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Fisiologia da Tireoide A glândula tireoide é uma glândula alveolar (acinar) sem ductos e altamente vascularizada, localizada na parte anterior do pescoço, em frente à traqueia. Ela pesa 10 a 25 g evconsiste em um lobo direito e um lobo esquerdo conectados pelo istmo Eixo Hipotálamo – Hipófise (Adeno-hipofise) - Tireoide No hipotálamo os neurônios parvocelulares sintetiza e libera o hormônio Hormônio liberador de tireotrofina ( TRH) na eminência mediana região do sistema porta – alcança na andeno- hipofese – as células teotofro – vai secreta e libera TSH ( Hormônio tireoestimulante) – na tireoide vai estimula a produção de T3 e T 4. Os hormônios derivam do aminoácido tirosina, sendo produzidos pela glândula tireoide em resposta à estimulação do hormônio tireoestimulante (TSH)pelo peptídeo hipofisiotrófico, o hormônio de liberação da tireotrofina (TRH). A produção dos hormônios da tireoide também é regulada pelo iodo da dieta. Alto níveis de T3 e T4 inibe o eixo Baixo níveis de T3 e T4 ativa o eixo Eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano: O TRH é sintetizado nos neurônios parvicelulares do núcleo paraventricular do hipotálamo e liberado pelas terminações nervosas da eminência mediana, a partir da qual é transportado, através do plexo capilar porta, até a adenohipófise. O TRH liga-se a um receptor acoplado à proteína G na adeno-hipófise, levando a um aumento da concentração intracelular de Ca2+, que resulta em estimulação da exocitose e liberação do TSH na circulação sistêmica. O TSH estimula a glândula tireoide a aumentar a síntese e a secreção de tetraiodotironina (T4) e tri-iodotironina (T3) na circulação. A T4 e a T3 inibem a secreção de tireotrofina, tanto direta quanto indiretamente, por meio da inibição da secreção de TRH. Outros fatores que inibem a liberação de TSH incluem os glicocorticoides, a somatostatina e a dopamina. • Células foliculares (epiteliais), envolvidas na síntese dos hormônios da tireoide. • Células endoteliais, que revestem os capilares responsáveis pelo suprimento sanguíneo dos folículos. • Células parafoliculares, ou C, envolvidas na síntese da calcitonina, um hormônio que atua no metabolismo do cálcio. • Fibroblastos, linfócitos e adipócitos. Unidade funcional da tireoide – fólico tireoidiano – dentro do folículo A principal função da glândula tireoide consiste na síntese e no armazenamento dos hormônios tireoidianos. A unidade secretora ou funcional dessa glândula é o folículo tireoidiano, que consiste em uma camada de células epiteliais da tireoide dispostas ao redor de uma grande cavidade central repleta de coloide. A glândula tireoide é formada por aproximadamente três milhões de folículos. Agrupamentos de 30 a 40 folículos formam os lóbulos. Lúmen: preenchido por colóide, cujo principal componente é a proteína tireoglobulina (TG) Tireoglobulina (TG): Uma proteína que contém diversos aminoácidos tirosina em sua composição Apresentam células foliculares que sintetizam dois hormônios: • Tiroxina ou tetraiodotironina (T4) • Tri-iodotironina (T3) O coloide voltado para membrana apical A superfície apical da célula folicular está voltada para a luz folicular, onde o coloide é armazenado. A superfície basolateral está voltada para o interstício, e, portanto, fica exposta à corrente sanguínea. A polaridade das células foliculares da tireoide é importante na função global da célula. A síntese de hormônios da tireoide exige a iodação dos resíduos de tirosina da proteína Tg, que é armazenada no coloide. Esse processo ocorre no coloide, na membrana plasmática apical; contudo, o iodo é obtido a partir da circulação. Enquanto os hormônios tireoidianos são sintetizados no lado apical da célula epitelial, a liberação hormonal ocorre no lado basolateral. Células parafoliculares ou células C : Hormônio calcitonina (CT) As células parafoliculares que circundam os folículos sintetizam e secretam o hormônio calcitonina; em consequência, costumam ser designadas como células C. Elas se localizam preferencialmente nas regiões centrais dos lobos da glândula tireoide, onde a atividade das células foliculares é maior. As células parafoliculares secretam outros fatores reguladores, além da calcitonina, que modulam a atividade das células