Mecanismos efetores da imunidade humoral - RESUMO

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Mecanismos efetores da 
imunidade humoral
Introdução: 
 A imunidade humoral é mediada por anticorpos 
secretados e tem função fisiológica de defender o 
organismo contra micro-organismos extracelulares e 
toxinas 
 Imunidade transferível através do soro 
 Micro-organismos combatidos na imunidade 
humoral: fungos, bactérias, micro-organismos 
intracelulares obrigatórios (vírus) 
 Defeitos na produção de anticorpos resulta em: 
aumento da suscetibilidade a infecções por vários MO 
 Vacinas: estimulam a produção de anticorpos 
 Em indivíduos alérgicos ou com doenças 
autoimunes, os anticorpos podem causar dano aos 
tecidos 
 
Visão geral da imunidade 
humoral: 
 As principais funções dos anticorpos são 
neutralizar toxinas e eliminar MO 
 
 Anticorpos são produzidos por plasmócitos em 
órgãos linfoides e na medula óssea, porém 
desempenham suas funções em locais distantes do 
local de produção 
 Anticorpos podem ser derivados de plasmócitos 
de vida curta ou longa que são gerados pela ativação 
das células B virgens – a 1ª exposição gera 
plasmócitos que secretam anticorpos e gera células 
de memória, nas 2ª exposição, as células de memoria 
se diferenciam em plasmócitos (o que é bem mais 
rápido) 
 Muitas das funções dos anticorpos são mediadas 
por regiões constantes da cadeia pesada da molécula 
de Ig – diferentes isótipos de cadeias pesadas de Ig 
atuam de forma diferente 
 Apesar de várias funções dos anticorpos serem 
mediadas por regiões constantes da cadeia pesada de 
Ig, essas funções são iniciadas pela ligação de 
antígenos às regiões variáveis do anticorpo 
 
Neutralização de MO e de toxinas 
microbianas: 
 Os anticorpos bloqueiam as ligações dos MO e das 
toxinas em receptores celulares – inibindo ou 
neutralizando a capacidade de infectar do MO e de 
causar danos 
 A maior parte dos anticorpos neutralizantes na 
circulação é do isótipo IgG e nos órgãos mucosos, 
predomina o IgA 
 Um mecanismo desenvolvido por MO p/ evadir a 
célula é a mutação de genes que codificam os 
antígenos de superfície que são alvo dos anticorpos 
neutralizantes 
 
Opsonização mediada por 
anticorpos e fagocitose: 
 IgG opsonizam MO e promovem sua fagocitose 
pela ligação com receptores Fc em fagócitos 
 Fagócitos mononucleares e neutrófilos expressam 
receptores p/ porções Fc de anticorpos IgG que 
ligam especificamente as partículas opsonizadas por 
anticorpos 
 MO também podem ser opsonizados por um 
produto de ativação do complemento chamado C3b 
 As substâncias responsáveis pela opsonização, 
incluindo anticorpos e proteínas do complemento, são 
chamadas de opsoninas 

❖ Leucócitos expressam receptores Fc que se ligam 
às regiões constantes dos anticorpos, promovendo a 
fagocitose de partículas cobertas por Ig e liberando 
sinais que estimulam as atividades microbicidas dos 
leucócitos, o que induz a inflamação 
❖ Receptores mais importantes p/ a fagocitose: Fcy 
– todos contem uma cadeia que se liga ao ligante 
chamado cadeia alfa (a) que reconhece seus ligantes 
de IgG 
❖ As diferenças de especificidade ou afinidades de 
cada FcyR p/ os vários isótipos de IgG baseiam-se em 
diferenças estruturais dessas cadeias alfa 
❖ Todos os receptores Fcy são ativados de maneira 
ideal pela ligação do anticorpo c/ seu antígeno 
❖ Em todos os FcyR, menos o FcyR||, a cadeia alfa 
está associada a uma ou mais cadeias polipeptídicas 
adicionais envolvidas na transdução do sinal – as 
funções de sinalização do FcyR|| são mediadas pela 
cauda citoplasmática da cadeia alfa 
❖ Os FcyR foram classificados em 3 grupos com 
base em suas afinidades p/ as cadeias pesadas: 
→ FcyR| = principal receptor Fcy de fagócitos; 
expresso em macrófagos e neutrófilos; alta afinidade 
com IgG1 e IgG3; ativação mediada por uma ligação 
cruzada de um antígeno às moléculas de IgG ligadas 
ao receptor; sua expressão em macrófagos é 
estimulada pela IFN-y; 
→ FcyR|| = liga- se a IgG (1 e 3) humana com baixa 
afinidade; possui 3 gerações (FcyR|| A,B e C); FcyR|| A 
é expresso em neutrófilos e fagócitos mononucleares 
e participa da fagocitose de partículas opsonizadas; 
FcyR|| B é um receptor inibidor expresso por todas 
as células do sistema imune (menos na NK) e FcyR||C 
é expresso em fagócitos mononucleares e neutrófilos 
e nas NK 
→ FcyR||| = receptor de baixa afinidade a IgG; possui 
duas formas (A e B); FcyR||| A é uma proteína 
transmembrana expressa principalmente nas NK; 
FcyR||| B é uma proteína ligada a glicofosfatidilinositol 
(GIIP) expressa em neutrófilos, não participa da 
fagocitose nem ativa o neutrófilo 

