Insulinas e Hipoglicemiantes Orais

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Insulinas e Hipoglicemiantes Orais M. Lúcia Silva 
Produzimos insulina em reposta aos mais variados 
estímulos; a ingesta alimentar vai estimular a 
liberação de insulina. Essa liberação pós-prandial 
se dá em 2 momentos: 
- Um de momento de liberação rápida: nos 
primeiros 15 minutos após a refeição: a insulina já 
estava pronta, só estava estocada; vai ser liberada 
com o peptídeo C, tão logo na corrente sanguínea 
exista um aumento de glicose, aminoácidos, 
sulfoniluréias, glucagon muito elevado e hormônios 
do TGI. 
- Um segundo momento de liberação lenta/tardia: 
Nos próximos 45 min até 1 hora: liberação lenta: 
insulina pré-formada, recém sintetizada, pró 
insulina... 
Quando a insulina se liga aos receptores tirosina 
cinase, as células começam a exibir em suas 
membranas transportadores de glicose, captam a 
glicose para dentro delas e aí é conseguido a 
normalização do nível da glicemia. 
Hipoglicemiantes orais: 
Usados em diabetes tipo 2, onde a insulina é 
produzida mas o receptor para insulina pode ser 
que tenha defeito; ou pode ser que o transportador 
da glicose esteja sendo produzido com falha ou 
ainda pode ser que a mobilização do transportador 
de glicose para membrana esteja falhando... todas 
essas falhas em conjunto ou apenas uma delas 
significam aumento da resistência ao trabalho da 
insulina = dificuldade ao captar glicose; caracteriza 
o diabetes melitus tipo 2. 
No primeiro momento, o diabético tipo 2 tem até 
aumento na produção da insulina, mas o pâncreas 
é um órgão como qualquer outro e se trabalha em 
excesso começa a diminuir sua produção; com o 
estresse pancreático começa a reduzir a produção 
de insulina. 
Classes de hipoglicemiantes orais: 
1- Secretagogos: aumentam a secreção 
de insulina; não é muito útil usar em 
diabetes tipo 1: porque ele tem um 
comprometimento das células beta 
pancreáticas... 
Se o diabético tipo 2 se enquadrar num momento 
onde se tem pouca produção de insulina aí o 
secretagogo é uma indicação. 
- Sulfoniluréias: estimulam o aumento da secreção 
de insulina pelo pâncreas: aumentar a secreção de 
insulina pelas células beta pancreáticas. 
ex: clorpropamida, acetohexamida, tolazamida, 
tolbutamida. (primeira geração. Glibenclamida, 
glipizida, glicazida (segunda geração). Glimepirida 
(terceira geração). 
Após a alimentação a concentração de glicose e 
aminoácidos vai aumentar; a glicose e os 
aminoácidos vão estar disponíveis para o 
organismo inteiro e inclusive para o pâncreas; 
chegam em alta disponibilidade para células beta 
pancreáticas, que recebem sinalização. Com mais 
glicose é produzido mais ATP; só que na célula 
beta existe um canal de potássio sensível ao ATP. 
O potássio é mais concentrado dentro da célula do 
que fora, logo, o movimento normal do potássio é 
sair. Na presença de aumento do ATP esse canal 
vai fechar, e com o fechamento do canal, o 
potássio vai ficar impedido de sair. Com o 
fechamento, existe uma tendência a impedir a 
hiperpolarização. Como o potássio não sai mais, e 
ele é carga positiva, a hiperpolarização é impedida 
e favorece a despolarização: aumento de 
concentração de carga positiva no meio interno. 
Quando acontece a despolarização, canais de 
cálcio de voltagem dependentes são abertos e 
quando são abertos o cálcio entra. 
A entrada de cálcio mobiliza as proteínas do 
citoesqueleto que vão impulsionar as vesículas 
contendo pró-insulina para se fundir com a 
membrana. A pró-insulina se converte à insulina + 
peptídeo C e os dois são liberados na corrente 
sanguínea. 
Como as sulfonilurérias atuam? 
O canal de potássio sensível ao ATP tem um sítio 
de ligação para as sulfoniluréias. Quando elas se 
ligam a esse sítio, elas fecham o canal de potássio, 
que não sai mais e então é favorecido mais uma 
vez a depolarização. Na presença das sulfoniluréias 
aumenta-se o tempo de fechamento do canal de 
potássio, despolarizando a célula beta e 
aumentando a liberação dela no que se refere a 
insulina; 
Aspectos farmacocinéticos: 
- Elevada ligação as proteínas plasmáticas, o que 
faz com que o tempo de meia vida desses 
fármacos seja elevado: 3-48h; quanto maior o 
grau de ligação com as proteínas, maior a meia 
vida desses medicamentos. Quanto mais tempo o 
fármaco fica ligado às proteínas mais tempo ele 
demora para ser entregue aos tecidos, para ser 
metabolizado, eliminado e etc. 
