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Morte celular, resposta inflamatória e cura tecidual
Giovanni Cerrone
1
Cadeia de eventos
2
Morte celular
Resposta inflamatória
Cura tecidual
inflamação
Flogose: do latim inflamare e do grego phlogos, que significam “pegar fogo”
Reação dos tecidos a um agente agressor
caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício
inflamação
A reação inflamatória é um dos componentes mais importantes da execução da resposta imunitária
Embora faça parte dos mecanismos defensivos contra grande número de agressões, em muitos casos ela própria pode também causar danos ao organismo
inflamação
Inflamação pode ser causada por grande número de estímulos, infecciosos ou não
Agressões exógenas (físicas, químicas, biológicas) ou endógenas (genética, metabólica,imunológica)
inflamação
A inflamação é um processo regulado
Algumas moléculas induzem mediadores pró-inflamatórios
Outras estimulam mediadores responsáveis por limitar e terminar o processo: mediadores anti-inflamatórios e pró-resolução
mediadores anti-inflamatórios e pró-resolução
mediadores pró-inflamatórios
inflamação
Os efeitos lesivos de uma inflamação dependem do balanço entre mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios
O conhecimento deles é essencial para o uso de medicamentos para tratar as doenças inflamatórias
histórico
A reação inflamatória é conhecida há muito tempo
Na Antiguidade, os gregos a definiam pelos seus sinais e sintomas típicos, considerados sinais cardinais: calor, rubor, tumor e dor
Os médicos romanos acrescentaram: alterações funcionais
Mecanismo da inflamação
Série de eventos que se iniciam com o reconhecimento da agressão (o agente inflamatório)
Liberação de mediadores inflamatórios, que induzem modificações sistêmicas e na microcirculação
Alterações na microcirculação
Saída de plasma e de leucócitos dos vasos e estímulos para reparar os danos produzidos
A reação inflamatória representa um fenômeno ao mesmo tempo defensivo e reparador, sendo indissociáveis esses dois efeitos
Reconhecimento de agressões
Reconhecimento de:
moléculas trazidas com o agente agressor 
moléculas geradas por ação deste em componentes do organismo
Reconhecimento de agressões
As moléculas existentes em patógenos recebem o nome genérico de PAMP (pathogen associated molecular pattern)
As resultantes de alterações em moléculas do organismo ou de estresse metabólico por agressões diversas são denominadas DAMP (damage associated molecular pattern)
PAMP
Associada à patógeno
DAMP
Associada à dano
Agressão
Extrínseca
PAMP
Intrínseca
DAMP
Etiologia
Molécula de reconhecimento
Exemplo PAMP
Exemplo dAMP
Reconhecimento de agressões
O conjunto de PAMP e DAMP é denominado alarminas, moléculas de alarme ou moléculas sinalizadoras de agressão
DAMP e PAMP são reconhecidos em receptores celulares, normalmente na menbrana citoplasmática
Reconhecimento de agressões
Microrganismos, células mortas e dano tecidual de qualquer origem são as principais fontes de alarminas
Podem originar DAMP
Núcleo
Citoplasma
Matriz extracelular
componentes nucleares atuando como DAMP
componentes nucleares atuando como DAMP
Fragmentos de DNA de dupla-hélice
Proteínas nucleares ativam fatores pró-inflamatórios e de sobrevivência (antiapoptóticos)
fatores de sobrevivência -antiapoptóticos
componentes nucleares atuando como DAMP
ATP, ADP e adenosina são eliminados por células agredidas e ativam vias pró-inflamatórias (ATP) ou anti-inflamatórias (ADP e adenosina)
Uratos e pirofosfatos acumulam-se em células agredidas e são liberados após morte celular, são reconhecidos e geram efeitos pró-inflamatórios
componentes citoplamáticos atuando como DAMP
componentes citoplamáticos atuando como DAMP
defensinas e catelicidinas, proteínas com ação microbicida e com efeito pró-inflamatório
Proteínas S100 quando liberadas têm efeitos pró-inflamatórios
componentes citoplamáticos atuando como DAMP
HDGF: proteína expressa em neurônios, é secretada e liberada após a morte por necrose (mas não por apoptose) e tem efeito neurotrófico, ativando a regeneração de prolongamentos neuronais
Proteínas do choque térmico (HSP)
Induzidas quando as células são agredidas, conhecidas como proteínas do estresse
Têm efeito antiapoptótico, estabilizam o citoesqueleto
Além de atuarem dentro das células, podem ser secretadas e atuar em receptores, ativando processos de sobrevivência e pró-inflamatórias 
anexina A1
A proteína tem efeitos anti-inflamatórios porque impede a saída de monócitos e neutrófilos dos vasos
Em algumas células, a anexina A1 tem efeito antiproliferativo e induz apoptose, inclusive em macrófagos e neutrófilos, o que também contribui para o efeito anti-inflamatório da proteína
Liípios celulares
Células agredidas produzem derivados lipídicos que participam da resposta imediata a agressões. 