❖ A fagocitose de partículas opsonizadas é mediada 
pela ligação das porções Fc dos anticorpos com a 
FcyR dos fagócitos 
❖ A ligação de receptores Fc em fagócitos a 
partículas cobertas por anticorpos, leva ao 
englobamento dessas partículas e ativação de 
fagócitos 
❖ As partículas fagocitas são destruídas dentro dos 
fagolisossomos dos fagócitos 
❖ A ativação requer a ligação cruzada de FcR por 
várias moléculas de Ig adjacentes (EX: MO cobertos 
por anticorpos ou imunocomplexos) 
❖ Uma das consequências da ativação da fagocitose 
é a produção da enzima fagócito oxidase, a qual 
catalisa a produção de espécies reativas de oxigênio 
que são citotóxicas p/ MO fagocitados – processo 
chamado de explosão respiratória 
❖ Outra consequência da ativação da FcyR| é a 
ativação de uma enzima chamada óxido nítrico 
síntese induzível (iNOS), que ativa a produção de 
óxido nítrico, o que contribui p/ a morte de patógenos 
❖ Os leucócitos ativados secretam enzimas e 
reativos de oxigênio p/ matar MO extracelulares 
muito grandes p/ serem fagocitados – porém esses 
mesmos produtos podem causar danos aos tecidos 
próprios 

❖ É expresso por células dendríticas, neutrófilos, 
macrófagos e mastócitos 
❖ Pode exercer um papel na regulação das 
respostas dessas células à ativação de receptores Fc 
e outros estímulos 
❖ No tratamento de doenças autoimunes, as vezes, 
é administrado uma mistura de IgG humano 
intravenoso (IVIG) – a qual se liga as FcyR||B liberando 
sinais inibidores aos linfócitos B, o que reduz a 
produção de anticorpos e ameniza a inflamação 

❖ As NK e outros leucócitos se ligam as células 
opsonizadas por anticorpos através de receptores Fc 
e destroem suas células – esse processo se chama 
citotoxicidade celular dependente de anticorpos 
(ADCC) 
❖ As NK utilizam seus receptores FcR|||A (CD16) p/ 
se ligar as moléculas de IgG dispostas na superfície 
das células opsonizadas – IgG circulante não ativa as 
NK 
 

❖ Mastócitos e eosinófilos com anticorpos medeiam 
a expulsão e morte de alguns parasitas helmínticos 
❖ Os helmintos podem também ser engolidos por 
fagócitos, e seus tegumentos são relativamente 
resistentes a produtos microbicidas e macrófagos 
❖ Esses vermes podem ser mortos por uma 
proteína, chamada de proteína básica principal, a qual 
está presente nos grânulos dos eosinófilos 
❖ IgE, IgG e IgA, os quais recobrem os helmintos, se 
ligam aos receptores Fc dos eosinófilos, fazendo a 
liberação do conteúdo dos grânulos e matando o 
parasita 
❖ IgE reconhece antígenos na superfície dos 
parasitas e se liga aos receptores de mastócitos, 
fazendo a desgranulação 
❖ Mediadores de mastócitos podem induzir a 
broncoconstrição e ao aumento da motilidade local p/ 
a melhor expulsão do verme 
 