- Principal metabolização: citocromo P450. 
- Principal excreção: através dos néfrons pela 
urina. 
- Indicações: apropriadas para diabéticos do tipo 
2 que não sejam obesos, porque a insulina é um 
hormônio anabólico, logo ela induz aumento de 
peso; o aumento de produção de insulina induz 
aumento de peso; maior a chance de ganhar peso; 
um dos fatores de risco para agravamento do 
diabetes tipo 2 é a obesidade. 
- Contraindicações: doenças hepáticas: porque o 
metabolismo principal é o metabolismo hepático; 
desordem renal: a excreção do fármaco pode estar 
comprometida; e coronariopatias: o mecanismo 
desse fármaco envolve fechamento de canal de 
potássio, ele interage com várias células do corpo; 
existem canais de potássio sensíveis ao ATP no 
tecido cardíaco, se começa a fechar nesse tecido, 
começa a desequilibrar o potencial de ação 
cardíaco. 
- Efeitos adversos: hipoglicemia, aumento de peso. 
- Meglitinidas: 
Também é um secretagogo. 
ex: repaglinida e nateglinida: estimulam também a 
secreção de insulina. Repaglinida e Nateglinida são 
similares as sufoniluréias, porque elas também 
induzem o fechamento de canais de potássio 
sensíveis ao ATP, só que o sítio de ligação é outro. 
Aspectos farmacocinéticos: 
- Absorção rápida: 15 min após a administração; 
pico de ação: entre meia hora-2 horas após a 
administração. 
- Duração de ação: 3 a 4 horas. 
Por isso, são mais apropriadas para o controle da 
glicemia pós-prandial; paciente não consegue 
produzir os picos de insulina pós-prandiais, porque 
como elas possuem tempo de meia vida mais 
curtos, podem ser úteis para o controle de 
glicemia pós-prandial, quando o paciente não 
consegue elevar rapidamente a insulina. 
- Metabolismo principal: via hepática: citocromo 
p450. 
- Via de eliminação: repaglinida= 90% pela via 
fecal através da bile, e a nateglinida= 83% urina, 
preferencialmente eliminada pela urina. 
- Efeito: hipoglicemia leve pelo tempo de ação 
mais curto, ganho de peso, náuseas, diarreia, 
cefaleia. 
- Contraindicação: doença hepática e/ou renal, 
gravidez: existem relatos de envolvimento da 
repaglinida e da nateglinida com má formação 
embrionária. 
2- Sensibilizantes: 
Existe alguma falha na biossinalização de insulina: 
falha na expressão gênica do receptor de insulina, 
falha na expressão do transportador da glicose, da 
mobilização desse transportador para membrana... 
esses medicamentos sensibilizantes aumentam a 
sensibilidade ao trabalho da insulina. 
- Biguanidas: 
ex: metformina (principal), fenformina, buformina: 
- Tempo de meia vida 3 horas. 
Não se ligam às proteínas plasmáticas e não é 
metabolizada. 
- Excreção: urina (inalterada). Praticamente da 
mesma forma que o medicamento entra ele sai, 
porque não sofre metabolismo hepático nem de 
ordem nenhuma. 
- Usos clínicos: pacientes cuja resistência a insulina 
é muito alta. associação com sulfoniluréias ou 
tiazolidinedionas. 
- Vantagens: agente poupador de insulina, porque 
ela não aumenta produção de insulina, ela vai 
poupar o pâncreas de um estresse, vai trabalhar 
com a insulina que tem. Não aumenta o peso 
corporal. Não provoca hipoglicemia. 
- Mecanismo da Metformina: ativa a 
proteinoquinase depende de AMP (AMPK); otimiza 
a expressão gênica geral. 
A AMPK vai movimentar todo o processo de 
metabolismo da glicose; a metformina vai entrar 
na célula por um canal especifico pra ela, ela vai 
formar complexos na mitocôndria que vão 
aumentar a produçãode AMP. Sempre que 
aumenta a produção de AMP, esse aumento ativa 
a enzima AMPK, e quando ativada produz a 
melhora da função do receptor de insulina; pode 
ser que a causa da resistência seja um receptor de 
insulina defeituoso. A via de AMPK aumenta a 
expressão gênica do transportador de glicose... 
aumentando a sensibilidade da insulina. 
Além disso, quando se ativa a produção de AMP, o 
AMP em excesso bloqueia a via metabólica do 
glucagon, que é um hormônio do jejum, que tende 
a gerar gliconeogênese. Só que a gliconeogênese 
hepática para o diabético é um fator que agrava o 
quadro dele, porque o indivíduo já tem glicemia 
elevada. Logo, vias metabólicas gliconeogênicas 
precisam que ser bloqueadas. 
