Fármacos excitatórios do SNC

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FÁRMACOS 
EXCITATÓRIOS DO SNC
Discentes: Adélia Maria, Brenda Maria, Daiana Mendes, 
Diego Paulo, Maria Eduarda e Sabrina Macedo
SNC excitatório 
Neurotransmissores
● Acetilcolina ● Dopamina ● Serotonina
● Envolvida na resposta ao 
estresse, na função cognitiva 
e na regulação do sono; 
● Fármacos com amina terciária 
terminal podem antagonizar 
os receptores muscarínicos 
da Ach.
● Envolvida na regulação do 
bem estar, humor e da 
sensação de prazer;
● Responsável pela regulação 
do humor, ansiedade, sono, 
sexualidade e apetite.
● Norepinefrina e Epinefrina
➔ São, respectivamente, um neurotransmissor e 
um neurohormônio;
➔ Estão envolvidas nas respostas ao estresse, 
fuga e luta, bem como na regulação do sono 
e do estado de vigília;
➔ As suas funções aminas terminais são 
comuns a diversos fármacos relacionados.
SNC excitatório 
Neurotransmissores
Depressão 
É um distúrbio afetivo ou de humor, que afeta a 
maneira como se dorme, se come, se sente sobre si 
mesmo e sobre o mundo exterior.
Hipótese das monoaminas: 
depressão resulta da deficiência 
de 5-HT e de NE.
Hipótese da sensibilidade do 
receptor: baixa sensibilidade 
dos receptores de 5-HT e de 
NE.
Antidepressivos Tricíclicos
● Mecanismo de ação: são inibidores da recaptação neuronal de 
norepinefrina e serotonina no terminal nervoso pré-sináptico, 
causando aumento dessas monoaminas na fenda sináptica. 
 
Antidepressivos Tricíclicos
● FBDD;
● Estratégia de modificação: Isosterismo.
● No final dos anos 50, acidentalmente, Kuhn, buscando compostos como a 
clorpromazina para o tratamento da esquizofrenia, descobriu a Imipramina, 
protótipo dos antidepressivos tricíclicos.
Antidepressivos Tricíclicos
Relação estrutura-atividade:
Não está envolvido na afinidade aos transportadores, 
mas contribui para a lipofilia da molécula.
Cadeia lateral propílica confere a 
inibição dos transportadores NET e 
SERT.
Aminas terciárias → seletividade 
para SERT;
Aminas secundárias → seletividade 
para NET.
A = C ou N
Antidepressivos Tricíclicos
Relação estrutura-atividade:
Substituir um halogênio ou um grupo ciano 
na posição 3 do anel aumenta a afinidade 
pelo SERT.
Ramificar a cadeia lateral com um grupo 
2-metil reduz significativamente (~ 100 
vezes) a afinidade por NET e SERT.
Clomipramina Trimipramina
Antidepressivos Tricíclicos
Relação estrutura-atividade:
Geometria CIS (Z) para o grupo propilideno 
parece ser importante para a afinidade aos 
transportadores.
Ligação dupla entre os carbonos 10 e 11 
parece aumentar a atividade.
Amitriptilina/ Nortriptilina Protriptilina
Antidepressivos Tricíclicos
● Metabólito N-desmetilado 
da Imipramina;
● Alta potência e seletividade 
para o NET.
● É um dos ADTs mais 
anticolinérgicos e 
sedativos;
● Não seletiva.
● Metabólito N-desmetilado 
da Amitriptilina;
● Alta seletividade para o 
NET.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
● Mecanismo de ação: inibem a recaptação 
pré-sináptica de serotonina (5-HT) e, dessa 
forma, maximizam a sua ação nos receptores 
dos neurônios pós-sinápticos.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
● 1970 → manipulação de anti-histamínicos para a pesquisa de inibidores do SERT;
● A partir do anti-histamínico Feniramina, por FBDD, surgiu a Zimelidina (1º ISRS), que 
foi retirada do mercado em 1983 devido a casos de síndrome de Guillain-Barré.
● Isômero Z → seletivo para 
SERT;
● Isômero E → SERT e NET.
● Bioisosterismo, introdução 
de insaturação, mudança 
de posição do N.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ FLUOXETINA (Prozac®) 
● 1970 → efeitos antidepressivos da 
difenidramina; 
● A manipulação e modificação 
desse anti-histamínico resultou na 
obtenção da Fluoxetina.
FBDD
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ FLUOXETINA (Prozac®) 
● É uma 3-fenoxi-3-fenilpropilamina 
altamente seletiva para o SERT, 
comercializada como mistura racêmica;
● Ambos os enantiômeros apresentam 
afinidade para o SERT, mas o S(-) é mais 
seletivo.
