Imunologia - Inflamação uguda e crônica

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Imunologia – inflamações agudas e crônicas 
Visão geral da inflamação e reparo tecidual
Para a sobrevivência de todos os indivíduos, é necessário que aja uma resposta a invasores e patógenos, o nome dessa resposta é inflamação, que nada mais é do que a resposta protetora. Ela age destruindo, diluindo ou neutralizando agentes nocivos, sendo que, sem inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e as feridas não se cicatrizariam. 
Embora seja de fundamental importância para manter a saúde celular e corporal dos indivíduos, muitas vezes a inflamação pode causar danos consideráveis. Os componentes da reação inflamatória podem destruir não só tecidos infectados e lesados, como também, tecidos normais, causando um dano ainda maior com a finalidade de somente eliminar os patógenos. Esse dano físico é notório nos casos de infecções que geram inflamações crônicas.
Normalmente os leucócitos circulam na corrente sanguínea e o objetivo da reação inflamatória é leva-los para o local infectado em um movimente conhecido como diapedese. Além disso, as células das paredes vasculares e algumas proteínas da matriz extracelular também auxiliam no processo de inflamação e reparo. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Noutro sentido, a inflamação pode ser aguda ou crônica. No caso da inflamação aguda, é de início rápido e de curta duração – de alguns minutos a alguns dias – e se caracteriza pela exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas e pelo acúmulo de leucócitos. Já a inflamação crônica pode ser mais insidiosa e de longa duração – dias a anos – sendo caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos, somado ao surgimento de novos vasos sanguíneos associados a fibrose.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Resposta imune: 
O corpo possui diferentes linhas de defesa, barreiras físicas e químicas. Se a primeira linha de defesa falha, a resposta imune assume o papel de protege-lo. Essa resposta tem quatro fases: 
A. Detecção e identificação da substância estranha;
B. Comunicação com outras células para realizar uma resposta organizada;
C. Recrutamento de assistência aos participantes;
D. Destruição do invasor. 
A resposta imune em sua totalidade, depende de sinalizações químicas como citosinas, proteínas mensageiras liberadas por uma célula que afeta o crescimento de outra, anticorpos, proteínas secretadas por algumas células imunes que se ligam a antígenos e sinalizam para o sistema imune. A resposta imune humana, geralmente, é dividida em duas categorias: imunidade inata inespecífica e imunidade adquirida específica. A imunidade inata inespecífica, está presente desde o nascimento e é a resposta inespecífica do corpo, tendo uma especificidade menor, as células imunes da membrana tem a capacidade de identificar sinais moleculares comuns a patógenos. A inflamação da pele, com vermelhidão, calor, inchaço, são características da imunidade inata mediada por citocinas. 
 Já a imunidade adquirida, ou adaptativa, é direcionada a invasores específicos. Nesse caso, os receptores de membrana são altamente específicos e conseguem reconhecer sinais moleculares de microrganismos patogênicos específicos. Uma característica dessa imunidade adquirida é que, enquanto na primeira invasão pelo patógeno a resposta pode levar dias, na segunda o corpo já possui uma memória imune que faz com que a resposta seja mais acelerada. Dentro desse contexto de imunidade adquirida, ela pode ser ainda dividida em dois grupos: imunidade celular e imunidade humoral. Enquanto a imunidade celular depende da sinalização de contato, onde uma célula imune se liga à uma célula-alvo, a imunidade humoral usa de anticorpos que se ligam às substâncias estranhas, a fim de torna-las mais visíveis, para desencadear a resposta imune. 
Tecidos linfáticos: 
O sistema imune possui dois componentes anatômicos principais, os tecidos linfáticos e as células responsáveis pela resposta imune. Os tecidos linfoides estão distribuídos por todo o corpo, sendo dois os tecidos linfoides primários: o timo e a medula óssea, ambos os locais onde as células imunes são formadas e maturadas. Existem também, algumas células imunes que não se especializam ou amadurecem até a primeira exposição ao patógeno, essas células são chamadas de células nave. 
Já, nos tecidos linfoides secundários, as células imunes maduras interagem com os patógenos e iniciam uma resposta. Esses tecidos secundários são, também, separados em dois grupos, um que engloba os tecidos linfoides encapsulados e outros que engloba os tecidos linfoides não encapsulados.
A. Tecidos linfoides encapsulados: incluem o baço e os linfonodos, pois ambos possuem uma cápsula de fibras colágenas compondo sua parede externa. O baço contém células imunes posicionadas para monitorar invasores presentes no sangue, assim como é responsável por remover eritrócitos velhos com a ajuda de células fagocitárias. 