Logo, a metformina por um lado melhora a 
sensibilidade ao trabalho da insulina e por outro 
ela vai bloquear a via do glucagon, fazendo com 
que as vias metabólicas gliconeogênicas estejam 
bloqueadas, para não aumentar ainda mais a 
glicemia do paciente. Além disso, ao bloquear a via 
do glucagon, são estimulados os caminhos 
glicolíticos, ou seja, de oxidação da glicose por 
parte das células, porque sempre que as células 
usam glicose elas ficam mais aptas a captar glicose 
adicional. 
- Ações: 
Redução da produção hepática de glicose: inibe a 
gliconeogênese e glicogenólise hepáticas, porque 
são processos que aumentam a glicemia. Redução 
da gliconeogênese renal. Retardo da absorção de 
glicose no TGI. 
- Ações secundárias: aumenta a sensibilidade de 
insulina nos tecidos periféricos (aumentando a 
sinalização do receptor). Estimulação da glicólise 
pelos tecidos com remoção da glicose do sangue. 
Aumento da responsividade do músculo e do 
fígado. Pode reduzir o peso em 2-3 kg (melhora 
no quadro metabólico). 
- Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, desconforto 
abdominal, anorexia, diarreia, gosto metálico na 
boca. Hipoglicemia rara. Acidose láctica rara (a 
metformina bloqueia a gliconeogênese, e ao 
bloquear, bloqueia a conversão de lactato em 
piruvato; se o lactato não pode se converter em 
piruvato, o lactato se acumula, o que pode induzir 
a acidose láctica). Reduz a absorção de vit. b12 – 
5 a 10% pacientes. 
- Contraindicações: insuficiência renal e condições 
que favorecem o acúmulo de lactato (ex: doença 
renal e/ou hepática, história de acidose láctica). 
- Tiazolidinedionas: glitazonas. 
Ex: rosiglitazona e pioglitazona; 
- Tempo de meia vida: 24-150 horas. 
- Absorção: 2 horas após a ingestão: pioglitazona. 
Rápida: rosiglitazona; 
Ligação às proteínas plasmáticas. 
- Metabolização: hepática. 
- Excreção: urina: rosiglitazona e excreção fecal 
através da bile: pioglitazona. 
-Efeito sobre a glicemia: até 12 semanas. 
- Mecanismo de ação: Ativam um receptor 
nuclear: receptor ativado por proliferador 
peroxissomal-gama (PPARgama): 
Este receptor nuclear é muito frequente em 
células do tecido adiposo, da musculatura e no 
fígado. Os fármacos atravessam a membrana 
plasmática, atravessam a membrana nuclear e 
encontram o receptor nuclear PPAR-gama. Esse 
receptor nuclear está ligado com um receptor de 
retinóide X. Na ausência de AG da dieta ou na 
ausência de agonistas, esses dois receptores estão 
ligados a fatores co-repressores, ou seja, estão 
bloqueados. 
Mas na presença de fármacos esses fatores co-
repressores são afastados e os fatores co-
ativadores se aproximam. Com esse complexo 
ativado, o receptor nuclear vai mediar junto com 
os fatores co-ativadores a leitura desse gene, e 
quando esse gene é lido ele é expresso. 
Na presença da rosiglitazona e da pioglitazona, o 
receptor ativado por proliferador peroxissomal – 
gama, vai estimular a expressão gênica de células 
adiposas, musculares e hepáticas, produzindo: 
aumento da expressão do transportador de glicose 
(particularmente o GLUT1 e o GLUT4), diminuição 
dos níveis de AG livres e a diminuição do débito 
hepático de glicose; ou seja, vão reduzir a 
glicogenólise e a gliconeogênese. 
- Efeitos adversos: hepatotoxicidade (2%), ganho 
de peso leve (como esses fármacos aumentam a 
captação de AG livres pelos adipócitos, pode 
ocorrer esse aumento de peso leve), retenção de 
líquidos, cefaleia, anemia discreta. 
- Contraindicações: hepatopatias e gravidez. 
3- Inibidores de alfa-glicosidade: 
Alfa glicosidade é toda enzima presente no 
intestino que metaboliza dissacarídeos em 
monossacarídeos, ou polissacarídeos em 
monossacarídeos. Convertem carboidratos em 
monossacarídeos, facilitando assim a absorção. 
Então, quando essa enzima é inibida, é impedida a 
formação de monossacarídeos, diminuindo a 
absorção de carboidratos à nível intestinal. 