● O metabólito S(-)-Norfluoxetina é 7x mais 
potente que o R(+)-Norfluoxetina.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
Relação estrutura-atividade:
Farmacóforo importante: provavelmente 
interage com grupo amino protonado na 
ligação ao SERT.
Dissubstituição 2,4 ou 3,4 resulta 
em perda da seletividade.
Grupo retirador de elétrons na 
posição para aumenta a 
seletividade.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ PAROXETINA
● É um análogo restrito da Fluoxetina em que o fenilpropilamina foi dobrado em um 
anel piperidina;
● É um inibidor mais seletivo e potente do SERT do que a fluoxetina;
● Contém dois centros quirais, com a possibilidade de quatro estereoisômeros, mas 
somente o (3S, 4R)(-) é comercializado como Paroxetina.
➔ PAROXETINA
Relação estrutura-atividade:
Diminui afinidade por 
SERT em 100x.Diminui afinidade por 
SERT em 10x.
Diminui afinidade por 
SERT em 10 a 100x.
Diminui afinidade por 
SERT em 10x.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ SERTRALINA
● Em 1978, a Pfizer sintetizou a 
Tametralina, que demonstrou 
bloqueio da recaptação de NE e 
DA, indesejada pelo laboratório.
● Introduzindo-se dois átomos de 
cloro na Tametralina, originou-se a 
Sertralina, inibidora do SERT.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ SERTRALINA
● Possui dois centros quirais e quatro 
possíveis diasteroisômeros, mas 
apenas o (S,S)(+) é comercializado.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ CITALOPRAM
● Químicos de Lundbeck → Talopram → inibidor do NET.
● Boa eficácia, mas diversas tentativas de suicídio durante os estudos clínicos interromperam 
o desenvolvimento. 
● A partir da inserção de um 5-ciano e um 4-flúor na molécula do Talopram, surgiu o 
Citalopram.
FBDD
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ CITALOPRAM
● Começou a ser comercializado em 1996 nos EUA como o ISRS mais 
seletivo, sob forma de mistura racêmica (±), mas o isômero S(+) é o ativo. 
Farmacóforo importante: provavelmente 
interage com grupo amino protonado na 
ligação ao SERT.
Inibidores Seletivos da Recaptura de 
Serotonina (ISRS)
➔ ESCITALOPRAM
● É o isômero S do citalopram que se liga 
com alta afinidade e seletividade ao SERT 
humano.
● Exibe duas vezes a atividade do 
citalopram e é mais potente que o 
enantiômero R.
● Mecanismo de ação: inibição irreversível da 
enzima monoaminoxidase (MAO) e, 
consequentemente, do metabolismo das 
monoaminas biogênicas, levando a aumento de 
suas concentrações na fenda sináptica.
Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAOs)
● Resultaram de uma pesquisa por derivados da Isoniazida com atividade 
antitubercular;
● O derivado isopropílico, Iproniazida, demonstrou melhora do humor em 
pacientes deprimidos com tuberculose, mas deixou de ser utilizado por ser 
hepatotóxico. 
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs)
Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO)
➔ Fenelzina
● É um IMAO hidrazina que inibe irreversivelmente a MAO-A e a MAO-B;
● Surgiu a partir da busca por novos antidepressivos derivados da 
Isoniazida.
● Planejamento: FBDD;
● Estratégia de modificação: Bioisosterismo de anel e retirada da carbonila.
Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAOs)
➔ Tranicilpromina
● É um IMAO irreversível não-hidrazina, que foi desenvolvido como análogo 
ciclopropil da anfetamina. Não é seletiva e, assim como a fenelzina, inibe a 
MAO-A e a MAO-B. 
LBDD
● Hormônio da paixão;
● Metabolizada pela MAO-B.
● Estimulante do SNC;
● Inibe NET e DAT.
FBDD
● Estratégia: anelação;
● Restrição conformacional.
Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAOs)
➔ Mecanismo de inibição
● Além de serem inibidores, 
também são substratos das 
MAOs. Os radicais livres 
resultantes do metabolismo 
por essas enzimas se ligam 
covalentemente à flavina, 
cofator das MAOs, inibindo-as 
irreversivelmente.
Antidepressivos Atípicos
➔ Bupropiona
● É um antidepressivoderivado do composto anfetamínico Catinona, inibidor 
da recaptura de norepinefrina e de dopamina. 
Expansão molecular: 
impede que seja um 
substrato de NET e DAT e 
atue como um estimulante.
Substrato de NET e DAT: 
aumenta a liberação de 
NE e DA causando 
estimulação central.
Antidepressivos Atípicos
➔ Bupropiona
● Seus metabólitos resultantes da 
redução do grupo cetônico e da 
oxidação do grupo terc-butil 
também são ativos, porém menos 
potentes.
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Referências
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