Inflamação: Resposta Protetora e Sinais Inflamatórios

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Inflamação 
O principal meio usado pelo sistema 
imune inato para lidar com infecções é estimular 
a inflamação aguda, que consiste no acúmulo de 
leucócitos, proteínas plasmáticas, entre outros. 
A inflamação é uma resposta protetora 
dinâmica à lesão tecidual que pode eliminar o 
invasor e promover cicatrização. Entretanto, 
uma inflamação excessiva pode causar doenças, 
como artrite reumatoide, lúpus eritematoso 
sistêmico, diabetes mellitus e aterosclerose. 
O primeiro leucócito a chegar na 
inflamação é o neutrófilo, por ser o leucócito 
mais abundante no sangue. Depois temos os 
monócitos, que se diferenciam em macrófagos. 
A inflamação aguda se desenvolve em 
horas a dias após a lesão tecidual pela liberação 
de DAMPs e PAMPs. Já a inflamação crônica 
passa a assumir o controle quando a infecção 
não é eliminada, levando a formação de 
granulomas. 
Quando macrófagos, células dendríticas 
e mastócitos são ativados por PAMPs ou 
DAMPs, eles sintetizam e secretam citocinas 
que desencadeiam a inflamação. As principais 
citocinas são IL-1, IL-6 e TNF-α, mas também 
temos quimiocinas que serão citadas a seguir. 
As citocinas se ligam a receptores celulares e 
induzem a transdução de sinal. Além disso, 
podem se ligar ao endotélio e estimular a 
produção de mais mediadores. 
Quimiocinas 
As quimiocinas são citocinas 
quimiotáticas que coordenam a migração de 
células aos sítios de inflamação, sendo 
produzidas por células sentinelas. 
São classificadas com base em suas 
sequências de aminoácidos. Quimiocinas CC 
apresentam dois resíduos contíguos de cisteína 
(C), enquanto quimiocinas CXC apresentam 
dois resíduos de cisteína separados por outro 
aminoácido (X). 
Porém temos dois casos incomuns: a 
XCL1 (ou linfotactina) possui apenas um 
resíduo de cisteína e a CX3CL1 (ou fractalcina) 
possui duas cisteínas separadas por três 
aminoácidos. 
Como exemplo de quimiocinas temos a 
CXCL8 (IL-8) que é produzida por macrófagos 
e mastócitos, tendo a função de atrair e ativar 
neutrófilos. CCL2 (MCP-1) é produzida por 
macrófagos, linfócitos T, fibroblastos, 
queratinócitos e células endoteliais, tendo a 
função de atrair e ativar monócitos. CCL3 e 
CCL4 são produzidas por macrófagos e 
mastócitos. CCL3 atrai linfócitos B, eosinófilos 
e linfócitos T CD8+, enquanto CCL4 atrai 
linfócitos T CD4+. CCL5 (RANTES) é 
produzida por linfócitos T e macrófagos, 
atraindo monócitos, eosinófilos e alguns 
linfócitos T, além de ativar eosinófilos e 
estimular a liberação de histamina por basófilos. 
Mediadores Inflamatórios 
A inflamação aguda provoca cinco 
sinais cardeais: calor, rubor, tumor (exsudação 
e edema), dor e perda de função. Tais sinais são 
resultantes de alterações nos vasos sanguíneos 
causadas por moléculas vasoativas. 
Após a lesão, o fluxo sanguíneo pelos 
pequenos capilares é reduzido, possibilitando 
que leucócitos se liguem às paredes destes 
vasos. Depois os vasos se dilatam e o fluxo 
sanguíneo aumenta muito. Os vasos também 
têm sua permeabilidade aumentada, 
possibilitando que o fluido passe do sangue para 
os tecidos, causando edema. Com isso os 
leucócitos migram dos vasos para os tecidos 
através de quimiotaxia (são atraídos). 
Alterações no endotélio permitem a 
adesão de neutrófilos e monócitos. Em caso de 
lesão nos vasos, as plaquetas se aderem e 
liberam coagulantes. 