Os mais importantes são:
(1) fator ativador de plaquetas (PAF), que ativa leucócitos e favorece a sua adesão e a quimiotaxia
(2) prostaglandinas e leucotrienos, pró-inflamatórios
(3) lipoxinas e resolvinas são moléculas anti-inflamatórias
componentes intersticiais atuando como DAMP
Interstício ou matriz extracelular
É o conjunto de macromoléculas que se localizam entre as células de um tecido ou do lado externo de qualquer célula
componentes intersticiais atuando como DAMP
Agressão tecidual pode também gerar produtos de quebra de moléculas da matriz 
Fragmentos de ácido hialurônico, sulfato de dermatano, sulfato de heparano, fibronectina, fibrinogênio e biglicano podem ser reconhecidos em receptores TLR e iniciar uma resposta inflamatória
componentes intersticiais atuando como DAMP
Algumas citocinas (p. ex., TGF-β) ficam ligadas a componentes da matriz e são liberadas após uma agressão
regulação
efeitos pró-inflamatórios
-Aumento da permeabilidade vascular
-Multiplicação celular
-Regeneração celular
-Fatores antiapoptóticos
efeitos antiinflamatórios
-Diminuição da permeabilidade vascular
-Fatores antiproliferativos
-Fatores pró-apoptóticos
Mecanismos de defesa
Mecanismos de defesa
Ao lado de atitudes (reflexas ou adquiridas) que permitem fugir ou evitar agressões, o organismo humano tem dois mecanismos básicos de defesa:
(1) barreiras mecânicas e químicas no revestimento do corpo e de suas cavidades (pele e mucosas)
(2) resposta imunitária, que é o mecanismo de defesa mais importante do organismo
Pele
células de Langerhans
As células de Langerhans são um tipo de células dendríticas
Função de células apresentadoras de antígenos encontradas em tecidos linfóides e não linfóides
Nos tecidos não linfóides (pele) são especializados na defesa e processamento de antígenos estranhos
pele
A pele protege contra a invasão de microrganismos, variações de temperatura e umidade e substâncias tóxicas exógenas
O epitélio da epiderme é ceratinizado, resistente e impermeável
A secreção sebácea gera aldeídos microbicidas
A secreção sudorípara contém peptídeos microbicidas do grupo das catelicidinas
pele
A microbiota residente normal compete com patógenos, impedindo a colonização destes
A pele possui componentes do sistema imunitário, como células dendríticas na derme e no epitélio (células de Langerhans) e linfócitos T
mucosas
mucosas
Barreira mecânica mais frágil
Secreta substâncias microbicidas (defensinas e catelicidinas) e imunoglobulina A (IgA)
Principal secreção: muco, que forma uma camada viscosa na superfície e promove a aglutinação de bactérias e favorece a sua eliminação para o exterior
mucosas
A microbiota residente em mucosas também tem ação defensiva contra invasores:
por competição com patógenos
por estimulação persistente do sistema imunitário residente nas mucosas
Uso de colutórios bucais???
