8) Ativação de linfócitos T e imunidade celular

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Willian Faustino - IMUNOLOGIA
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T E RESPOSTA IMUNE CELULAR
ativação lifócito T
· Envolve expansão clonal e diferenciação. Depois da ativação ocorre a montagem da resposta – resposta celular.
· Célula dendrítica apresenta antígeno para o LT virgem. 
- Órgãos linfoides secundários
· Células efetoras Elimina o antígeno. 
· Células de memória reagir rapidamente contra um antígeno caso ele seja introduzido novamente.
- células efetoras podem migrar para o local da infecção.
· Para que ocorra a ativação ocorra são necessários 2 sinais:
- Sinal 1 (antígeno)
- Sinal 2 (co-estimuladores).
· Co-estimuladores: CD28 (presente na membrana do LT) interagindo com B7/1 e B7/2 (expressos na membrana da célula apresentadora de antígeno).
· Então, quando se fala que só a célula dendrítica apresenta para o LT virgem é porque ela tem essa grande quantidade de co-estimuladores na membrana, conseguindo ativar o LT virgem. 
· Macrófago e LB apresentam para o LT efetor pois querem receber auxílio.
Moléculas de adesão – integrinas – importantes para manter a interação do LT com a APC:
co-estimuladores
· CD28, B7-1, B7-2
Sinal 1 – antígeno: TCR se liga ao antígeno – peptídeo – apresentado pelo MHC de classe II da APC → CD4 se liga ao MHC de classe II. 
Sinal 2 – co-estimuladores: Interação CD28 com B7-1/B7-2.
· Quando esses 2 sinais acontecem, há também a presença de citocinas importantes para a proliferação e para a diferenciação. 
- IL-2 = fator de crescimento induz mitose – expansão clonal. Produzida pelo próprio LT virgem que secreta na hora que está sendo ativado.
· CD40, CD40L
· O CD40 é constitutivamente expresso e o CD40L é expresso quando o TCR reconhece o peptídeo ligado ao MHC (sinal 1).
· CD40L está presente no LT e o CD40 está presente na APC.
· Essa ligação é importante em 2 momentos:
- Na ativação importante para ocorrer a expressão de B7 na célula dendrítica (ocorrendo o segundo sinal para que o LT seja ativado). 
- Resposta propriamente dita.
fator de crescimento e sobrevivência
· IL-2: produzida por linfócitos T virgens e age na própria célula.
· Citocina autóctone. 
· Importante para que o LT sofre expansão clonal e mantenha sua sobrevivência. 
· Importante para o LT virgem e para células T reguladoras. 
· Se houver deficiência de IL-2 não tem expansão clonal.
fases da resposta de célula t
Imagem explicativa
· LT CD4 efetor – produz citocinas. Auxilia macrófagos, LB.
· LT CD8 efetor – promove a lise através de granzimas e perforinas. Agem no local da infecção, migram para tal tecido. 
· Células efetoras migram para os tecidos via circulação.
subtipos TH1, TH2 E TH17
· TH1, TH2 e TH17 são linfocitos T auxiliares efetores.
· H = help 
· O que define o tipo de citocina que o LT CD4 vai produzir é as citocinas que estão sendo produzidas no momento da apresentação (como as produzidas pelas células dendríticas). 
· O primeiro estimula que vai definir a diferenciação é a presença do peptídeo, o tipo de antígeno, buscando montar a resposta mais eficiente. 
- IL12, produzida pela célula dendrítica, promove a diferenciação do LT CD4 virgem em TH1. 
- IL4 é produzida principalmente por mastócitos.
Imagem Explicativa
Obs.: Infecção por leishmania resposta adequada – diferenciação em TH1, produz interfon gama, que ativa o macrófago. 
funções das células th1
· Citocina que prevaleceu no momento de apresentação e reconhecimento de antígeno é a IL12 (produzida pela célula dendrítca)
· TH1 produz interferon gama. 
· Função principal do interferon gama: ativar macrófagos. Ativação clássica de macrófagos (induz a produção de ROS e oxido nítrico – promovendo a morte do mo).
· O TH1 ativa o LB a produzir anticorpos da classe IgG. Então interferon gama é importante para promover a mudança de classe do anticorpo do LB para IgG (troca de isotipo de IgM para IgG). A IgG faz opsonização. 
· Então, é importante para induzir a morte após a fagocitose e induzir mais a fagocitose. 
Obs.: para produzir IgG o LB é dependente do TH1. O LB só não é dependente do T para produzir IgM.
ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS PELAS CÉLULAS TH1
· As células Th1 CD4 ativam os macrófagos com sinais mediados por contato entregues pelas interações CD40L-CD40 e pelo IFN-gama. 
· Os macrófagos ativados matam os microrganismos fagocitados, principalmente pelas ações das espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico.
· Além disso o macrófago produz citocinas inflamatórias – IL1, IL6, TNF. 
FUNÇÕES DAS CÉLULAS TH2
· A diferenciação do Th2 é estimulada pela citocina IL-4 que é produzida principalmente por mastócitos. 
· Normalmente, a célula dendrítica deixa de produzir IL12 quando há o reconhecimento de proteínas relacionadas aos helmintos.
· O TH2 produz IL4, IL5 e IL13
· A IL4 pode ativar o LB (então o TH1 e TH2 podem ativa-lo) e induz mudança de classe para IgE (pode promover a degranulação de mastócitos – resposta direcionada contra helmintos e resposta que acontece na alergia). A IgE também pode ativar os eosinófilos (produz a proteína básica principal – pode promover a degradação do tegumento do helminto).
· A IL4 e IL13 promovem secreção de muco e peristaltismo – resposta importante contra helmintos expulsão do verme. Também podem ativar macrófago pela via alternativa
· A IL5 pode ativar diretamente o eosinófilo (produz a proteína básica principal).
ATIVAÇÃO DE MACRÓFAGOS ALTERNATIVOS E CLÁSSICOS
imagem explicativa
Obs.: Macrófago ativado pela via clássica (interferon gama) M1 – produz ROS e oxido nítrico – ação microbicida. Pode produzir também citocinas inflamatórias, quimicionas 
Macrófago ativado pela via alternativa (IL4 e IL13) M2 – produz IL10, TGF- beta e fator de crescimento – citocinas reguladoras da inflamação e resposta imune (na presença de IL10 o sistema imune para de funcionar). poliaminas, prolinas, TGF-beta - aumenta fibrose/cicatrização do tecido
M1 induz inflamação.
M2 regula a inflamação.
Obs.: Então toda resposta inflamatória tem que ter TH1 e TH2.
OBS.: Hanseníase: existem 2 formas clinicas, o mycobacterium é o mesmo, não tem diferença nenhuma, o que define é a reposta imune que o paciente produz
- Hanseníase Tuberculoide (paucibacilar, mais branda, pode ter ou não algumas machas, perda de sensibilidade): Resposta do tipo 1 -> linfócito Th1 é ativado, produz interferon gama, que ativa macrófago de forma clássica, induz inflamação. 
- Hanseníase Lepromatosa (mais grave, multibacilar, lesão espalhada pelo corpo inteiro): Resposta do tipo 2 -> linfócito Th2 é ativado, ativa macrófago de forma alternativa.
OBS.: Leishmaniose
- Resistente: Monta resposta Th1
- Suscetível: Monta resposta Th2
fases da resposta de células th17
· Citocinas que tem que prevalecer no momento da apresentação IL-1, IL-6 e TGF-beta.
· TH17 produz IL17 e IL22. 
· A IL17 age nas células age em células epiteliais e nos leucócitos induzindo a produção de citocinas inflamatórias e quimiocinas. Importante para o recrutamento de neutrófilo. 
· A IL17 e IL22 pode induzir as células epiteliais a produzir antimicrobianos naturais/peptídeos antimicrobianos – defencinas e catelicidinas – aumentando o efeito de barreira.
Obs.: falta de IL17 Aumenta a susceptibilidade a infecção contra fungos e diminui o recrutamento de neutrófilos. 
Obs.: diminuição de LT CD4 – imunodeficiência. O LT CD4 é a mais importante do sistema imunológico, necessário para auxiliar todas as outras. 
funções efetoras de células T citotóxico 
· Produção de granzimas (entra na célula e ativa as caspases) e perforinas (faz o poro) além de serglicinas (não tem um efeito na lise. Função: mantém as granzimas e perforinas unidas).
mecanismo de morte pelo ctl
· O LT citotóxico pode agir de duas formas:
Imagem explicativa
· Pode agir pelo receptor de morte (Fas). Células defeituosas e infectadas podem expressar o Fas (avisam para o SI que não está funcionando adequadamente). O LT CD8 tem o ligante do Fas (FasL), que reconhece-o e ativa mecanismo direto de apoptose na célula alvo – ativa caspases (independente de perforinas e granzimas). 
· O LT CD8 só expressa FasLdepois de reconhecer o peptídeo – ser uma célula efetora e fazer o segundo reconhecimento.