As moléculas vasoativas podem ser 
localmente produzidas (histamina, serotonina, 
citocinas, prostaglandinas e leucotrienos) ou 
derivadas do plasma (cininas, fatores do 
complemento, fatores coagulantes, H2O2, NO). 
Aminas Vasoativas 
A mais importante amina vasoativa é a 
histamina, a qual é liberada por mastócitos. Sua 
função é estimular a produção de óxido nítrico e 
estimular a vasodilatação. Também provoca 
extravasamento vascular e regula positivamente 
a expressão de TLR. 
Temos também a serotonina, que é 
liberada por mastócitos, provocando 
vasoconstrição e elevando a pressão arterial 
(em bovinos é vasodilatadora). 
 
 
 
Peptídeos Vasoativos 
Os grânulos dos mastócitos possuem 
proteases denominadas calicreínas que atuam 
sobre cininogênios gerando cininas. 
A cinina mais importante é a 
bradicinina, tendo a função de aumentar a 
permeabilidade vascular, estimular neutrófilos e 
receptores de dor e exercer atividade 
antimicrobiana. 
Neuropeptídeos como a substância P e a 
neurocinina causam dor e desencadeiam 
vasodilatação e aumento da permeabilidade. 
Lipídeos Vasoativos 
Quando os tecidos são danificados ou 
sentinelas são estimuladas, suas fosfolipases 
atuam nos fosfolipídeos da parede celular, 
produzindo ácido araquidônico. A enzima 5-
lipoxigenase converte ácido araquidônico em 
leucotrienos, já a cicloxigenase converte em 
prostaglandinas. Ambos lipídeos são chamados 
de eicosanoides. 
Produção de leucotrienos e prostaglandinas 
Os leucotrienos podem atrair e ativar 
neutrófilos, estimular a quimiotaxia e 
motilidade aleatória de eosinófilos, aumentar a 
permeabilidade vascular e provocar contração 
da musculatura lisa. 
As prostaglandinas promovem 
vasodilatação, aumento da permeabilidade 
vascular, febre e dor. 
Sistema de Coagulação 
Quando os vasos se dilatam ocorre 
extravasamento de fluido e ativação do sistema 
de coagulação. Isso gera trombina, uma enzima 
coagulante que atua no fibrinogênio, 
produzindo fibrina. A fibrina é depositada nos 
tecidos inflamados, formando uma barreira que 
impede a disseminação da infecção. A ativação 
dessa cascata também inicia o sistema 
fibrinolítico, levando a ativação do 
plasminogênio, o qual gera plasmina. A 
plasmina destrói fibrina, liberando fragmentos 
que atraem neutrófilos. 
Eosinófilos 
Os eosinófilos participam da resposta 
frente a alérgenos respiratórios, gastrintestinais, 
dermatológicos e frente a helmintos. 
São fagócitos não profissionais 
liberadores de grânulos. 
Neutrófilos 
Os neutrófilos são os principais 
leucócitos encontrados no sangue, sendo células 
de vida curta. Sua produção é regulada pelo 
fator estimulador de colônias de granulócitos 
(G-CSF). São fagócitos profissionais que 
morrem após a fagocitose. 
Possui três principais tipos de grânulos: 
grânulos primários (com as enzimas lisozima, 
mieloperoxidase, elastase, β-glicuronidase e 
catepsina B), grânulos secundários (lisozima, 
colagenase e lactoferrina) e os grânulos 
terciários (gelatinase). 
O recrutamento dos neutrófilos ocorre 
por marginação celular, rolamento, adesão, 
diapedese, quimiotaxia e fagocitose. 
Recrutamento dos Neutrófilos 
Quimiocinas liberadas pelo endotélio, 
como IL-8 ou moléculas quimiotáticas (C5a, 
leucotrienos, histamina, etc.) estimulam que 
neutrófilos migrem para o sítio de infecção, 
promovendo sua marginação celular nas 
células endoteliais. 