Ação microbicida
Outras substâncias
Digluconato de Clorexidina
Cloreto de Cetilpiridínio
Álcool
Triclosan
Álcool
Estudos sugeremque o uso prolongado e indiscriminado do enxaguante bucal com álcool elevaria os riscos de desenvolver câncer de boca
90% dos casos, o tipo de câncer bucal de maior incidência está relacionado ao cigarro e ao álcool, além do vírus HPV
Cariogênica
Lactobacillus spp
Streptococcus mutans
Periodontopatogênica
Prevotella nigrescens
Porphyromonas gingivalis
Actinobacillus actinomycetemcomitans
mucosas
Existe também o tecido linfoide associado a mucosas 
Bem evidente na região orofaríngea: tonsilas palatinas (amígdalas), linguais e faríngeas (adenóides)
Proteção na alimentação e respiração
Tonsila faríngea (adenóide)
Tonsilas palatinas (amígdala)
Tonsila lingual
Hiperplasia das células linfóides
Resposta imunitária
Resposta imunitária pode ser 
Inata
Adaptativa
Resposta imunitária
É o mecanismo de defesa mais eficaz que o organismo possui
As duas formas de resposta se intercalam e utilizam células e sistemas humorais comuns, além de a resposta adaptativa ter raízes na resposta inata
Será estudada primeiro a resposta inata
Resposta imunitária inata
É assim chamada porque seus mecanismos de reconhecimento dependem de genes cuja expressão é definida já na vida embrionária
já se expressam ao nascimento (portanto, são inatos, de uso imediato)
Trata-se do mecanismo de defesa mais antigo na natureza, sendo o único entre os invertebrados 
Resposta imunitária inata
A grande vantagem é a resposta ser acionada imediatamente, com amplo espectro de ação
Por essa razão, tal resposta é inespecífica, porque desencadeia respostas semelhantes para enfrentar agressões muito diversas
Embora inata e com pouca especificidade, essa resposta está ligada à resposta adaptativa, interferindo na qualidade e na intensidade desta
Resposta imunitária inata
Para iniciar a resposta
O sistema imunitário utiliza receptores, que são poucos na resposta Inata, mas reconhecem agressões muito diversas
Tais receptores reconhecem grupos de agressões, mas não uma agressão particular
Resposta imunitária inata
Reconhecem PAMP e DAMP, que sinalizam que houve agressão por um patógeno ou que surgiu uma lesão tecidual, sem especificação do patógeno ou do tipo de lesão
A imunidade inata é inespecífica porque o sistema, ao reconhecer PAMP ou DAMP, cria uma resposta que possa eliminar o patógeno ou reparar a estrutura lesada, independentemente da natureza do patógeno ou da lesão tecidual
Resposta imunitária adaptativa
A resposta adaptativa dispõe de um conjunto de receptores (gerados por recombinação genética)
Reconhece, de modo específico, todas as moléculas existentes em um patógeno ou aquelas modificadas por lesão tecidual (antígenos)
Repertório de receptores que pode ser considerado completo para o reconhecimento de agressões
A resposta adaptativa é específica, dirigida especificamente a uma agressão
Resposta imunitária inata
A resposta imunitária inata tem duas estratégias de reconhecimento de agressões: 
(1) receptores que reconhecem PAMP e DAMP (agressões exógenas ou endógenas)
(2) receptores que reconhecem moléculas próprias, constitutivas, sem alteração, que impedem ativação da resposta (receptores inibidores). Tais receptores encontram-se na membrana citoplasmática ou no interior das células
Componentes celulares da resposta imunitária inata
Os componentes celulares são representados por:
(1) células circulantes e células dendríticas
(2) células imunitárias residentes em tecidos (Céls. de Langerhans, macrófagos residentes, mastócitos)
(3) demais células dos tecidos (têm receptores para reconhecer agressões e são capazes de gerar mediadores da resposta inata)
células circulantes
Leucócitos
Neutrófilos
Eosinófilos
Basófilos
Monócitos
Linfócitos
Células linfoides da imunidade inata
células circulantes
Sintetizam e excretam citocinas