Já, os linfonodos fazem parte da circulação linfática que está intimamente ligada aos capilares do sistema circulatório. Dentro dos linfonodos, aglomerados de células imunes interceptam patógenos que entram no líquido intersticial através de fissuras na pele ou nas membranas mucosas. Uma vez que os microrganismos tenham sido arrastados para a linfa, as células imunes dos linfonodos ajudam a impedir que eles se espalhem por todo o corpo. Isso explica o fato de os linfonodos de uma região ficarem inchados se existe alguma infecção no local que abrange sua captação de linfa. 
B. Tecidos linfáticos não encapsulados ou difusos: são agregados de células imunes que aparecem em outros órgãos do corpo. Eles incluem as amigdalas na nasofaringe posterior, o tecido linfático associado ao intestino, que fica abaixo do epitélio do esôfago e dos intestinos, e alguns agrupamentos de tecidos linfáticos associados a pele e aos tratos respiratório, urinário e genital. Em todos os casos, esses tecidos apresentam células imunes para evitar que os patógenos atinjam a circulação geral. 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Células imunes: 
As células brancas, também chamadas de leucócitos, são as células primárias responsáveis por realizar a resposta imune do corpo. Na grande maioria, os leucócitos são menores e bem menos numerosos do que os eritrócitos. Mesmo que a maioria dessas células circulem no sangue, elas também deixam os capilares e funcionam extravascularmente, movimento conhecido como diapedese. 
O tempo de vida de cada tipo de leucócito varia, podendo ele sobreviver por meses ou horas. Assim, os leucócitos são divididos em seis tipos básicos: basófilos e mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, monócitos e macrófagos, linfócitos e plasmócitos, e células dendríticas. 
A. BASÓFILOS: os basófilos são raros na circulação, entretanto, são facilmente reconhecidos quando corados pela presença de grânulos azul-escuros no seu citoplasma. Os basófilos são similares aos mastócitos no sangue e ambos liberam mediadores para a inflamação. Os grânulos presentes no citoplasma dessas células contêm histamina, heparina, citocinas dentre outras. Os mastócitos estão concentrados nos tecidos conectivos da pele, pulmões e trato gastrointestinal, a fim de eliminar patógenos inalados, ingeridos ou que conseguiram ultrapassar a barreira física da pele. 
B. EOSINÓFILOS: os eosinófilos, apesar de estarem presentes em pouquíssima quantidade na circulação, são facilmente identificados devido a coloração rosa de seus grânulos citoplasmáticos. Tem uma duração de vida muito curta, que varia de 6 a 12 horas e está envolvido, principalmente, em reações alérgicas e parasitoses. O eosinófilo é responsável por matar principalmente parasitas, nos tratos digestório, respiratório, epitélio genital e urinário e na pele, sendo caracterizado, então, como uma célula citotóxica. Também, participa de reações alérgicas, contribuindo para a inflamação e danos apele por liberar substâncias tóxicas. 
C. NEUTRÓFILOS: os neutrófilos são células fagocíticas que ingerem e matam bactérias ao longo da sua curta fase de vida que dura cerca de dois dias. Além de ser os leucócitos mais abundantes na corrente sanguínea, são facilmente identificados devido ao seu núcleo segmentado. Como outras células sanguíneas, os neutrófilos são formados na medula óssea e liberados na circulação. Na maior parte do tempo, os neutrófilos ficam circulantes na corrente sanguínea, entretanto, podem ir para um local extravascular caso seja atraído por um dano ou uma infecção. A função dos neutrófilos é ingerir bactérias e partículas estranhas, mas eles também liberam citocinas, incluindo pirogênios causadores de febre, e mediadores de resposta inflamatória.
 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
D. MONÓCITOS E MACRÓFAGOS: os monócitos, produzidos na medula óssea, são as células precursoras dos macrófagos teciduais. Uma vez nos tecidos destinados, os monócitos aumentam de tamanho e se tornam macrófagos fagocíticos. Eles podem assumir duas posturas, permanecendo estacionados nos tecidos ou deslizando a partir de movimentos ameboides para capturar bactérias e corpos estranhos. Além disso, são importantes para o surgimento da imunidade adquirida visto que podem digerir invasores e incluir em sua membrana os antígenos desses invasores, favorecendo o reconhecimento e mobilizando outras células imunes. 
