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Imunologia dos Transplantes O transplante é um tratamento de substituição de órgãos e tecidos não funcionais por outros saudáveis, por meio do enxerto (retirada de células, tecidos, órgãos) de um indivíduo doador para inserção no indivíduo receptor/hospedeiro. •Transplante ortotópico = enxerto inserido em sua localização anatômica habitual •Transplante heterotópico = enxerto inserido em sua localização diferente do habitual •Transfusão = transplante de células sanguíneas circulantes ou de plasma Enxerto autólogo = transplantado de um indivíduo para si mesmo Enxerto singênico = transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos Enxerto alogênico ou aloenxerto = transplantado entre indivíduos geneticamente diferentes (mesma espécie) Enxerto xenogênico = transplantado entre indivíduos de espécies diferentes •Moléculas que são reconhecidas como estranhas nos aloenxertos e xenoenxertos = aloantígenos e xenoantígenos •Linfócitos e anticorpos que reagem com aloantígenos ou xenoantígenos = linfócitos alorreativos ou xenorreativos •O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para um indivíduo não geneticamente idêntico invariavelmente leva à rejeição do transplante devido a uma resposta imunológica adaptativa. Rejeição = processo / reação inflamatória. Ex: rejeição ocorre entre 7 e 14 dias após o primeiro transplante de um doador para um receptor (rejeição de primeiro conjunto) e mais rapidamente depois do segundo transplante do mesmo doador para o receptor (reação de segundo conjunto). O (sugere que o receptor desenvolveu memória para o enxerto vindo do mesmo doador – mas não para doadores diferentes) demonstrando que o processo de rejeição é imunologicamente específico. A = os enxertos transplantados entre indivíduos geneticamente idênticos (gêmeos idênticos ou membros de mesma linhagem pura) nunca serão rejeitados B = os enxertos transplantados entre pessoas geneticamente diferentes (ou membros de duas linhagens puras diferentes) sempre serão rejeitados C = o enxerto está sendo transplantado de um indivíduo puro para um indivíduo derivado do cruzamento de duas linhagens puras, e dessa forma, não ocorrerá rejeição do enxerto vindo da linhagem parental. D = o enxerto é derivado do indivíduo advindo do cruzamento entre duas linhagens puras, e nesse caso, será rejeitado pela linhagem pura parental. RECONHECIMENTO DO ALOANTÍGENO O reconhecimento de células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado por genes polimórficos = genes da histocompatibilidade (diferente entre os membros de uma mesma espécie). As moléculas nos enxertos responsáveis por desencadear a rejeição devem ser polimórficas (diferem entre indivíduos da mesma espécie) e sua expressão é codominante (ambos os alelos parentais são expressos – vindos da célula parental). As moléculas responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte (rápida) são chamadas de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Transplantes de grande parte dos tecidos entre qualquer par de indivíduos – exceto gêmeos idênticos – serão rejeitados porque as moléculas de MHC são expressos em quase todos os tecidos, tornando ele o principal alvo polimórfico de rejeição do enxerto. APRESENTACAO DIRETA DE ALOANTÍGENOS MHC A célula T do receptor reconhece moléculas de MHC alogênicas não processadas nas APC do enxerto Durante o desenvolvimento das células T no timo, a seleção positiva promove a sobrevivência de células T com fraca reatividade de MHC próprio e entre estas células T, pode haver muitas com forte reatividade às moléculas de MHC alogênicas. Pode-se pensar em alorreconhecimento direto como um exemplo de uma reação imunológica cruzada em que uma célula T que foi selecionada para ser MHC própria restrita é capaz de se ligar moléculas de MHC alogênicas estruturalmente semelhantes com alta afinidade suficiente para permitir a ativação da célula T O reconhecimento e a ativação direta de uma célula T alorreativa pode ocorrer independentemente de qual peptídeo é carreado pela molécula de MHC alogênico, devido aos resíduos de aminoácidos polimórficos da molécula de MHC alogênico sozinhos formarem uma estrutura que se assemelha ao MHC próprio mais o peptídeo O alorreconhecimento direto pode gerar tanto células T CD4+ quanto as células T CD8+, que reconhecem os antígenos de enxertos e contribuem para a rejeição APRESENTACAO INDIRETA DE ALOANTÍGENOS As moléculas do MHC alogênicas de células do enxerto são capturadas e processadas pelas APCs e os fragmentos peptídicos das moléculas de MHC alogênicas contendo resíduos polimórficos de aminoácidos são ligados e apresentados pelas moléculas próprias do MHC do receptor Os peptídeos das moléculas MHC alogênico são apresentados pelas APCs do hospedeiro e reconhecidos pelas células T como antígenos convencionais de proteínas estranha A apresentação indireta pode resultar no alorreconhecimento por células T CD4+, porque o aloantígeno é adquirido pelas APCs do hospedeiro, principalmente através da via endossomal vesicular e é por isso, apresentado por moléculas do MHC classe II. Afirma-se frequentemente