Colesterol: Estrutura, Função e Regulação

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Colesterol 
Introdução: 
O colesterol é essencial à estrutura e função celular 
É um composto orgânico lipídico constituído por um 
álcool policíclico de cadeia longa, como parte do grupo 
dos ESTEROIDES, tendo como fórmula C27H460 
Apresenta um grupo OH ligado ao carbono saturado, 
porém a maior parte de sua estrutura é composta 
apenas por átomos de carbono e hidrogênio, o que 
confere a ele uma característica APOLAR 
 
É um componente essencial das membranas celulares 
dos mamíferos 
É precursor de importantes compostos, tais como 
hormônios esteroides, vitamina D e ácidos biliares 
A taxa de síntese de colesterol endógeno e sua 
ingestão pela dieta determinam sua concentração no 
plasma (o excesso de colesterol da dieta reduz a 
síntese endógena) 
Exemplos de esteroides = estradiol, testosterona, 
progesterona, cortisol, aldosterona, vitamina D3 e 
colesterol 
Origem do colesterol endógeno: 
O colesterol presente no organismo dos mamíferos é 
proveniente da dieta e da síntese endógena 
 
A maioria do colesterol endógeno é sintetizado no 
fígado e exportado como éster de colesterol; que é 
formado através da enzima lecitina-colesterol-
aciltransferase (LCAT), a partir da transferência de um 
ácido graxo da lecitina para o colesterol, ou sob ação 
da acil-CoA colesterol aciltransferase (ACAT), que é 
uma enzima intracelular. A hidrolase dos ésteres de 
colesterol, por uma enzima intracelular, realiza o 
processo inverso, convertendo ésteres de colesterol 
em colesterol livre. Ambas as formas são transportadas 
no plasma ligadas às lipoproteínas. 
Colesterol livre = usado nas membranas celulares 
Colesterol esterificado = serve só para acumular 
Destinos do colesterol: 
 Membrana dos hepatócitos 
 Hormônios esteroides 
 Sais biliares ou colesterol biliar 
 Formação das lipoproteínas (HDL, LDL) 
Locais da síntese do colesterol: 
As células são capazes de sintetizá-lo a partir de 
moléculas precursoras simples (acetato) e 
intermediárias (isopreno) 
 RE 
 Citosol de todos os tecidos, principalmente do 
fígado, intestino, adrenal e gônadas 
Biossíntese do colesterol: 
A via de biossíntese do colesterol depende de 4 fases: 
1ª = SÍNTESE DO MEVALONATO: 
Depende da molécula HMG-CoA para formar o 
mevalonato. Para isso, precisa-se de 2 moléculas de 
Acetil-CoA e através da condensação (fusão de 3 
moléculas de acetil-CoA) gera o acetoacetil-CoA e o 
HMG-CoA. Depois, o HMG-CoA é reduzido para formar 
o mevalonato por meio da ruptura da ligação dupla 
Acetil-coA = acetilcoenzima A 
HMG-CoA = β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA 
2ª = CONDENSAÇÃO DO MEVALONATO EM DUAS 
UNIDADES ATIVADAS DE ISOPRENO 
A partir do mevalonato (contém 6 carbonos) vai ter 
a adição de três grupos fosfato, provenientes de três 
moléculas de ATP, em três passos sucessivos através 
da fosforilação para formar o isopreno. Forma 2 
moléculas de 5 carbonos 
3ª = CONDENSAÇÃO DE SEIS UNIDADES DE 
ISOPRENO PARA FORMAR O ESQUALENO 
Ocorre a união das duas moléculas de carbono para 
que haja a formação da molécula de 10 carbonos 
denominada de geranil pirofosfato, depois farnecil (15 
C). Esse último se liga a outro farnecil e forma o 
esqualeno (30 C) de cadeia aberta 
4ª = CONVERSÃO DO ESQUALENO NO NÚCLEO 
ESTEROIDE 
Ocorre a ciclização do esqualeno para formar os 
quatro anéis do núcleo esteroide do colesterol, ao 
nível do retículo endoplasmático. Essa ciclização vai 
originar o lanosterol que é convertido em colesterol 
Transporte do colesterol: 
Ele é transportado no sangue 
Existem dois caminhos: 
1 – CAMINHO EXÓGENO: 
Transporte de lipídeos dietéticos 
Os triglicerídeos dietéticos são hidrolisados por 
enzimas lipases pancreáticas dentro dos intestinos e 
são emulsionados com ácidos biliares para formar as 
micelas 
Do fígado para os tecidos extra-hepáticos 
2 – CAMINHO ENDÓGENO: 
Transporte de lipídeos do fígado 
Esse caminho trata o metabolismo das lipoproteínas 
LDL, HDL, VLDL e IDL 
 