Moléculas que participam da comunicação entre as células e regulam o sistema imunológico e o processo inflamatório
Células dendríticas
Existem em todos os tecidos
Têm a propriedade de endocitar substâncias estranhas e componentes teciduais lesados
Digerem parcialmente antígenos proteicos e associam os peptídeos resultantes com seus receptores
Em seguida, deslocam-se para órgãos linfoides, onde apresentam os peptídeos (antígenos) aos linfócitos T para a montagem da resposta imunitária adaptativa
Células dendríticas
Na cavidade bucal, as células dendríticas representam uma importante interface entre a resposta inata e adaptativa
Em casos de periodontite agressiva, a presença do A. actinomycetemcomitans estimula a ativação e maturação das células dendríticas, ocorrendo posterior indução da linhagem de células
Além da função conhecida de célula apresentadora de antígenos, as células dendríticas estão envolvidas em mecanismos de reabsorção alveolar em casos de Doença Periodontal
Células residentes em tecidos
Todas as células participam da resposta imunitária inata porque possuem receptores para reconhecer alarminas
Células epiteliais, células da glia e fibroblastos produzem citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-6)
Células musculares esqueléticas sintetizam citocinas pró- e anti-inflamatórias (exercício físico intenso tem efeito pró-inflamatório, enquanto exercício aeróbio moderado exerce ação anti-inflamatória)
O tecido adiposo produz citocinas pró-inflamatórias, importantes no quadro inflamatório sistêmico na obesidade
obesidade
Excesso de gordura corporal decorrente da hiperplasia e/ou hipertrofia dos adipócitos
“Adipocinas” são proteínas secretadas pelo adipócito que são citocinas
A obesidade está associada ao surgimento de inúmeras co-morbidades 
Dentre elas, destacam-se diabetes tipo 2, câncer e doenças cardiovasculares
obesidade
O entendimento da patogênese dessas co-morbidades, em pacientes obesos, está ligado à resposta inflamatória do tecido adiposo
Há evidências científicas de que os compostos biologicamente ativos, presentes em alimentos, como butirato, cúrcuma, resveratrol, luteína, quercetina e oleuropeína, interfiram na resposta inflamatória, modulando esse processo
Endotélio
As células endoteliais desempenham papel importante em diversos momentos das respostas às agressões
Controlam a permeabilidade vascular e a saída de leucócitos dos vasos
Participam da vasomotricidade e interferem na coagulação sanguínea
endotélio
Antes de saírem dos vasos, os leucócitos aderem ao endotélio, processo que envolve moléculas de adesão, principalmente selectinas e integrinas
Estas é que indicam onde os leucócitos devem sair dos vasos, por isso tais moléculas são conhecidas como moléculas endereçadoras
Regula a diapedese (saída de leucócitos dos vasos)
Os ativadores mais potentes de células endoteliais são alarminas e citocinas pró-inflamatórias 
https://www.youtube.com/watch?v=ig0ZnnKFj9g
 Mediadores inflamatórios
Mediadores inflamatórios
São as moléculas envolvidas no início e na evolução de uma inflamação
Mediadores pró-inflamatórios atuam na indução do processo
Mediadores anti-inflamatórios participam na sua inibição e resolução
Principais mediadores inflamatórios
Citocinas
Quimiocinas
Mediadores lipídicos (prostaglandinas)
São características gerais das citocinas:
(1) podem ser produzidas por qualquer célula em resposta a uma agressão, fazendo parte da resposta inata e imediata a agressões
(2) são secretadas por um período curto e em quantidade limitada
(3) muitas têm efeito pleiotrópico, ou seja, efeitos diversos em células diferentes
citocinas -categorias:
As interleucinas (IL), mediam a sinalização entre linfócitos e leucócitos
Os interferons (IFN) que são produzidos em resposta a infecções virais ou à estimulação imunológica
Os Fatores de Necrose Tumoral (TNF), atuando como principal mediador da inflamação aguda e criando efeitos citotóxicos nas células tumorais