que a rejeição aguda do enxerto é mediada principalmente pelo reconhecimento direto de aloantígenos, principalmente por células T CD8+, que destroem diretamente o enxerto, enquanto a rejeição crônica do enxerto tem um componente maior de reconhecimento indireto, resultando na ativação de células T CD4+ que induzem a rejeição principalmente pelo desencadeamento da inflamação mediada por citocinas e ajudando as células B a produzirem anticorpos contra os aloantígenos Funções ativadoras e efetoras dos linfócitos T alorreativos Os linfócitos vão ser ativados quando reconhecerem aloantígenos, tendo como função então se proliferar, diferenciar e executar função efetoras que causem danos no locas do enxerto. MECANISMOS A maioria a das células T podem ser ativadas nos gânglios que drenam o enxerto. Além disso a maioria dos nossos órgãos apresentam células apresentadoras de antígenos que são as APCs, como por exemplo as células dendríticas. Desse modo, quando um órgão for transplantado para um receptor alogênico, o doador fornecera seus APCs, que expressam MHC do doador e seus coestimuladores, ou seja, se eu doar um órgão para Renata, eu vou estar fornecendo por exemplo minhas células dendríticas, além da expressão do meu MHC alogênico e meus coestimuladores. Acredita-se então que essa célula dendrítica do doador vai migrar para o gânglio linfático do receptor via vasos linfáticos, apresentando seu MHC alogênico na superfície que não necessita ser processador pela célula T já que ocorre um alorreconhecimento direto, como mencionado pela Renata anteriormente, já que nenhuma molécula precisou ser processada. Além disso, nós temos também a célula dendrítica do próprio receptor, com seu próprio MHC, que vai migrar para o local do enxerto, pegar os aloantígenos do enxerto que foram processados e apresentar um pedaço dele via MHC próprio, após isso a molécula é transportada para o gânglio linfático de drenagem onde vai ser apresentada de forma indireta já que houve um processamento. •O que podemos observar na imagem é uma ligação aloenxerto, vaso linfático e gânglio linfático, essa ligação não é feita por processo cirúrgico, ela é estabelecida por estimulas inflamatórios produzidos durante a colocação do enxerto permitindo assim que a célula dendríticas chegue ao gânglio linfático. Nesse gânglio linfático, vão existir inúmeros linfócitos imaturos que por meio dessas APCs – células dendríticas- vão reconhecer aloantígenos e se tornar ativas, sendo induzidos a se proliferar e se diferenciar em células efetoras, causando assim uma sensibilização para aloantígenos. Após isso, o linfócito T via vaso linfático eferente vai migrar para local do enxerto e vai mediaruma rejeição do enxerto. Ainda, existem células T de memória que não vão precisar que aloantígenos sejam apresentados pelas APCs nos gânglios linfáticos, já que elas migram diretamente para o local do enxerto onde são ativadas por APCs próprias ou células do tecido que apresentam o aloantígenos, isso é causado por antígenos já presentes nesse ambiente muito mesmo antes de ocorrer qualquer transplante. Além do reconhecimento do aloantígenos, a coestimulação das células T principalmente por moléculas b7 nas APCs são importantes para ativação dos linfócitos T alorreativos. Essas proteínas b7 são reconhecidas por um receptor do linfócito T conhecido como CD28. A ligação do CD28 do linfócito T ao B7 nas APCs, funciona junta com a ligação do TCR e seus co-receptores CD4 E CD8 aos complexos MHC peptídeo isso tudo na mesma APC como podemos observar na imagem. Na ausência da interação CD28-B7 o TCR sozinho é incapaz de ativar os linfócitos T e é exatamente o bloqueio do b7 feito por agentes bloqueadores que é usado como estratégia terapêutica, já que não vai ocorrer essa interação CD28-B7, ou seja, linfócito t não vai ser ativado, consequentemente inibindo a rejeição em enxertos. Após isso, uma dúvida é levantada, como é possível ocorrer uma coestimulação se elas são expressas nas APCs na ausência de inflamação? Bom, a experiência clínica diz que o tempo se isquemia é um dos principais fatores para determinar o grau de rejeição de um órgão, já que durante o tempo em que o órgão está sendo transplantado existe o dano isquêmico e morte de algumas células as quais desencadeiam uma resposta imunológica inata, estimulando então esse aumento da expressão de coestimuladores nas APCs, resultando assim nessa resposta antienxerto. Funções Efetoras das Células T Alorreativas Na via direta, o aloenxerto tem o MHC apresentando antígenos próprios e tem APC do doador que vai para o linfonodo, faz apresentação e vai encontrar um linfócito próprio do receptor que vai reconhecer o MHC do doador que vai ser ativado. Então ela volta para o tecido do enxerto, e esse linfócito TCD8, que agora é efetor, então vai ser célula T citotóxica vai encontrar o MHC do tipo 1, nas células do órgão doado, e vai gerar um processo de destruição dessas células. Ou seja, pela via direta, as células T citotóxicas vão matar as células do enxerto. Pela via indireta, da mesma maneira vai ter o enxerto com as células do doador apresentando antígenos, só que na via indireta a