E. LINFÓCITOS: essas células são chaves para mediar a resposta imune adquirida do corpo. É estimado que existam milhões de linfócitos diferentes pelo corpo concentrados, principalmente, nos vasos linfáticos, mas também estão presentes na corrente sanguínea. Mesmo que sejam parecidas, existem três diferentes linfócitos com funções também diferentes. Os linfócitos B são responsáveis pela produção de anticorpos e por adquirir uma memória imunológica, os linfócitos T e as células natural killers são importantes na defesa contra patógenos intracelulares, como os vírus. 
F. CÉLULAS DENDRÍTICAS: essas células são apresentadoras de antígeno caracterizadas por processos longos e delgados que lembram dendritos de células neurais. Quando essas células reconhecem e capturam o antígeno, elas migram para os tecidos linfoides secundários, como o baço e os linfonodos, onde elas apresentam o antígeno aos linfócitos. 
Imunidade inata: respostas inespecíficas
Essa resposta consiste em leucócitos estacionários e de patrulhamento que atacam e destroem os invasores. Essas células tem a capacidade de responder a uma grande variedade de materiais que elas reconhecem como estranhos, e é por isso que ela é dita como inespecífica. A imunidade inata termina com a infecção ou a contém até que a resposta adquirida seja mobilizada. 
Os patógenos que conseguem atravessar pelas barreiras físicas e químicas do corpo, são, primeiramente, atacados pela resposta imune inata. Alguns leucócitos tem a habilidade de reconhecer certas moléculas que são exclusivas de microrganismos (padrões moleculares associados a patógenos, PAMPs), e iniciar uma resposta. Os PAMPs se ligam aos receptores de reconhecimento dos leucócitos, ativando a resposta imune inespecífica, que tentam matá-los ou ingeri-los. 
Primeiramente, os fagócitos estacionários e de patrulhamento são atraídos para os locais da infecção a partir de sinais químicos conhecidos como quimiotaxinas. As quimiotaxinas incluem toxinas bacterianas que agem como PAMPs. Uma vez no local, os leucócitos ativados lutam contra os invasores, secretando suas próprias citocinas quimiotáxicas, recrutando, assim, mais leucócitos para o local. Se o patógeno está em um tecido, os fagócitos deixam o sangue por meio de transmigração pelos poros do endotélio capilar, sendo que, se essa área de infecção atrair um grande número de fagócitos, pode-se formar um material conhecido como pus. 
Os macrófagos teciduais e os neutrófilos são as principais células fagocitárias responsáveis pela defesa, reconhecendo muitos tipos diferentes de partículas estranhas, orgânicas e inorgânicas. A fagocitose é um evento mediado por receptores, justamente para garantir que somente moléculas indesejadas sejam degradadas. Grosso modo, as moléculas da superfície da membrana do patógeno irão se ligar aos receptores de reconhecimento padrão do fagócito. Assim, o fagócito vai envolver esse patógeno formando um fagossomo que, posteriormente, irá se fundir a um lisossomo que possuem várias enzimas e agentes oxidantes que destruirão o patógeno. 
Entretanto, nem todas as substâncias estranhas são imediatamente reconhecidas pelo fagócito pela falta de marcadores de membrana. Quando isso acontece, as bactérias são reconhecidas pelos fagócitos a partir de rótulos ou sinalizações feitas por anticorpos que se aderem a essas membranas, fazendo com que os fagócitos reconheçam aquela substância como algo a ser ingerido. Esses anticorpos que marcam essas bactérias inicialmente irreconhecíveis são conhecidos como opsoninas. Essas opsoninas atuam como pontes entre a comida (patógeno) e quem a come (fagócito).
Também, uma classe de linfócitos – natural killer (NK) – participam da resposta inata contra a manifestação viral. Essas células agem mais rapidamente do que outros linfócitos, reconhecendo as células infectadas por vírus e estimulando-as a cometerem suicídio (apoptose) antes que o vírus se replique. Além disso, as NK atacam, também, algumas células tumorais sendo necessária, no entanto, no caso de infecções virais, a ativação de uma resposta específica para a eliminação completa. 
Respostas inflamatórias geradas pelas citocinas: 
 A inflamação é uma reação característica da imunidade inata, tendo ela três pontos importantes no combate a infecções:
A. Atrair células imunes e mediadores químicos para o local da infecção;
B. Produzir uma barreira física que retarda a disseminação da infecção;
C. Promover o reparo tecidual, uma vez que a infecção já esteja contida.
A resposta inflamatória é gerada a partir da sinalização do reconhecimento de patógenos pelos macrófagos, que liberam citocinas. Essa substância atrai outras células imunes, aumenta a permeabilidade capilar e causam a febre. Depois disso, as outras células imunes recrutadas, liberam suas próprias citocinas, continuando, assim, o processo inflamatório.