Regulação da síntese de colesterol: 
Síntese = é um processo complexo e grande 
consumidor de energia. O excesso não pode ser 
catabolizado para uso como combustível, devendo ser 
excretado. Portanto, a regulação é vantajosa 
A regulação atua impedindo a conversando do HMG-
CoA em mevalonato por fosforilação reversível da 
enzima redutase, feita pela AMPK (Proteína Quinase 
Ativada por Monofosfato de Adenosina). Este último 
processo é desencadeado pela ação do glucagon e 
glicocorticoides. Já a insulina e o hormônio da tireoide 
promovem o processo inverso, estimulando a atividade 
da enzima 
Bile: 
É uma solução aquosa complexa, constituída por 
compostos orgânicos e inorgânicos, produzida pelos 
hepatócitos, sendo liberada diretamente no duodeno ou 
armazenada na vesícula biliar 
O colesterol é bombeado para a bile pelas proteínas 
transportadoras ABCG5 e ABCG8 
Ácidos e Sais Biliares: 
São quantitativamente os produtos metabólicos do 
colesterol mais abundantes eliminados pelo fígado 
Desempenham um papel importante na digestão de 
gorduras, na absorção intestinal de lipídeos, assim como 
a nível de catabolismo do colesterol e sua eliminação, 
quando em excesso 
Os sais biliares são detergentes mais efetivos que os 
ácidos, por terem sua natureza anfipática aumentada. 
(somente as formas conjugadas são encontradas na 
bile) 
São divididos em 
1 - ÁCIDOS BILIARES PRIMÁRIOS: 
Possuem 24C, com 2 ou 3 hidroxilas e uma cadeia 
lateral que termina em um grupo carboxílico 
Possuem caráter anfipático (polar e apolar) 
Eles são sintetizados no FÍGADO 
BIOSSÍNTESE = ocorre nas células parenquimatosas 
do fígado, onde os ácidos CÓLICO e 
QUENODESOXICÓLICO (ácidos primários) são 
produzidos. A etapa limitante é a reação catalisada pela 
7-alpha-hidroxilase microssomal que introduz um 
grupo hidroxila na posição 7alpha do anel de colesterol. 
Antes de sua secreção, esses ácidos biliares primários 
são conjugados através de seu grupo carbonila, 
formando ligações amida com GLICINA e TAURINA 
Em seguida, os principais produtos secretados são os 
ácidos glicocólico, glicoquenodesoxicólico, taurocólico 
e tauroquenodesoxicólico 
 
2 – ÁCIDOS BILIARES SECUNDÁRIOS: 
São sintetizados no INTESTINO pela ação de bactérias 
anaeróbicas nos ácidos biliares primários 
São os ácidos DESOCÓLICO e LITOCÓLICO 
AÇÃO DA FLORA INTESTINAL = regeneram os 
ácidos biliares por desconjugação e convertem alguns 
ácidos primários em secundários 
(essa conversão necessita da hidrólise da ligação amida, 
à glicina ou taurina, antes da remoção do grupo 7-
alpha-hidroxila) 
Circulação Êntero-Hepática: 
A maioria dos ácidos biliares passam do ducto biliar para 
dentro do intestino, ou seja é reabsorvido, somente 2% 
dessa quantidade é perdida pelas fezes. 
A reabsorção ocorre no jejuno e cólon, mas a maioria 
é absorvida pelo transporte ativo no íleo 
Eles vão ser transportados de volta ao fígado pela veia 
porta, ligados não covalentemente à albumina e são 
novamente secretados na bile 
Essa circulação permite fazer um controle da 
biossíntese dos ácidos biliares pois a 7-alpha-hidroxilase 
é alvo de retroalimentação negativa pelos ácidos biliares 
que regressam ao fígado pela veia porta 
 
Aproximadamente 1g de colesterol é eliminado do 
organismo por dia através das fezes: 50% deste é 
excretado como ácidos biliares e o restante na forma 
dos esteroides neutros saturados produzidos pela 
redução bacteriana da molécula de colesterol 
Hormônios Esteroides: 
O colesterol é o precursor de todos os hormônios 
esteroides 
Os humanos produzem todos os esteroides a partir 
do colesterol C27 e da ativação do complexo 
enzimático citocromo P450 (CYP) da MMI das células 
esteroidogênicas, que também usam oxigênio e 
NADPH para a formação da pregnenolona C21, o 
precursor molecular de C18-Androstanos, C19-Estranos 
e C21-Pregnanos 
São efetivos em baixas concentrações 
A produção consome pouco colesterol 
Tecidos esteroidogênicos= córtex adrenal, testículos 
e ovários 
Existem 3 grupos de hormônios esteroides = 
corticosteroides, androgênios e estrogênios 
BIOSSÍNTESE DOS HORMONIOS ESTEROIDES = é 
mediada pela elevação de cAMP e Ca intracelulares. 
Admitem-se três etapas nessa biossíntese: 
1) Um a via inicial comum compreendida pelo acetato 
e o colesterol 
2) nas gônadas e na placenta, a via principal que se 
segue compreende a pregnenolona, progesterona e 
androstenediona; nas adrenais, a via principal é 
pregnenolona, deidroepiandrosterona e 
androstenediona. Ambas podem coexistir nos órgãos 
mencionados, sendo vias de alternância; 
3) a via final comum, representada pela aromatização 
do anel A da androstenediona ou testosterona com 
perda do carbono 19, resultando a formação de 
estrona e/ou estradiol-17(3 
 