APC vai ser do receptor, ela vai fagocitar e processar o MHC do doador e vai apresentar no linfonodo e a célula TCD8 vai reconhecer e voltar para sítio do enxerto, no entanto ela não vai encontrar o antígeno que ativou ela, porque foi uma MHC do receptor com um antígeno do doador, e no enxerto ela vai encontrar o MHC do doador com o antígeno próprio, e aí ela não vai gerar uma resposta, ou seja pela via indireta as células T citotóxicas não vão destruir o enxerto. E os linfócitos TCD4 ele é ativado e volta para tecido, e independente da via ser direta ou direta os linfócitos TCD4 vão gerar apenas uma reação de inflamação por meio de citocinas, no local do enxerto, que vai contribuir para a rejeição. Ativação de células B alorreativas e produção e função de aloanticorpos Os anticorpos contra os antígenos do enxerto também contribuem para a rejeição. A maioria dos aloanticorpos de alta afinidade é produzida por células T auxiliares dependentes da ativação de células B alorreativas, muito similar a anticorpos contra outros antígenos de proteína. Os antígenos mais frequentemente reconhecidos por aloanticorpos são as proteínas do MHC de classe I quanto de classe II do doador. Ativação de célula B: linfócitos B virgens reconhecem as moléculas do MHC estranhas, internalizam e processam estas proteínas e apresentam os peptídeos derivados deles às células T auxiliares que foram previamente ativadas pelos mesmos peptídeos apresentados por células dendríticas. Os anticorpos alorreativos produzidos em receptores de enxertos envolvem os mesmos mecanismos efetores que utilizam anticorpos para combater infecções, incluindo a ativação do complemento e direcionamento e ativação de neutrófilos, macrófagos, e das células NK através da ligação ao receptor Fc. Devido aos antígenos HLA serem expressos nas células endoteliais, a maior parte do dano mediado pelo aloanticorpo visa a vasculatura do enxerto. Mecanismos efetores da rejeição de aloenxertos O processo de rejeição dos aloenxertos é mediado pelas células TCD4+ e CD8+ alorreativas e pelos aloanticorpos. A rejeição do enxerto é classificada com base em características histopatológicas e no tempo decorrido entre o transplante e a rejeição, é portanto, não baseado nos mecanismos efetores imunológicos. Rejeição Hiperaguda É caracterizada pela por hemorragia e pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto, começando dentro de minutos a horas após vasos sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados aos vasos do enxerto e é mediada por anticorpos preexistentes na circulação que se ligam aos antígenos endoteliais do doador. A ligação dos anticorpos com o endotélio promove a ativação o sistema complemento, os produtos dos anticorpos e do complemento induzem alterações no enxerto, que leva a uma trombose intravascular. As células endoteliais são estimuladas a secretar fator de Von Willebrand (alto peso molecular), o que promove a adesão e agregação plaquetária; As células endoteliais e as plaquetas sofrem veiculação da membrana e vão secretar partículas lipídicas que promovem a coagulação; As células endoteliais também perdem proteoglicanos da superfície celular que interagiriam com a antitrombina III, e seria responsável por inibir a coagulação; Rejeição via IgM preexistentes Esses anticorpos naturais são formados em resposta aos carboidratos dos antígenos expressos por bactérias que colonizam o intestino, e promovem uma reação cruzada com os aloantígenos presentes no enxerto. Os exemplos mais conhecidos desses aloanticorpos são os dirigidos contra os antígenos do grupo sanguíneo ABO, expressos nos eritrócitos e em células endoteliais vasculares. Atualmente a rejeição hiperaguda por anticorpos anti-ABO é extremamente rara porque todos os pares, doador e receptor, são selecionados para que eles tenham tipos ABO compatíveis. Ex: um doador que tenha aglutinina A no seu corpo, não pode doar para um receptor que tenha aglutinina anti-A no seu plasma, ou seja, só pode doar para quem tem sangue A ou AB, se ele doar para outro tipo sanguíneo, vai fazer aglutinação das hemácias devido a presença da aglutinina anti-A no plasma. Importância: xenotransplantes – se tornam um empecilho para xenotransplantes. Rejeição via IgG É o tipo mais comum nos dias atuais, eles são dirigidos contra aloantígenos de proteínas, como as moléculas de MHC do doador ou contra aloantígenos proteicos expressos sobre as células endoteliais vasculares. Tais anticorpos geralmente surgem como resultado de uma exposição anterior a aloantígenos através de transfusão sanguínea, transplante anterior ou gravidez múltipla. Rejeição acelerada do aloenxerto: acontece quando a quantidade desses anticorpos alorreativos é baixa, e sendo assim, a rejeição hiperaguda pode se desenvolver lentamente durante vários dias, porém, ainda é mais rápida que a rejeição aguda. Em casos em que doadores e receptores sejam ABO incompatíveis a sobrevida do enxerto pode ser melhorada pelo esgotamento rigoroso de anticorpos e célula B mediante ao processo de acomodação que é um mecanismo de resistência a rejeição hiperaguda, no qual ocorre um aumento na expressão de proteínas reguladoras