foliculares de modo parácrino. Células foliculares que sintetizam dois hormônios: Tiroxina ou tetraiodotironina (T4) ou 3,5,3’,5’-tetraiodo-L-tironina e Tri-iodotironina (T3) ou 3,5,3’,-tri-iodo-L-tironina A síntese e a liberação dos hormônios da tireoide são reguladas, por retroalimentação negativa, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano: O TRH é um tripeptídeo sintetizado no hipotálamo e liberado das terminações nervosas na eminência mediana - transportado, através do plexo capilar porta, para a adeno-hipófise - TRH liga-se aos receptores Gq/11 da membrana celular nos tireotropos da adeno-hipófise, onde ativa a fosfolipase C, resultando na hidrólise do difosfato de fosfatidilinositol e na geração de trifosfato de inositol e diacilglicerol. Esse processo leva a um aumento da concentração intracelular de Ca2+, com consequente estimulação da exocitose e liberação de TSH na circulação sistêmica - TSH é transportado na corrente sanguínea até a glândula tireoide, onde se liga ao receptor de TSH localizado na membrana basolateral das células epiteliais foliculares da tireoide - O receptor de TSH é um receptor de membrana celular acoplado à proteína G -ligação do TSH a seu receptor inicia o processo de sinalização por meio dos sistemas de transdução de sinais do monofosfato de 3’,5’-adenosina cíclico (AMPc, de cyclic 3’,5’-adenosine monophosphate), da fosfolipase C e da proteína-quinase A. A ativação da adenilato-ciclase, a formação de AMPc e a ativação da proteína-quinase A regulam a captação de iodeto e a transcrição da Tg, a tireoide-peroxidase (TPO) e a atividade do simportador de sódio-iodeto (Na+/I). A sinalização por meio da fosfolipase C e do Ca2+ intracelular regula o efluxo de iodeto, a produção de H2O2 e a iodação da Tg. O receptor de TSH representa um importante sítio antigênico envolvido na doença autoimune da tireoide. Autoanticorpos dirigidos contra o receptor podem atuar como agonistas, simulando as ações do TSH no caso da doença de Graves, ou como antagonistas, no caso do hipotireoidismo autoimune (tireoidite de Hashimoto). Regulação da liberação de hormônio tireoestimulante pelos hormônios da tireoide: A produção e a liberação dos hormônios da tireoide são reguladas por retroalimentação negativa pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano. A liberação de TSH é inibida principalmente pela T3, produzida pela conversão de T4 em T3 no hipotálamo, e, na adeno- hipófise, pela desiodinase tipo II. A contribuição dessa T3 de origem intracelularna produção da inibição da liberação de TSH por retroalimentação negativa é maior que a da T3 derivada da circulação. Os outros mediadores neuroendócrinos que inibem a liberação de TSH incluem a dopamina, a somatostatina e os glicocorticoides em altos níveis, que provocam supressão parcial da liberação de TSH. Biossíntese dos hormônios: Membrana basolateral esta voltada para o capilar.Membrana apical esta voltada para o colide. A Tireoglobulina (TG) desempenha um importante papel na síntese e no armazenamento dos hormônios da tireoide. A Tg é uma glicoproteína que contém múltiplos resíduos de tirosina. Ela é sintetizada nas células epiteliais foliculares da tireoide e secretada, através da membrana apical, na luz folicular, onde é armazenada no coloide. 1) Transporte do iodeto pela captação ativa, direcionamento e transporte apical do iodo para o lúmen folicular; 2) Oxidação do iodeto; 3) Iodação dos resíduos tirosil da molécula de tireoglobulina formando iodotirosinas; 4) Acoplamento oxidativo de duas iodotirosinas formando iodotironinas ainda ligadas à tireoglobulina. 1) Transporte de iodeto pela captação ativa: O iodeto ( presente no sangue) entra contra o seu gradiente indo do menos concentrado para o mais concentrado. Na membrana basolateral ( capilar) – A Bomba de sódio e potássio – jogando 3 sódio para fora e 2 potássio para dentro – gerando um gradiente eletroquímico – Este gradiente favorece a entrada de 2 Sódio, e junto com ele entra o 1 iodeto ( um cotransporte ou simporte) – NIS (proteína) que faz o transporte ( simporte) de iodeto e sódio para dentro da célula - na membrana apical sai um iodeto I- e entra um cloreto Cl- feito por meio da proteína pendrina ( trocado de anion) – o iodo é depositado no coloide – Tireoperoxinadade ( TPO) uma enzima presenta na membrana apical que oxida o iodeto a iodo, além disso ela faz a inserção do iodo na tiroglobulina. 