O sistema complemento: 
 É um dos principais mecanismos efetores da 
imunidade humoral e também é um importante 
mecanismos efetor na imunidade inata 
 Consiste em proteínas séricas e de superfície 
celular (normalmente inativas) que interagem umas 
com as outras e com outras moléculas do sistema 
imune de uma maneira altamente regulada p/ gerar 
produtos que tem a função de eliminar MO 
 É ativado por MO, anticorpos ligados a MO e 
outros antígenos 
 A ativação do complemento envolve a proteólise 
sequencial de proteínas p/ gerar complexos 
enzimáticos c/ atividade proteolítica – proteínas com 
atividade proteolíticasão chamadas de zimógenos 
 Os produtos de ativação do complemento se ligam 
as superfícies celulares dos MO ou aos anticorpos 
ligados a MO, ativando totalmente o complemento e 
limitando sua atividade as superfícies microbianas e 
aos locais de ligação do anticorpo aos antígenos 
 
 A ativação do complemento é inibida por 
proteínas reguladoras presentes nas células normais 
do hospedeiro e ausentes nos MO, as quais vão 
minimizar os danos causados pelo complemento ao 
hospedeiro 

❖ Existem 3 vias de ativação do complemento: 
• Via clássica = ativada por certos isótipos de 
anticorpos ligados ao antígeno 
• Via alternativa = ativada sobre a superfície 
microbiana na ausência de anticorpos 
• Via das lectinas = ativada por uma lectina 
plasmática, que se liga aos resíduos de 
manose presentes nas superfícies celulares 
microbianas 
 
❖ As vias das lectinas e alternativa são mecanismos 
efetores da imunidade inata, enquanto a via clássica é 
o principal mecanismo da imunidade humoral 
❖ O evento central p/ ativação do complemento é 
a proteólise da proteína C3, que gera produtos 
biologicamente ativos e a subsequente ligação 
covalente de um produto C3 (C3b) às superfícies 
celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao 
antígeno – todas as funções biológicas do 
complemento são dependentes da clivagem de C3 
❖ Os peptídeos produzidos pela proteólise de C3 
estimulam a inflamação, assim como a C5-
converterase 

❖ Resulta na proteólise de C3 e na ligação estável 
de seu produto de clivagem C3b a superfícies 
microbianas, sem a participação de anticorpos 
❖ A via alternativa ocorre espontaneamente sobre 
as superfícies celulares microbianas e não sobre as 
células de mamíferos – a falta de proteínas 
reguladores sob as células microbianas permite a 
adesão e ativação da C3-converterase 
❖ Properdina = proteína utilizada pela estabilizar o 
complexo C3bBb – único regulador positivo 
conhecido 

❖ É inicada pela ligação da proteína C1 aos domínios 
CH2 de IgG ou aos domínios CH3 das moléculas de 
IgM que possuem antígenos ligados 
❖ O complexo C1 é composto por subunidades C1q, 
C1r e C1s, sendo a C1q se liga ao anticorpo e a C1r e 
C1s proteases 
❖ C1q = realiza a função de reconhecimento da 
molécula e se liga especificamente as regiões Fc das 
cadeias pesadas 
❖ A ligação da IgM ao antígeno induz a uma 
alteração conformacional que expõe os sítios de 
ligação a C1q e permite a ligação 
 
❖ A ligação da C1q as regiões Fc de IgG ou IgM leva 
a ativação enzimática do C1r, o qual cliva e ativa o C1s 
que cliva a proteína seguinte da cascata, C4, p/ gerar 
a C4b 
❖ A adesão do C4b assegura que a via clássica de 
ativação prossiga sobre uma superfície celular ou um 
imunocomplexo 
❖ C3-convertase da via clássica: se liga ao C3 e o 
cliva 
❖ C5-convertase da via clássica: cliva o C5 e inicia as 
etapas finais da ativação do complemento 

❖ Ocorre na ausência de anticorpos por meio da 
ligação de polissacarídeos microbianos às lectinas 
circulantes, como a lectina ligadora de manose 
plasmática (MBL) ou às ficolinas 
❖ Essas lectinas solúveis são similares ao colágeno e 
que lembram estruturalmente o C1q 

❖ As C5-convertases, formadas pelas vias alternativa, 
clássica e das lectinas, iniciam a ativação dos 
componentes finais do complemento, culminando na 
formação do complexo de ataque à membrana 
(MAC) com atividade lítica 
❖ C9 forma poros nas membranas plasmáticas que 
possibilitam a livre movimentação de água e íons 
❖ A entrada de agua resulta no aumento de volume 
osmótico e na ruptura das células em cuja superfícies 
houve disposição de MAC 
 