do complemento em células endoteliais do enxerto, é um tipo de adaptação benéfica. REJEIÇÃO AGUDA Observações imunológicas: É o processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto, mediadapor células T alorreativas e anticorpos. Antigamente, antes dos fármacos imunossupressores, a rejeição aguda se iniciava dias ou poucas semanas após o transplante, correspondendo ao tempo que demora para a geração de anticorpos e a diferenciação das células T efetoras, a partir de células T virgens ou de memória em repouso. Atualmente a rejeição aguda ocorre mais tarde, podendo ser anos após o transplante e em casos em que a imunossupressão foi reduzida. Sendo assim, os linfócitos T exercem um papel central na rejeição aguda, pois são responsáveis por responder as moléculas de MHC que estão presentes nas células que compõem o parênquima e o endotélio dos vasos sanguíneos. Quando ativadas as células T causam a lise direta das células do enxerto ou irão produzir citocina que recrutam e ativam as células inflamatórias, causando a necrose. Existe uma divisão no padrão de rejeição aguda, em celular (mediado por células T) e humoral (mediado por anticorpo), contudo elas coexistem em um órgão que sofra a rejeição aguda. Rejeição celular aguda. Existem dois mecanismos, sendo o principal é a morte das células do parênquima e das células endoteliais do enxerto, mediada por linfócitos T citotóxico. É um mecanismo direto, caracterizado por infiltrados de linfócitos que invadem e destroem componentes do enxerto. Exames histológicos mostram que esses infiltrados celulares presentes são ricos em linfócitos T citototoxicos específicos para os aloantigenos. Dessa forma, a resposta imune para destruição de células alogenicas em enxertos é especifica. Fato comprovado devido experimentos de enxerto cutâneo em camundongos, contendo duas populações celulares distintas, uma singênica ao hospedeiro e outra alogenica, as células alogenicas são destruídas e não corre lesão para células sinergias vizinhas. Sendo assim, um indicador da rejeição aguda especifica é a presença de RNA mensageiros que codificam genes específicos do linfócito T citotoxico, por exemplo para produção de perfurina e granzinas. Outro mecanismo, são as células TCD4+ auxiliares ativadas produzindo citocinas que recrutam e ativam células inflamatórias, que lesam o enxerto. As células T auxiliares incluem as TH1 que secretam INF-gama e TNF (fator de necrose tumoral). As TH17 que são secretoras de IL-17 (interleucina 17), ambas contribuem para ativação do macrófago e para o dano inflamatório ao órgão. Os enxertos vascularizado, como os aloenxertos renais, onde esse tipo de rejeição é melhor visto, tem as células endoteliais como principais alvos dessa rejeição, porque existem infiltrados de linfócitos T auxiliares, T citotoxicos e macrofagos, que podem envolver tubulos ocorrendo necrose tubular, chamado de tubulite. Isso também pode ocorrer com os vasos sangüíneos, acontecendo a necrose das paredes das capilares e pequenas artérias, chamado de endotelite, indicando rejeição grave e que se não trata ocorrerá falência aguda do enxerto. REJEIÇÃO AGUDA HUMORAL Corresponde a ligação entre aloanticorpos (anticorpos contra o antígeno do enxerto, anticorpo doador especifico) e aloantigenos, (moléculas especificas do tecido enxerto) via MHC em celulas endoteliais vasculares, causando lesão endotelial e trombose intravascular, destruindo o enxerto. Essa ligação dos aloanticorpo na superfície de célula endoteliais desencadeia a ativação local do complemento, provocando a lise das células, recrutamento e ativação de neutrofilos e formação de trombos. Aloanticorpos pode se acoplar a receptores Fc de neutrofilos e células NK, que destroem as células endoteliais Ligação do aloanticorpo na superfície do endotelio pode alterar diretamente a função dele, induz sinais intracelulares que aumentam a expressão de moléculas pro inflamatórias e pro coagulantes de superfície. Existe um padrão histológico da forma de rejeição aguda, sendo uma necrose transmural de parede dos vasos do enxerto com inflamação aguda. Há presença de fragmentos C4d do complemento nos capilares do aloenxertos renais é um indicador da ativação da via clássica do complemento e refeição humoral. Contudo existem poucos casos de rejeição mediada por anticorpos sem deposição detectado de C4d o que representa que os danos são causados por efeitos independentes do complemento da ligação dos aloanticorpos as células endoteliais. REJEIÇÃO CRÔNICA Características histopatológicas: oclusão arterial Tempo de evolução: meses ou anos A rejeição crônica se tornou a principal causa na falha de aloenxertos dos órgãos vascularizados, principalmente em decorrência da melhora das terapias imunossupressoras para rejeição aguda. Nesse sentido, ela pode vir acompanhada de alguns episódios clínicos de rejeição aguda, ou então, o que é mais comum, acontecer de maneira insidiosa por meses ou ano, e por insidiosa eu quero dizer sem seja perceptível ou perceptivelmente nociva, até que a rejeição seja irreversível e leve a perda do tecido. A lesão dominante da rejeição crônica é a oclusão