As células endoteliais, quando atingidas 
por PAMPs ou DAMPs estimulam a expressão 
de P-selectina na superfície celular. A P-
selectina pode se ligar a uma proteína chamada 
L-selectina presente na superfície dos 
neutrófilos. Essa ligação transitória permite o 
rolamento dos neutrófilos sobre o endotélio. 
Depois as células endoteliais secretam 
fator ativador de plaquetas, que ativam os 
neutrófilos em rolamento, que passam a 
expressar integrina. A integrina se liga ao 
endotélio fortemente, permitindo a adesão do 
neutrófilo no vaso. 
Após a adesão ao vaso, o neutrófilo 
migra para os tecidos por meio de diapedese, se 
comprimindo entre as células endoteliais. 
Ao chegarem nos sítios de invasão 
microbiana, os neutrófilos ingerem e destroem 
os invasores por meio da fagocitose. 
A fagocitose pode ser facilitada por 
opsoninas, como alguns componentes do 
complemento (C3b) e anticorpos, os quais 
recobrem todo o microrganismo e se ligam ao 
neutrófilo, o qual faz a fagocitose. 
Fagocitose 
Neutrófilos e macrófagos (fagócitos) 
ingerem microrganismos que são contidos em 
vesículas, pelo processode fagocitose. 
Os fagócitos expressam receptores que 
reconhecem os microrganismos e também 
opsoninas. Quando o microrganismo se liga ao 
receptor, a membrana do fagócito se invagina 
e se estende, formando uma projeção ao redor do 
microrganismo. O topo da projeção se fecha por 
cima e prende sua parte interna, formando uma 
vesícula, o fagossomo. 
Os fagócitos, ao serem ativados, matam 
os microrganismos fagocitados por ação de 
moléculas microbicidas. A fusão dos 
fagossomos com lisossomos resulta na formação 
de fagolisossomos, onde ocorre o killing. 
Existem três classes importantes de 
moléculas microbicidas: as espécies reativas de 
oxigênio, o óxido nítrico e as enzimas 
proteolíticas. 
As espécies reativas de oxigênio (ROS) 
são agentes oxidantes altamente reativos que 
destroem microrganismos, sendo sintetizadas 
pela redução do oxigênio molecular por ação da 
enzima oxidase. O processo de produção de 
ROS é chamado burst respiratório, pois requer 
consumo de oxigênio (respiração celular). 
O óxido nítrico (NO) é produzido por 
macrófagos pela ação da enzima óxido nítrico 
sintase induzível (iNOS). Nos fagolisossomos, 
o NO pode se combinar com peróxido de 
hidrogênio ou ao superóxido e produzir radicais 
peroxinitrito altamente reativos que podem 
matar microrganismos. 
As enzimas proteolíticas são 
produzidas nos fagolisossomos, atuando na 
destruição dos microrganismos. 
Destino dos Neutrófilos 
Os neutrófilos vivem somente alguns 
dias, sendo considerados a primeira linha de 
defesa do organismo. Eles morrem após a 
fagocitose, sendo removidos por macrófagos. 
A segunda linha de defesa são os 
macrófagos. Os DAMPs liberados pela morte 
dos neutrófilos promove o recrutamento dos 
macrófagos. 
Macrófagos 
Os macrófagos detectam e matam 
microrganismos e também secretam citocinas. 
Também contribuem para o reparo dos tecidos 
e pela remoção de células mortas. 
Possuem vários receptores que detectam 
e respondem aos invasores, produzindo 
citocinas. Assim como os neutrófilos rolam pelo 
endotélio, se aderem e entram no tecido 
infectado por diapedese para promover a 
fagocitose do microrganismo. 
Macrófagos com função de fagocitose 
são chamados de macrófagos M1. Mas após a 
destruição dos microrganismos se inicia o 
processe de reparação. Com isso macrófagos 
M1 são convertidos em macrófagos M2 com 
propriedades anti-inflamatórias. 
Resolução da Inflamação 
Neutrófilos e macrófagos removem o 
restante de material estranho e células mortas, 
fazendo uma limpeza na área. 