❖ Muitas das atividades biológicas do sistema 
complemento são mediadas pelas ligações de 
fragmentos dos componentes do complemento aos 
receptores de membranas expressos em diferentes 
tipos celulares 
❖ CR1 = funciona principalmente p/ promover a 
fagocitose de partículas recobertas por C3b e C4b e 
p/ eliminar os imunocomplexos da circulação; 
expresso principalmente em eritrócitos, neutrófilos, 
monócitos, macrófagos, eosinófilos e linfócitos T e B; 
também funciona como regulador de ativação do 
complemento 
❖ CR2 = funciona principalmente p/ estimular 
respostas imunes humorais por meio do aumento da 
ativação das células B pelo antígeno e pela promoção 
da captura dos complexos antígeno-anticorpo; 
presente em linfócitos B, células dendríticas foliculares 
e em algumas células epiteliais; em humanos, o CR2 
é o receptor de superfície p/ vírus Epstein-Barr 
❖ CR3 = é uma integrina que funciona como 
receptor p/ o iC3b gerado pela proteólise de C3b; 
expresso em neutrófilos, fagócitos mononucleares, 
mastócitos e NK; promove a fagocitose e adesão 
leucocitária ao endotélio 
❖ CR4 = é uma integrina; se liga ao iC3b; presente 
em fagócitos mononucleares, neutrófilos e células NK; 
promove a fagocitose e adesão celular 
❖ CRIg = expresso na superfície de macrófagos do 
fígado (células de Kupffer); é uma proteína integral 
de membrana; liga-se a C3b e iC3b; envolvido na 
depuração de bactérias opsonizadas e outros 
patógenos de origem sanguínea 

❖ A ativação da cascata do complemento e a 
estabilidade das proteínas ativas são finamente 
reguladas p/ evitar a ativação do complemento obre 
células normais do hospedeiro e p/ limitar a duração 
da cascata mesmo sobre celular microbianas e 
complexos antígenos-anticorpo 
❖ A regulação é mediada por várias proteínas 
circulantes e de membrana celular – muitas dessas 
proteínas são da família RCA (reguladoras de atividade 
do complemento) 
❖ A ativação do complemento precisa ser regulada 
por duas razões: primeira = a ativação espontânea do 
complemento ocorre em baixos níveis e, se 
prosseguir, o resultado pode ser danoso p/ as células 
do hospedeiro; segunda = mesmo quando o 
complemento é ativado onde é preciso, ele precisa 
ser controlado porque os produtos de degradação 
podem se difundir p/ as células adjacentes e produzir 
lesão nas mesmas 
❖ Edema angioneurótico hereditário: ocorre devido 
a deficiência de C1 INH; sinais clínicos = acumulo agudo 
de liquido edematoso na pele e mucosas, dor 
abdominal, vômitos, diarreias e obstrução aérea com 
risco de morte 
❖ A função das proteínas reguladoras pode ficar 
sobrecarregada pela ativação excessiva do 
complemento 

❖ As principais funções são promover a fagocitose 
de MO, sobre os quais o complemento é ativado, 
estimular a inflamação e induzir a lise dos MO 
❖ Os produtos da ativação do complemento facilitam 
a ativação de linfócitos B e a produção de anticorpos 
→ Opsonização e fagocitose: 
⚫ Os MO, que ativam o complemento, tornam-se 
cobertos por C3b, iC3b ou C4b e são fagocitados 
pela ligação dessas proteínas a receptores 
específicos em macrófagos e neutrófilos 
⚫ A fagocitose de MO dependente de C3b e iC3b é 
o principal mecanismo de defesa contra infecções da 
imunidade inata e adaptativa – EX: defesa contra 
bactérias encapsuladas (pneumococos e 
meningococos) ricas em polissacarídeos, a qual é 
mediada pela imunidade humoral 
OBS: Macrófagos da zona marginal (baço) expressam 
SIGN-RI, que se ligam aos polissacarídeos, por isso que 
pessoas que retiram o baço, ficam mais susceptíveis 
a septicemias pneumocócicas e meningocócicas 
disseminadas 
→ Estimulação das respostas 
inflamatórias: 
⚫ Os fragmentos proteolíticos do complemento 
(C5a, C4a e C3a) induzam inflamação aguda por meio 
da ativação de mastócitos e neutrófilos 
⚫ Esses 3 peptídeos são chamados de anafilatoxinas 
pois as reações dos mastócitos que eles disparam são 
características da anafilaxia 
⚫ C5a é o mediador mais potente da desgranulação 
de mastócitos – é expresso em neutrófilos, 
eosinófilos, basófilos, monócitos, macrófagos, 
mastócitos, células endoteliais, células musculares lisas, 
células epiteliais e astrócitos 
→ Citólise mediada por 
complemento: 
⚫ A lise de organismos estranhos, mediada pelo 
complemento, ocorre pela formação do MAC 
⚫ É crucialp/ a defesa contra apenas alguns 
patógenos que são incapazes de resistir a inserção 
do MAC, como as infecções por bactérias do gênero 
Neisseria, que possuem parede celular fina 
→ Outras funções: 
⚫ Ao se ligar aos complexos antígeno-anticorpo, as 
proteínas do complemento promovem a solubilização 
desses complexos e sua depuração por fagócitos 
⚫ A proteína C3d gerada de C3 liga-se a CR2 nas 
células B e facilita sua ativação e o inicio da resposta 
imune humoral 
 