arterial, desencadeada por alterações vasculares denominadas vasculopatia do enxerto ou arteriosclerose acelerada do enxerto, que são observadas e podem levar à falência qualquer órgão transplantado, mais frequentemente coração e rim, num prazo de 6 meses a 1 ano. O mecanismo da vasculopatia envolve a ativação de células TCD4+ por via indireta de apresentação e secreção de citocinas que estimulam a proliferação celular. Nos linfonodos os linfócitos TCD4+ são ativados pelo reconhecimento dos aloantígenos apresentados via MHC II das APCs do receptor (isto é, via indireta), então eles circulam como linfócitos TCD4+ efetores até os vasos anastomosados do órgão transplantado, fazem segundo reconhecimento pela APC do receptor e começam a secretar citocinas, como a IL2 para que ocorra expansão clonal e o IFNGama que faz o monócito polarizar em M1 próinflamatório mais microbicida, melhorar a expressão do MHC para aumentar a apresentação de antígenos e ajudar os linfócitos B a produzir anticorpos; esse mecanismo de inflamação mediada por citocinas vai estimular as células musculares lisas da íntima do vaso a proliferar, que vão acabar obstruindo o lúmen do vaso. A proliferação celular e a obstrução do lúmen levam a oclusão arterial, assim reduz o fluxo de sangue pro parênquima do enxerto, que entra em isquemia e é substituído por tecido fibroso afuncional. A fibrose ainda pode ser resultado de isquemia perioperatória, efeito tóxico das terapias imunossupressoras infecções virais crônicas e ataques repetidos de rejeição aguda mediada por anticorpos e células T. A lesão no tecido do órgão transplantado envolve ativação de linfócitos TCD8+ e dependendo da via que ele é ativado gera uma resposta inflamatória diferente: quando lá no linfonodo a ativação ocorre por via direta, a APC do doador apresenta um antígeno próprio ao linfócito TCD8+, esse linfócitos TCD8+ efetores quando chegam ao tecido do enxerto é capaz de reconhecer aqueles mesmos peptídeos, porque eles estão sendo apresentados pelos MHC I do parênquima do enxerto, assim as TCD8+ diferenciam em Tcitotóxico e fazem todo aquele processo (lançam perfurinas que vão fazere poro e granzimas que vão ativar a cascata apoptótica), lembrando que as células TCD4+ estão secretando as citocinas necessárias para 2 sinal de TCD8+; já quando a ativação ocorre por via indireta, a APC do receptor vai fagocitar e processar o MHC do doador, e por apresentação cruzada vai apresentar via MHC I ativando o TCD8+, mas quando esse TCD8+ chegar no tecido do aloenxerto, ele não reconhece nenhum MHC I como que o ativou e por isso não se diferencia em Tcitotóxico, então sua ação não será de morte da célula, mas de inflamação mediada por citocinas como no mecanismo das TCD4+. Por fim, a rejeição crônica em diferentes órgãos causa alterações patológicas distintas: no pulmão, espessamento das vias aéreas (bronquiolite obliterante);no fígado, ductos biliares fibróticos e afuncionais; no coração e rim, oclusão arterial e fibrose intersticial que levam a insuficiência do órgão. Isso significa que a inflamação crônica mediada pelas citocinas vai resultar na rejeição e perda do aloenxerto. TRANSPLANTE HEMATOPOIETICO DE CELULAS TRONCO O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) é uma modalidade terapêutica na qual utiliza celulas indiferenciadas pluripotenciais no tratamento de inúmeras doenças do sangue, benignas ou malignas, hereditárias ou adquiridas ao longo da vida. O tratamento do doador pelo fator estimulante de colônias de granulocitos poderá mobilizar essas celulas tronco, que serão depois isoladas do sangue periférico. As celulas primordiais tendem a repovoar a medula óssea do receptor com sua alta capacidade em diferenciação. O transplante alogenico clinicamente pode ser usado para tratar defeitos adquiridos do sistema hematopoiético ou só sistema imune. Também foi postulado como um meio para corrigir deficiências hereditárias ou anormalidades de enzimas ou de outras proteínas, por exemplo, hemoglobinopatias, pelo fornecimento de uma fonte auto renovável de células primordiais normais. E principalmente é utilizado para tratamento de doenças malignas da própria medula óssea como leucemia. Então nesse caso os agentes quimioterápicos poderão também destruir os elementos normais da medula óssea, e o transplante de medula nesse caso é usado para salvar o paciente contra os efeitos colaterais da quimioterapia. Por outro lado, em alguns casos a células enxertadas podem ser eficazes para destruir as células leucêmicas residuais por um processo análogo aos das respostas enxerto versus hospedeiro. Para outros casos quando a doença não está envolvida na medula, pode ser coletado a medula do próprio paciente e reinfundida depois da quimioterapia, isto é chamado de transplante autólogo de medula óssea, e não apresenta muitos problemas imunológicos associados ao transplante de medula óssea alogenica. Antes de ser transplantada a medula óssea, os receptores muitas vezes devem ser preparados de certa forma, pela radiação e quimioterapia, para provocar eliminação das suas próprias células e deixar vagos os sítios. As células indiferenciadas alogenicas são