O Fator de Transformação de Crescimento (TGF-β) que é responsável pelo controle, diferenciação, proliferação celular, desenvolvimento e reparo tecidual
Fatores de Necrose Tumoral 
Grupo de citocinas capaz de provocara morte de células (apoptose) tumorais 
Possuem uma vasta gama de ações pró-inflamatórias
O TNF é secretado principalmente por macrófagos
Fatores de Necrose Tumoral 
Em 2018, dois pesquisadores ganharam o Prêmio Nobel de Medicina por seus estudos com a imunoterapia
Tratamento inovador que usa o próprio sistema imunológico do indivíduo para combater os tumores
Com a evolução da pesquisa ligada ao sequenciamento do genoma humano, uma nova perspectiva foi aberta nos ramos da oncogenética e da oncologia de precisão
Mapeamento genético
Permite cirurgia preventiva
Câncer de mama: mutação que aumenta 87% a probabilidade de desenvolver a doença
quimiocinas
As quimiocinas que desempenham um papel na quimiotaxia, circulação, migração e ativação de leucócitos
São moléculas que orientam a movimentação de células que possuem receptores para elas
Importância da presença dos leucócitos
Trabalhar de duas formas no local agredido:
1- Pela destruição direta desses agentes invasores, pela endocitose
2- Pela formação de anticorpos e linfócitos sensibilizados, capazes de destruir ou inativar indiretamente esses invasores
Mediadores lípídicos (prostaglandinas)
As prostaglandinas atuam em várias células e produzem uma vasta gama de efeitos
PGI2: secretada no endotélio, é antiagregadora plaquetária e vasodilatadora
TXA2: produzido em plaquetas, é agregante plaquetário e potente vasoconstritor
 PGE2: sintetizada em muitas células e especialmente em macrófagos, é vasodilatadora, controla a atividade de linfócitos (efeito imunossupressor)
PGF2a: é vasoconstritora e aumenta a permeabilidade vascular
Fenômenos ou momentos da inflamação
Fenômenos ou momentos da inflamação
(1) fenômenos irritativos, que correspondem à irritação pelo agente agressor, seguida da liberação de alarminas, do reconhecimento destas e da liberação de mediadores
(2) fenômenos vasculares, caracterizados por modificações na microcirculação
(3) fenômenos exsudativos, com exsudação plasmática e celular
(4) fenômenos alterativos, que incluem lesões degenerativas e necróticas
(5) fenômenos resolutivos
(6) fenômenos reparativos, com regeneração ou cicatrização
fenômenos irritativos
fenômenos irritativos
(1) o fenômeno irritativo inicia a liberação de mediadores inflamatórios
(2) a inflamação se inicia e progride porque os mediadores pró-inflamatórios sobrepujam os mediadores anti-inflamatórios
(3) os leucócitos exsudados são as principais fontes de mediadores de progressão e de resolução da inflamação
(4) predominância de mediadores anti-inflamatórios é importante na resolução do processo
(5) alguns mediadores de resolução participam também no processo de reparo
Fenômenos vasculares
Fenômenos vasculares
As principais modificações na microcirculação são:
(1) vasodilatação arteriolar
Em consequência, há aumento do fluxo de sangue, gerando hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido
(2) as vênulas menores dilatam-se
Mas as maiores sofrem pequena constrição, aumentando a pressão hidrostática na microcirculação
Mediadores aumentam a permeabilidade vascular, iniciando a saída de plasma para o interstício
fenômenos exsudativos
fenômenos exsudativos
Consistem na saída de plasma e células dos vasos para o interstício
Do latim exsudare
Exsudar significa “passar através de”
A exsudação de leucócitos é o elemento morfológico mais característico das inflamações
exsudação plasmática
Componente importante da imunidade inata:
(1) possibilita a saída de anticorpos, que tem ações sobre microrganismos
(2) o fibrinogênio exsudado polimeriza-se e forma fibrina, que favorece a migração de leucócitos e representa uma barreira à invasão de microrganismos