2) Oxidação do Iodeto: Na luz folicular, os resíduos de tirosina dentro da matriz de Tg são iodados pelo iodo (I+; formado pela oxidação do I- pela TPO). O iodo liga-se ao carbono 3 ou ao carbono 5 dos resíduos de tirosina da Tg, em um processo conhecido como organificação do iodo. Essa iodação de tirosinas específicas localizadas na Tg produz resíduos de tirosina monoiodada (MIT) e de tirosina di-iodada (DIT), que são enzimaticamente acoplados para formar a tri- iodotironina (T3) ou a tetraiodotironina (T4). O acoplamento dos resíduos de tirosina iodada, seja como dois resíduos de di-iodotirosina ou um resíduo de monoiodotirosina e um de di- iodotirosina, é catalisado pela enzima TPO. Com isso, o iodo liga-se ao carbono 3 ou ao carbono 5 dos resíduos de tirosina da Tg, em um processo conhecido como organificação do iodo. Essa iodação de tirosinas específicas localizadas na Tg produz resíduos de MIT e de DIT, que são enzimaticamente acoplados para formar tri-iodotironina (T3) ou tetraiodotironina (T4). Quando o iodo esta numa posição diferente é chamado de T3r reverso – não possui função Organificação do iodo na membrana apical da célula folicular e formação de MIT e DIT na molécula de tireoglobulina, pela incorporação de iodo no aminoácido tirosina. 3) Iodação dos resíduos tirosil da molécula de tireoglobulina formando iodotirosinas: A liberação dos hormônios da tireoide envolve a endocitose das vesículas contendo Tg a partir da superfície apical da célula folicular. As vesículas fundem-se com os fagolisossomos epiteliais foliculares, levando à digestão proteolítica e à clivagem da Tg. Além dos hormônios T3 e T4, os produtos dessa reação incluem resíduos de tirosina iodados (MIT e DIT). A MIT e a DIT sofrem desiodação intracelular, e o iodeto é transportado por efluxo apical para o espaço coloide folicular, onde é reutilizado para a síntese do hormônio da tireoide. Além disso, a desiodação intracelular fornece um mecanismo para a reciclagem do iodeto para a participação na síntese de novo hormônio tireoidiano na superfície celular apical. Uma pequena fração da Tg é liberada pela célula epitelial folicular na circulação.Uma fração da T4 produzida é desiodada a T3 antes de sua liberação pela tireoide. A endocitose do coloide e tireoglobulina em uma vesícula – dentro da celular a vesícula se uni ao lisossomo – dentro ocorre a quebra da tiroglobulina liberando o T3 e T4 – liberando T3 e T4 na membrana basal – na corrente sanguínea. Dentro da célula possui uma enzima desalogenase – faz a reciclagem e – retorna para o coloide. Acoplamento oxidativo de duas iodotirosinas: Reação de acoplamento e potencial evento na formação de T4 e T3 na molécula de tireoglobulina. Resíduos de DIT são oxidados a radicais livres pela peroxidase. Os radicais livres se unem com MIT ou DIT gerando T3 ou T4. A reação de acoplamento ocorre separadamente da iodação e é catalisada pela TPO. Ainda ligadas à tireoglobulina, algumas das tirosinas (MIT e DIT) se acoplam e geram tironinas iodadas. O acoplamento de MIT com DIT leva à formação de dois tipos de tironinas: a tri-iodotironina (ou T3) e a tri-iodotironina reversa (ou T3 reversa ou rT3), que diferem quanto à posição de iodação, enquanto o acoplamento de duas DIT resulta na geração de tiroxina (T4 , ou tetraiodotironina) (Figura 68.12). Pode haver o acoplamento de duas MIT, gerando di-iodotironina (T2), que, como a rT3, apresenta efeito biológico distinto de T3 e T4. O acoplamento ocorre entre as iodotirosinas que continuam ligadas à TG por ligações peptídicas, e os passos moleculares deste processo ainda não estão totalmente definidos. TIROSINA + TIROSINA = TIRONINA TIROSINA + 1 IODO = Monoiodotirosina (MIT) TIROSINA + 2 IODOS = Diiodotirosina (DIT) TIRONINA + 3 IODOS = Triiodotironina (T3) TIRONINA + 4 IODOS = Tetraiiodotironina (T4) TIRONINA + 2 IODOS = Diiodotironina (T2) MIT + MIT = ??? T2 MIT + DIT = ??? T3 DIT + DIT = ??? T4 Regulação Da função da tireoide : A biossíntese dos hormônios tireoidianos é dependente TSH e Iodo. 7% liberado na forma de T3 93% liberando na forma de T4 É hormônio hidrossolúvel, transportado pela proteínas para aumenta a meia vida. O TSH