rapidamente reajeitadas, até mesmo por um hospedeiro minimamente imunocompetente, e por isso o sistema imune do receptor deve ser quase totalmente suprimido para permitir o transplante bem-sucedido. As HSC podem ser rejeitadas pelas células NK. Mas para isso há uma prevenção: diminuição de células NK do receptor através de anticorpos. DOENÇA ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO É causada pela reação de células T maduras enxertadas no inóculo das HSC com aloantígenos do hospedeiro; Assim, os linfócitos T imunocompetentes entre as células enxertadas reconhecem os aloantígenos e, em resposta, elas proliferam e progressivamente causam danos aos tecidos e células do hospedeiro; A DESH pode ser classificada em aguda ou crônicas. Assim é levado em consideração as características histológicas; A DESH aguda ocorre em torno dos 100 primeiros dias, é caracterizada pela morte das células epiteliais na pele, fígado (apenas células epiteliais biliares), e TGI; Clinicamente: exantema, icterícia, diarréia e hemorragia gastrointestinal; FASE AFERENTE: A resposta imune da DECH aguda, ocorre em duas fases, uma aferente e uma eferente. Na fase aferente, células T CD4+ e CD8+ reagem à aloantígenos dos MHC de classe I e II do hospedeiro na superfície das células apresentadoras de antígenos (APC). O exato mecanismo de formação desses aloantígenos ainda não é bem explicado. O regime de condicionamento (preparação para receber as novas células saudáveis no corpo, com a atuação de radioterapia / quimioterapia, reduzindo a funcionalidade das células do sistema imune do hospedeiro para receber as novas e saudáveis) inicia a resposta imune pelo dano aos tecidos do hospedeiro, como mucosa intestinal, fígado e outros, com indução da liberação de citocinas, IL-1 e TNF-a. As células T são estimuladas pela IL-1 e por sinais coestimuladores a produzir IL-2. Sob influência da IL-2, ` as células T CD4+ e CD8+ expandem-se clonalmente e se diferenciam em células efetoras, as quais induzem a resposta enxerto contra hospedeiro. Essas células efetoras são ativadas, por coestimuladores e citocinas proinflamatórias, como IFN-g e IL-12, em células efetoras TH1, as quais direcionam a resposta enxerto contra hospedeiro. As células T alorreativas podem, ainda, transformar-se em células supressoras TH2 sob a influência das IL-4 e IL-10; FASE EFERENTE: A fase eferente da DECH não é ainda bem compreendida. As células T ativadas produzem muitas citocinas, incluindo TNF-a e IL-2. Esses mediadores recrutam e ativam células efetoras, como linfócitos, macrófagos, e células NK, que lesam os tecidos. As células NK têm sido responsabilizada pelo dano epitelial da DECH sendo ativadas por IL-2, IL-12 e IFN-g. DECH CRONICA É caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos órgãos, sem evidência de morte celular aguda. Ela pode envolver os pulmões e produzir obliteração das vias areais inferiores chamado de bronquiolite obliterante. Isso leva ao espessamento das vias áreas. Os sintomas da DESH aparecem após 100 dias da realização do enxerto, e podem aparecer depois de alguns anos também. Na DECH crônica qualquer órgão pode estar envolvido e os sintomas geralmente incluem pele seca, cólicas estomacais, perda de cabelo, olhos secos, boca ressecada, TGI com a mucosa ressecada. Se a DECH crônica for leve ou moderada pode ter um efeito benéfico como por exemplo o enxerto contra a leucemia ou enxerto contra linfoma, porque temos células NK que atacam células remanescentes que possam ter sobrado na medula óssea do paciente. Quando a DECH crônica for grave ela pode levar a disfunção total do órgão afetado. As células T do enxerto podem ver as células do hospedeiro como inimigas e querer ataca-las, é daí que vem o nome doença do enxerto versus o hospedeiro, ou seja, essa doença pode ocorrer como uma complicação de um enxerto de medula óssea em um paciente imunodebilitado. Em modelos animais a doença aguda é iniciada pelas células T maduras presentes no inoculo da medula óssea em transplantes de medula óssea. A eliminação dessas células T reduz a incidência da doença de enxerto, porém reduzem a eficiência do enxerto, pois as células T maduras produzem fatores estimuladores de colônias que auxiliam no repovoamento das células tronco. Para suprir a retirada das células T maduras, há uma abordagem que foi tentada, que é a suplementação de um fator estimulador de colônias para promover a aceitação do enxerto. TRATAMENTO Tanto a DESCH aguda quanto crônica é geralmente tratada com imunossupressores para tirar a função dos linfócitos T, para eles pararem de atacar as células do hospedeiro. Os principais medicamentos são os corticoides, são inibidores de calcineurina, inibidores de mTOR. É ideal que seja dada a dose certa para tratar os sintomas sem matar completamente o enxerto (nova medula óssea), mas para tratar os efeitos colaterais. Algumas pessoas respondem rápido ao tratamento. Mas os fatores que influenciam no tratamento são a idade, a gravidade dos sintomas e quando o tratamento foi iniciado. PERGUNTAS SEMINÁRIO IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES 1. Transfusão de sangue é um tipo de transplante? Sim. 2. O que faz uma droga imunosupressora? Pensando em uma pessoa que faz uso de drogas imunossupressoras qual a comorbidade mais comum associada? Uma droga imunossupressora reduz toda a resposta imune, independente da forma como for. A consequência da imunodeficiência é que os receptores de transplante de HSC são mais susceptíveis a infecções. 