(3) permite a saída de proteínas inibidoras de proteases, reduzindo o potencial lesivo da inflamação
Exsudação celular
Primeiro evento: marginação leucocitária, leucócitos passam a ocupar a periferia do vaso
Em seguida, são capturados e aderem frouxamente ao endotélio
Deslocando-se sobre a superfície endotelial (captura e rolamento)
Logo depois, são ativados, aderem firmemente ao endotélio e se espraiam (adesão e espraiamento)
Finalmente, migram através da parede de vênulas, passando entre as células endoteliais
Além dos leucócitos: macrófagos
Macrófagos: sistema fagocitário
Circulantes e residentes
Também fazem diapedese
Linha de frente
Estimulados por citocinas pró-inflamatórias
Fagocitose
https://www.youtube.com/watch?v=L3gdYm2Y9Uc
https://youtu.be/PHJxwBvfwgY
https://youtu.be/-rIhWHjC8bA
Efeitos lesivos dos fagócitos
Os fagócitos podem também lesar tecidos
Durante a fagocitose, os fagócitos liberam hidrolases, que lesam fibras colágenas, elásticas e glicosaminoglicanos da MEC
Radicais livres de O2 podem escapar dos fagócitos e também lesar células vizinhas e no interstício
Em locais inflamados pode haver destruição celular ou tecidual
Em inflamações causadas por bactérias que liberam leucocidinas, a morte de grande quantidade de leucócitos produz necrose lítica do tecido, originando o pus
Células dendríticas
A capacidade fagocitária semelhante à de macrófagos, mas a atividade de proteases é menor
Digestão apenas parcial de proteínas para a geração de peptídeos para serem apresentados aos linfócitos
Células dendríticas processam antígenos e deslocam-se para o linfonodo regional ou para o baço, onde apresentam os epítopos aos linfócitos T
Fenômenos alterativos
Fenômenos alterativos
Degenerações e necrose são causados por ação direta ou indireta da inflamação
As vezes, são o efeito imediato do agente agressor, como ocorre na agressão no esôfago pela soda cáustica: o agente tóxico causa necrose imediata na parede do órgão, a partir da qual surgem alarminas que induzem os mediadores dos fenômenos vasculares e exsudativos
Na maioria dos casos, no entanto, degenerações e/ou necrose em inflamações resultam de produtos das células do exsudato, de trombose na microcirculação ou de fenômenos imunitários
Em algumas inflamações, necrose é componente frequente e muito importante na doença (p. ex., tuberculose)
Fenômenos resolutivos
Fenômenos resolutivos
Os fenômenos de resolução começam já na fase inicial da inflamação e deles depende sua progressão, com cura ou cronificação
Tempo de cura de inflamações agudas: até 12 semanas
Relaciona-se com a eficácia dos processos de eliminação da causa e dos mecanismos de resolução
Inflamações crônicas (acima de 12 semanas) evoluem por muito tempo porque os mecanismos de eliminação da causa fracassam ou porque surgem fenômenos de autoagressão imunitária
Fenômenos resolutivos
Uma inflamação crônica, principalmente de natureza infecciosa, não se cura porque:
(1) os mecanismos pró-inflamatórios estão parcialmente inibidos pelos mecanismos anti-inflamatórios, diminuindo a eficácia na eliminação do agente
(2) os mecanismos anti-inflamatórios estão ineficientes, permitindo ação exagerada dos mediadores pró-inflamatórios, o que favorece a eliminação do agressor, mas também aumenta a probabilidade de autoagressão imunitária
Mecanismos anti-inflamatórios
dominam
Inibem os pró-inflamatórios
O agressor não é elimidado
Mecanismos anti-inflamatórios
ineficientes
Ação exagerada dos pró-inflamatórios
Auto-agressão imunitária
Fenômenos reparativos
Fenômenos reparativos
Inflamação pode causar degenerações e necrose, que são reparadas por regeneração ou por cicatrização
Quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados sobretudo por leucócitos orquestram os fenômenos de reparação, em paralelo com os fenômenos resolutivos
A resolução e a reparação se processem de maneira simultânea e coordenada