 

❖ As deficiências genéticas das proteínas do 
complemento e das proteínas reguladoras são a 
causa de varias doenças humanas 
❖ O complemento também pode exercer um 
importante papel na remoção de corpos apoptóticos 
que contem DNA fragmentado – os quais são fonte 
de antígenos nucleares 
❖ As proteínas do complemento regulam os sinais 
mediados por antígenos recebidos pelas células B, em 
sua ausência, antígenos próprios podem não induzir 
tolerância na célula B e resultar na autoimunidade 
❖ Deficiência nos componentes da via alternativa 
(Properdina e fator D) resultam em suscetibilidade 
aumentada a infecções bacterianas piogênicas 
❖ Deficiências dos receptores do complemento, 
ausência de CR3 e CR4, resultam em mutações raras 
no gene da cadeia beta (CD18) – doença chamada de 
deficiência de adesão leucocitária 

❖ Alguns efeitos patológicos associados a infecções 
bacterianas podem ser provocados pelas respostas 
inflamatórias agudas a organismos infecciosos 
mediadas pelo complemento 
❖ Em algumas situações, a ativação do complemento 
está associada a trombose intravascular e pode levar 
a lesão isquêmica dos tecidos 
❖ Vasculite sistêmica e glomerulonefrite são 
resultantes da deposição de complexos antígeno-
anticorpo nas paredes dos vasos e nos glomérulos 
renais – o complemento ativado inicia respostas 
inflamatórias agudas que destroem a parede dos 
vasos e os glomérulos 

❖ Os mecanismos de evasão podem ser divididos 
em 3 grupos: 
❖ Recrutando proteínas reguladoras do próprio 
hospedeiro = alguns patógenos sintetizam proteínas 
que podem recrutar proteínas reguladoras fator H p/ 
a superfície celular – EX: HIV; outros podem facilitar 
o recrutamento das mesmas p/ suas paredes 
celulares – EX: Candida albicans 
❖ Produzem proteínas que mimetizam as proteínas 
reguladoras = produzem uma proteína que se liga a 
C1q – EX: E. Coli; Staphylococus aureus produz uma 
proteína que inibe as 3 vias de ativação do 
complemento 
❖ Produzem produtos que inibem a inflamação 
mediada pelo complemento = S. aureus sintetiza uma 
proteína chamada CHIPS que é uma antagonista de 
anafilatoxinas C5a 
 
Imunidade neonatal: 
 Os mamíferos neonatos são protegidos de 
infecções pelos anticorpos maternos transportados 
através da placenta p/ a circulação fetal e por 
anticorpos ingeridos no leite e transportados através 
do epitélio intestinal dos recém-nascidos por um 
processo especializado conhecido como transcitose 
 A IgG materna é transportada através da placenta; 
IgA e IgG estão presentes no leite 
 A IgA e IgG ingeridas podem neutralizar 
organismos patogênicos que tentam colonizar o 
intestino do bebê, e os IgG ingerido também pode 
ser transportado através do epitélio p/ a circulação do 
neonato 
 O transporte de IgG materna através da placenta 
e do epitélio intestinal é mediado pelo receptor Fc 
neonatal (FcRn) 
 Adultos também expressam o FcRn no endotélio 
e em muitos tecidos epiteliais 
 No período pré-natal, esse receptor funciona p/ 
proteger os anticorpos IgG plasmáticos do 
catabolismo