3. O que acontece com a pessoa que vai receber o transplante(receptor)? O receptor é tratado antes do transplante com uma combinação de quimioterapia, imunoterapia ou irradiação para esgotar as células da medula para liberar espaço para que as células-tronco do doador se proliferem e originem novas células. 4. Porque existe rejeição em um transplante de medula óssea mesmo tendo um alto grau de histocompatilidade? Na configuração de qualquer transplante entre doador e receptor não idênticos geneticamente, haverá antígenos polimórficos diferentes contra as quais o receptor pode desencadear uma resposta imunológica (rejeição). As moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) são as principais moléculas relacionadas a rejeição de transplantes, pois é uma molécula extremamente polimórfica e sua expressão é codominante. Portanto, são responsáveis pelas reações fortes (rápidas) de rejeição. Existem moléculas diferentes das moléculas de MHC que induzem reações de rejeição fracas ou mais lentas (mais graduais) e por isso são chamados de antígenos de histocompatibilidade secundários. Os encaixes da ponta do MHC não têm nada a ver com a rejeição. Os determinantes (epítopo – que é o pedaço do antígeno que interage fisicamente com TCR) que se ligam a moléculas de MHC no enxerto é que podem contribuir para o alorreconhecimento (B) ou não (C). 5. Pensando no reconhecimento de alonantígenos pelas células T, o reconhecimento pode ser direto ou indireto. De onde vem o MHC da apresentação direta e indireta, e qual sua função das células T efetoras no enxerto? Na apresentação direta, a célula dendrítica do doador vai para o órgão linfoide onde vai apresentar via MHC o antígeno para a célula T do receptor. Em seguida, ocorre a ativação de célula TCD4+ e TCD8+. A célula T CD8+ sai do órgão linfoide e vai para enxerto. No enxerto a célula TCD8+ tem a função citotóxica, pois ela vai ser apta a reconhecer o MHC inteiro em qualquer célula nucleada do enxerto. Na apresentação indireta, as moléculas de MHC do doador são capturas e processadas pelas APCs (célula dendrítica) do receptor, e os peptídeos derivados das moléculas de MHC do enxerto são apresentadas via MHC de classe II as células T do receptor. Como houve fagocitose, via endossômica apresenta e ativa TCD4.Contudo, quando fagocita pode ter escape para citosol e via citosol apresenta via MCH de classe I para TCD8. Nesse caso, a célula dendrítica já deu primeiro sinal para uma CD4, que vira CD4 efetora para gerar segundo sinal para TCD8, que será ativada e irá para o enxerto. No órgão transplantado a célula TCD8 só terá resposta inflamatória, não tem função citotóxica, pois ela não reconhece o MHC I da célula do enxerto, pois o MHC não está inteiro (foi processado pela APC). 6. Na apresentação direta, a célula dendrítica é do doador e na indireta do receptor. O que isso muda na resposta de rejeição ao tumor? Na direta, a TCD4+ produz citocinas e TCD8+ tem ação citotóxica. Na indireta, a TCD4+ produz citocinas e a TCD8+ produz citocinas, portanto só tem ação inflamatória, não tem ação citotóxica. 7. Dano isquêmico é preditivo para o sucesso ou não de um transplante. Qual receptor não pode ser ativado, porque se for ativado o sucesso do transplante cai? PRR. Receptor Nod citosólico reconhece DAMP, que vai aumentar a expressão de B7 para dar segundo sinal. 8. Hiperaguda e aguda tem anticorpos, os mesmos isotipos IgM e IgG. Então, qual a diferença? Na hiperaguda, o anticorpo é pré-existente (anticorpo natural, que foi produzido antes, não específico para o antígeno). Na aguda, o anticorpo é formado (anticorpo específico, produzido depois). 9. Na rejeição aguda e crônica, ambas têm linfócitos T. Qual a diferença em termos de resposta (função) desses linfócitos T pensando nesses dois padrões de rejeições? Na rejeição aguda celular, ocorre a inflamação causada por citocinas e morte das células do parênquima e células epiteilias pelas células TDC8 citotóxica. Na rejeição aguda humoral, ocorre a lesão endotelial e trombose intravascular. Na rejeição crônica, ocorre a proliferação de musculatura lisa (oclusão arterial/vasculopatia). 10. Qual efeito colateral de uma terapia que usa um anticorpo que tem somente o domínio extracelular o CTLA4? Considere que o anticorpo foi construído e a porção FaB dele.é o CTLA4 Imunossupressão. O CTLA4 é inibidor, ele vai impedir que o B7 se ligue ao CD28, impedindo a ativação da célula, vai ter menos células T na corrente sanguínea, diminuindo a inflamação. O CTLA4 tem alta afinidade por B7, só vai sobrar B7 para o anticorpo modificado. 11. A doença do enxerto x tumor ou leucemia é boa ou ruim? Boa, pois a célula T do doador atacam o tumor do receptor. A doença do enxerto x hospedeiro é boa ou ruim? Ruim, pois a células do receptor atacam as células do transplante. Para evitar o ataque ao órgão transplantado o receptor/hospedeiro toma imunossupressor. 