A maioria dos hormônios esteroides é excretado na 
urina 
No transporte sanguíneo, eles são transportados pelas 
= albumina, globulinas de ligação a corticosteroides ou 
transcortinas, globulinas de ligação a hormônios sexuais 
e proteína de ligação à androgênio 
Corticosteroides: 
Locais de síntese: GLANDULAS ADRENAIS 
ALDOSTERONA: 
Principal estímulo para ocorrer a síntese = angiotensina 
II (K é um estímulo secundário) 
É o principal mineralocorticoide 
Ela é responsável pela regulação da concentração de 
eletrólitos no sangue (Na e K). 
Por influenciar na concentração de sódio, também 
altera a reabsorção da água pelos rins (papel 
fundamental na homeostase, na regulação do volume 
de sangue no corpo e da pressão arterial) 
O aumento da concentração de aldosterona pode 
gerar hipocalemia além de elevar a concentração de 
Na e abaixar a de K. 
Tem como principais fatores reguladores de sua 
síntese o aumento da concentração de potássio no 
meio extracelular e o aumento da atividade do sistema 
renina-angiotensina 
CORTISOL: 
As duas camadas internas (zona fasciculada e zona 
reticulada) são responsáveis pela síntese 
É o principal glicocorticoide 
Principal estímulo para a síntese ocorrer = ACTH 
Possui um papel importante no metabolismo da glicose, 
estimulando a gliconeogenese no fígado 
Reduz a absorção de glicose pelos miócitos e 
adipócitos, aumentando a glicemia e estimulando a 
metabolização de estoques lipídicos 
Tem ação imunossupressora e anti-inflamatória 
Regula o ciclo cicardiano (despertar) 
É relevante no desenvolvimento e maturação 
pulmonar do feto, produzindo surfactantes essenciais 
ao funcionamento extrauterino dos pulmões 
No cérebro, é importante na modelação de dendritos 
e axônios 
Atua também no mecanismo de stress 
Andrógenos: 
A conversão dos corticosteroides em androgênios 
necessita da 17-20 liase/desmolase e de um substrato 
que contém o grupo 17-alpha-hidroxila para produzir a 
estrutura do anel androstano 
Principais = Dehidroepiandrosterona (DHEA) e a 
androstenediona 
São precursores de hormônios sexuais que vão ser 
convertidos e outros locais em testosterona e 
estrógeno 
Maiores níveis fisiológicos de DHEA tem sido 
associados com o maior bem-estar, melhorando o 
condicionamento físico e maior força muscular 
Existe também uma evidencia dos efeitos do DHEA 
sobre a densidade óssea, bem como seu efeito anti-
inflamatório e no sistema imune 
Há estudos também que associam baixos níveis 
esperados para a idade com maior mortalidade por 
doenças cardiovasculares e uma maior probabilidade 
de desenvolver doenças crônicas, como diabetes 2 
Estrogênios: 
Principais = estrona, estradiol e estriol 
Responsáveis pelo desenvolvimento do sistema genital 
feminino e dos ciclos reprodutivos 
Atuam na formação das características sexuais 
secundárias 
Inibem a reabsorção óssea e atua sobre o 
crescimento 
Promovem a síntese de várias proteínas além de 
algumas vasodilatadoras 
PROGESTERONA: 
Faz uma preparação do útero para a implantação do 
embrião e das mamas para a secreção láctea 
Aumenta o grau de atividade secretória das glândulas 
mamarias 
Determina o surgimento de diversas glândulas 
produtoras de glicogênio 
Inibe as contrações do útero impedindo a expulsão do 
embrião ou do feto em desenvolvimento 
TESTOSTERONA: 
Responsável pelo desenvolvimento das características 
sexuais primárias no embrião humano masculino 
Estimula a produção de glóbulos vermelhos 
Controla a libido e o processo reprodutivo 
Na puberdade, ela induz o desenvolvimento das 
características sexuais secundárias, como o tom da voz, 
crescimento de pelos na face, peito, axilas e púbis