Ao secretarem IL-1β, os macrófagos 
atraem e ativam fibroblastos, os quais secretam 
colágeno que remodela o tecido lesado. 
Angiogênese e cicatrização permitem a 
revascularização do novo tecido. 
As interleucinas e prostaglandinas 
estimulam o hipotálamo a secretar CRH, o qual 
estimula a hipófise a secretar ACTH. ACTH age 
na glândula adrenal, aumentando a produção de 
cortisol. Cortisol é um potente imunossupressor 
anti-inflamatório. 
Inflamação Crônica 
Se a inflamação aguda não for resolvida, 
a inflamação pode persistir e se tornar crônica. 
Os macrófagos, fibroblastos e linfócitos 
se acumulam ao redor do material persistente 
por meses ou até anos. Em cortes histológicos 
essas células são similares ao epitélio, sendo 
então chamadas de células epitelioides. As 
células epitelioides podem se fundir e formas 
células gigantes multinucleadas. 
A persistência do material atrai ainda 
mais macrófagos M2, que atrairão mais 
fibroblastos, estimulando a contínua deposição 
de colágeno para separar a lesão do resto do 
corpo. A lesão que se desenvolve é chamada de 
granuloma. 
Um granuloma é constituído por um 
tecido de granulação (acúmulo de macrófagos, 
linfócitos, fibroblastos, tecido conjuntivo frouxo 
e novos vasos sanguíneos). 
Os granulomas crônicos podem crescer e 
destruir tecidos normais. 
Inflamação Crônica 
Respostas Sistêmicas à 
Inflamação 
Um animal invadido por patógenos pode 
desenvolver uma resposta generalizada 
(doença). As sensações subjetivas são mal-
estar, fadiga, perda de apetite, dor e febre. 
Os PAMPs agem em receptores 
estimulando a produção de IL-1β, IL-6 e TNF-
α, as quais atuam no cérebro. A estimulação 
sensorial pela IL-1β e por lipopolissacarídeos 
causa febre e náusea. TNF pode causar dor. 
A IL-1, a IL-6 e o TNF-α alteram a 
temperatura corporal, causando febre. Elas 
induzem a produção de prostaglandinas no 
hipotálamo, que fazem o termostato do corpo 
reajustar a temperatura em níveis mais altos. 
Com isso, os animais conservam o calor por 
vasoconstrição e aumentam a produção de calor 
por tremores. A febre aumenta a migração de 
neutrófilos para o sítio de infecção e acelera sua 
apoptose. 
A IL-1 também leva à liberação de 
moléculas indutoras do sono no cérebro, além de 
suprimir os centros de apetite no cérebro, 
possibilitando que o animal seja mais seletivo 
em relação a sua alimentação. 
IL-1, IL-6 e o TNF-α também aumentam 
o catabolismo de proteínas no músculo 
esquelético para aumentar a produção de 
leucócitos e anticorpos. TNF-α provoca a perda 
do estoque lipídico nos adipócitos maduros, 
causando perda de peso. 
Respostas sistêmicas à inflamação causadas 
por citocinas produzidas por mastócitos, 
macrófagos e células dendríticas 
Proteínas da Fase Aguda 
O fígado, sob influência da IL-1β, do 
TNF-α e de IL-6, aumenta a síntese e secreção 
de proteínas de fase aguda. 
Elas são muito importantes no 
diagnóstico, pois só tendem a ficar alta com a 
inflamação. Dependendo da espécie a proteína 
principal produzida muda. 
Diferentes proteínas da fase aguda 
A proteína C reativa (PCR ou CRP) é a 
principal proteína de fase aguda em cães e 
humanos. Ela pode fagocitar células danificadas 
e microrganismos, ativar o complemento e 
promover a cicatrização. 
Algumas proteínas da fase aguda, como 
a haptoglobina (Hp) e outras proteínas também 
(lactoferrina, transferrina, etc.) se ligam ao 
ferro durante a inflamação para impedir o 
crescimento de bactérias dependentes de ferro.