- Acarbose: 
Inibidor competitivo das enzimas alfa-glicosidades 
intestinais (maltase, isomaltase, sacarase, 
glicoamilase). 
Reduz a absorção de carboidratos no intestino. 
delgado, contribuindo para redução da glicemia. 
Não causam ganho de peso ou hipoglicemia. 
- Indicações: pacientes com hiperglicemia 
predominante pós-prandial; hiperglicemia leve 
(início recente); terapia adjuvante. 
- Efeitos colaterais: como se tem um medicamento 
que bloqueia a absorção de glicose, a glicose que 
não é absorvida permanece no intestino. A bactéria 
vai fermentar essa glicose, logo vai ocorrer: 
flatulência, diarreia= glicose são osmoticamente 
ativos, diminui a absorção de água, dor abdominal. 
- Contraindicações: obstrução intestinal, doenças 
intestinais crônicas (ex: doença inflamatória 
intestinal, ulceração colônica). 
Ao fazer um comparativo dos hipoglicemiantes 
orais: 
Os mais prescritos: sulfoniluréias, metformina. 
OBS: Hemoglobina glicada: marcada com glicose. 
Quanto mais glicose tem no sangue, mais a 
hemoglobina é marcada com a glicose. 
Medica
mento 
Redu
ção 
da 
glice
mia 
de 
jejum 
Reduçã
o da 
hemogl
obina 
glicada 
(%) 
Efeito 
no 
peso 
Hipoglic
emia 
 
Sulfonilu
réias 
60-
70 
1,5-2 Aumen
to 
** 
Repaglin
ida 
60-
70 
1,5-2 Aumen
to 
* 
Nateglin
ida 
20-
30 
0,7-1 Aumen
to 
* 
Metfor
mina 
60-
70 
1,5-2 Diminu
ição 
raro 
Glitazon
as 
35-
40 
1-1,5 Aumen
to 
 - 
Acarbos
e 
20-
30 
0,7-1 Sem 
efeito 
 - 
 
Insulinas: 
O diabético tipo 2 pode usar insulina se o clínico 
perceber que ele produz insulina mas essa 
produção é pouca, mas é mais comum o uso de 
insulina para portadores do diabetes tipo 1. 
A insulina humana possui 2 cadeias: cadeia A ou 
alfa e cadeia B ou beta. Essas cadeias possuem 
ligações entre si, e sempre ligações entre 
aminoácidos cisteínas. 
A cadeia A possui ligação entre cisteínas também. 
A insulina humana pode sofrer modificações para 
se produzir insulinas sintéticas, que são as usadas 
farmacologicamente. As insulinas sintéticas 
possuem alguns nomes específicos; por exemplo, a 
glargina, que é uma insulina sintética, vai na cadeia 
A modificar o aminoácido 21 de asparagina por 
glicina e vai acrescentar duas argininas na cadeia 
B. A cadeia B normalmente vai ter 30 aas, e na 
glargina vai ter 32. 
Diferentes insulinas vão ter diferentes perfis 
farmacocinéticos. 
A lispro é outra insulina sintética; nela, é trocada 
a ordem de 2 aas. Na cadeia B o aminoácido 28 é 
a prolina e o 29 é a lisina; na lispro, essa sequência 
é trocada. 
A insulina grulisina: é trocado na posição 3 o 
aspartato pela lisina e vai trocar na posição 29 da 
cadeia B a lisina pelo ácido glutâmico/glutamato. 
A insulina asparte é aquela que na posição 28 da 
cadeia B é trocado a prolina pelo aspartato. 
E a detemir, é uma insulina que vai acrescentar N-
miristoil na posição 29, que é da lisina. 
Fizeram alterações para produzir insulinas com 
diferentes perfis farmacocinéticos. 
A NPH é insulina humana modificada com a adição 
de protamina e zinco). Essa adição torna a insulina 
com mais tempo de meia vida. 
Pós-prandialmente a insulina vai ter 2 picos: o pico 
imediato e o pico tardio. Cada pacientepode ter 
um problema principal. O diabético tipo 1 vai ter 
um problema mais geral, porque produz pouca ou 
nenhuma insulina. Mas, o diabético tipo 2 pode ter 
problemas no primeiro pico, pode ter problemas 
no segundo pico. 
Para produzir os picos, pode associar uma asparte 
ou uma lispro com uma NPH (essa última poderia 
simbolizar mais o segundo pico). 
O problema do paciente é com o primeiro pico: 
asparte ou lispro podem ser interessantes. O 
problema é com o segundo pico: NPH ou detemir 
podem ser interessantes. O problema do paciente 
é ter uma insulina de base muito reduzida: a 
glargina vai garantir o nível mínimo diário de 
insulina. Ou seja, cada paciente vai ter uma 
realidade.