12. Por que não é feito o teste de imunocompatibilidade para o transplante de órgãos sólidos? Primeiro, por conta que podemos tomar imunossupressores para auxiliar e segundo que o tempo de vida do órgão é baixa, fazendo com que as moléculas coestimuladoras do órgão faça produzir muito B7 (B7 aumenta o nível da rejeição por causa do DAMP). 13. Os isotipos de TCD4 no processo de rejeição de um transplante vai ter função biológica diferente? Dependendo do tipo de apresentação para a TCD4 é a sua polarização, os perfis de TCD4 que estão presentes na rejeição do transplante é TH1 e TH2. 14. A rejeição crônica acontecia porque tomávamos os imunossupressores para a rejeição aguda, mesmo com os imunossupressores acontece a proliferação de citocinas, aos poucos vai acumulando, até que o órgão entra em isquemia. 15. IL2 prolifera qualquer célula TCD4. 16. Leia o fragmento abaixo: (1)Os antígenos de histocompatibilidade mais importantes que causam a rejeição rápida do aloenxerto se encontram nas membranas celulares e são codificados pelos genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade - VERDADEIRO (2) Antígenos localizados na superfície celular leva à produção de auto-anticorpos, seguido do recrutamento mediado - por complemento e células inflamatórias com consequente lesão tecidual - VERDADEIRO. A) As duas asserções são proposições verdadeiras, e a segunda e uma justificativa da primeira. B) As duas asserções são proposições verdadeiras, mas a segunda não e uma justificativa da primeira. C) A primeira asserção é uma proposição verdadeira, e a segunda é uma proposição falsa. D) As duas asserções são proposições falsas. 17. A rejeição a transplantes não está relacionada com a maturação de linfócitos T - FALSA - as células responsáveis pela rejeição são os LT, portanto elas devem passar pelo processo de maturação antes de serem liberadas na circulação sanguínea. O MHC (PRESENTE NO ENXERTO) é importante na rejeição dos transplantes, uma vez que é ele o responsável pela apresentação do aloantígeno às células T - FALSA - as moléculas do MHC do enxerto são os principais (ag primários) ag a serem reconhecidos pelos LT Em qualquer tipo de transplante pode ocorrer a rejeição do receptor por parte do enxerto - FALSO, somente nos transplantes de LT, já que são estas células as responsáveis pela rejeição - por exemplo no transplante de medula óssea. Os antígenos de aloenxertos que servem como alvos principais de rejeição são proteínas codificadas no complexo maior de histocompatibilidade (MHC) - VERDADEIRO O tratamento que o receptor faz para evitar a rejeição do enxerto é desenvolvido para suprimir respostas de células T e inflamação. – VERDADEIRO 18. Desde o advento dos transplantes de tecidos, imaginou-se que indivíduos rejeitassem enxertos de outros indivíduos numa população seletiva normal. Evidências experimental e clínica indicaram que esta rejeição é uma resposta imunológica. Com base nos conceitos imunológicosleia as afirmativas abaixo e assinale a alternativa correta: (1) Exposição prévia a moléculas do MHC do doador acelera a rejeição do enxerto - VERDADEIRO (2) A rejeição do enxerto mostra memória e especificidade, duas características fundamentais da adaptação imunológica. VERDADEIRO a) As duas asserções são proposições verdadeiras, e a segunda e uma justificativa da primeira. b) As duas asserções são proposições verdadeiras, mas a segunda não e uma justificativa da primeira. c) A primeira asserção é uma proposição verdadeira, e a segunda é uma proposição falsa. d) A primeira asserção é uma proposição falsa, e a segunda é uma proposição verdadeira. e) As duas asserções são proposições falsas 19. A rejeição hiperaguda aos transplantes ocorre devido: a) a ação imediata de anticorpos pré-formados b) uma resposta imune do tipo celular c) o desenvolvimento de uma reação de hipersensibilidade tipo I - é uma hipersensibilidade do tipo IV d) a ação do sistema complemento - ação dos anticorpos pré-formados, que formam o complexo ag-ac, que ativam o sistema complemento pela via clássica e, por fim, ativam uma resposta inflamatória, causando a rejeição. e) à causas desconhecidas - ocorre na rejeição crônica 20. - Em relação aos transplantes, pode-se AFIRMAR que: a) O MHC (PRESENTE NO ENXERTO) é importante na rejeição dos transplantes uma vez que ele é o responsável pela apresentação do aloantígeno às células T - as moléculas do MHC do enxerto são os principais (ag primários) ag a serem reconhecidos pelos LT b) A rejeição do enxerto mostra memória e especificidade, características da resposta imune inata. c) O tratamento que o receptor faz para evitar a rejeição do enxerto é desenvolvido para suprimir qualquer tipo de resposta humoral do sistema imune. - o tratamento faz a imunossupressão geral do sistema imune e não somente da resposta humoral d) É muito comum o receptor rejeitar o enxerto em transplantes de medula óssea. ocorre justamente ao contrário, é o enxerto (linfócitos T presentes) que rejeitam o receptor.
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