controla a captação e a concentração de iodo dependentes de energia pela glândula tireoide, bem como seu transporte transcelular através da célula epitelial folicular. Todavia, o metabolismo do iodo no interior da tireoide também pode ser regulado de modo independente pelo TSH. Esse mecanismo é importante quando os níveis plasmáticos de iodeto estão elevados (15 a 20 vezes acima do normal), visto que essa elevação inibe a ligação orgânica do iodo dentro da tireoide. Esse fenômeno autorregulador, que consiste na inibição da organificação do iodo pelos níveis circulantes elevados de iodeto, é conhecido como efeito de Wolff-Chaikoff. Esse efeito estende-se por alguns dias, sendo seguido do chamado fenômeno de escape, quando recomeça a organificação do iodo intratireoidiano, com o restabelecimento da síntese normal de T4 e T3. O fenômeno de escape resulta de uma diminuição da concentração de iodo inorgânico no interior da glândula tireoide, devido à infrarregulação do simportador de Na+/I–. Essa relativa diminuição do iodo inorgânico intratireoidiano permite que o sistema TPO-H2O2 readquira sua atividade normal. Os mecanismos responsáveis pelo efeito de Wolff-Chaikoff agudo ainda não foram elucidados, mas podem ser produzidos pela formação de compostos de iodo orgânico no interior da tireoide. - Auto regulação da tireoide ou efeito Wolff-chaikoff– esta relacionado a capacidade da tireoide em fazer a regulação da captação de iodeto em meio as concentração. Controle dos hormônios tireoidianos: Etapas da biossíntese dos Hormonio da tireoide: 1) Captação do iodeto pela NIS 2) Efluxo do iodeto, pela pendrina3)Oxidação do iodeto, pela TPO 4)Ligação do iodo na TG, pela TPO, formando MIT e DIT (organificação do iodo) 5)Acoplamento, realizado pela TPO, formando T2, rT3, T3 e T4 6)Endocitose do colóide, contendo os produtos do acoplamento 7)Digestão da TG, com liberação de iodotirosinas e iodotironinas (MIT, DIT T2, rT3, T3 e T4) 8)Reciclagem do iodo de MIT e DIT, pela DEHAL 9)Secreção dos HT, pelo MCT8 na membrana basolateral Bócio Endêmico – relacionado a baixa ingestão de ioda Neste caso tem alta de TRH e TSH por conta da baixa de T3 e T4 Alta estimulação do hipotálamo para produzir TRH, na tireoide tem aumento da proliferação celular. Transporte plasmático: - 99% dos HTs ( hormônios tireoidianos ) estão ligados a proteínas transportadoras •Globulina transportadora de hormônios tireoidianos (TBG) •Pré-albumina transportadora de hormônios tireoidianos (TBPA) •Transtiretina (TTR) •Albumina TBG e TTR - > afinidade a T4 Albumina- T3 e T4 Dentro da célula Enzima desiodase ( retira iodo )– transforma T4 em T3 – para exercer sua função dentro da célula. Quando T3 e T4 se desligam das proteínas, tornam-se livres e exercem seu papel biológico: •MCT8 (Isoforma 8 dos transportadores de monocarboxilatos) principalmente T3 •OATP (Peptídeos transportadores de ânions orgânicos) predominantemente T4 O TSH controla a captação e a concentração de iodo dependentes de energia pela glândula tireoide, bem como seu transporte transcelular através da célula epitelial folicular. Todavia, o metabolismo do iodo no interior da tireoide também pode ser regulado de modo independente pelo TSH. Esse mecanismo é importante quando os níveis plasmáticos de iodeto estão elevados (15 a 20 vezes acima do normal), visto que essa elevação inibe a ligação orgânica do iodo dentro da tireoide. Esse fenômeno autorregulador, que consiste na inibição da organificação do iodo pelos níveis circulantes elevados de iodeto, é conhecido como efeito de Wolff-Chaikoff. Esse efeito estende-se por alguns dias, sendo seguido do chamado fenômeno de escape, quando recomeça a organificação do iodo intratireoidiano, com o restabelecimento da síntese normal de T4 e T3. O fenômeno de escape resulta de uma diminuição da concentração de iodo inorgânico no interior da glândula tireoide, devido à infrarregulação do simportador de Na+/I–. Essa relativa diminuição do iodo inorgânico intratireoidiano permite que o sistema TPO-H2O2 readquira sua atividade normal. Os mecanismos responsáveis pelo efeito de Wolff-Chaikoff agudo ainda não foram elucidados, mas podem ser produzidos pela formação de compostos de iodo orgânico no interior da tireoide.
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