No caso, a fase aguda da inflamação é o momento que se segue após a infecção, o corpo aumenta a concentração de várias proteínas plasmáticas, grande parte produzidas no fígado e denominadas proteínas da fase aguda. Normalmente, os níveis das proteínas da fase aguda voltam ao normal na medida em que a resposta imune avança, entretanto, isso não se dá em casos de doenças inflamatórias crônicas. 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
Imunidade adquirida: resposta específica:
A resposta imune, nesse caso, é dita como específica, pois o corpo reconhece a substância estranha e reage seletivamente a ela. Essa imunidade é mediada, primariamente por linfócitos. Existem três principais tipos de linfócitos: 
A. Linfócitos B: quando ativados, desenvolvem-se formando plasmócitos que secretam anticorpos e também atuam como células de memória;
B. Linfócitos T: desenvolvem-se em células que atacam e destroem células infectadas por vírus (Linfócitos T citotóxicos ou TCD8+) e também em células que regulam outras respostas imunes (Linfócitos T helper ou TCD4+);
C. Natural killers: essas células atacam células infectadas por vírus e células tumorais como parte da resposta inata, mas também são células citotóxicas que liberam substâncias químicas que destroem patógenos marcados por anticorpos.
O processo de imunidade adquirida se sobrepõe ao processo de imunidade inata, pois as citocinas liberadas pela resposta inflamatória atraem linfócitos para o local de uma reação imune, e esses linfócitos liberam citocinas adicionais que aumentam ainda mais a resposta inflamatória. Além disso, a imunidade adquirida podeser subdividida em imunidade ativa e imunidade passiva. 
A imunidade ativa é quando o corpo é exposto a um patógeno e produz seus próprios anticorpos. Essa imunidade pode ocorrer naturalmente, quando o corpo é invadido por um patógeno, ou artificialmente, através de uma vacina que contém patógenos mortos ou inativados.
Já a imunidade passiva é quando recebemos anticorpos que foram produzidos por outro organismo. A exemplo dos anticorpos que ultrapassam a placenta da mãe para o feto IgG (menos IgG II), é como se o feto estivesse recebendo uma imunização passiva da mãe. 
Os linfócitos são mediadores da resposta imune adquirida: 
Os tipos celulares se diferenciam a partir das diferentes proteínas de membrana que cada um apresenta. Assim, cada linfócito liga-se somente a um ligante em particular. Sendo assim, se cada patógeno que invade o corpo necessita de um linfócito diferente para combate-lo, existem milhões de linfócitos para os diferentes milhões de patógenos. Contudo, o corpo mantém um número muito pequeno de cada tipo diferente de linfócito, sendo, somente quando aquele patógeno especifico invadir o corpo, que o sistema imune se preocupará em produzir maiores quantidades de linfócitos para combater esse patógeno. 
Quando o indivíduo nasce, cada clone de linfócito é conhecido como linfócito virgem. Como o pequeno número de linfócitos existentes não é suficiente para combater um determinado patógeno, a primeira exposição ao antígeno ativa o clone e estimula sua divisão em um processo conhecido como expansão clonal. Entretanto, os linfócitos virgens continuam sendo produzidos ao longo de toda vida. 
Os clones de linfócitos recém-formados, se diferenciam em células efetoras e de memória. As células efetoras executam a resposta imune imediata de combate ao patógeno, enquanto as células de memória possuem uma vida longa e continuam se autorreproduzindo. Após uma exposição secundária ao antígeno, as células de memória estimulam uma rápida expansão clonal, criando uma resposta imune mais rápida e mais forte do que na primeira exposição.
Os linfócitos B tornam-se plasmócitos e células de memória:
Os linfócitos B desenvolvem-se na medula óssea, sendo que os clones desses linfócitos ativados se diferenciam em células especializadas em secretar anticorpos. Esses anticorpos, também chamados de imunoglobulinas, atuam de acordo com o nome, combatem corpos estranhos que invadiram o corpo.
O que acontece é que os linfócitos B maduros inserem moléculas de anticorpo em suas membranas celulares, e, assim que esses anticorpos reconhecerem um antígeno, emitem uma sinalização. Quando um clone do linfócito B responde a um antígeno, algumas células efetoras se diferenciam em plasmócitos que sintetizam e secretam moléculas adicionais de anticorpo em taxas absurdas. Esses anticorpos secretados pelos plasmócitos formam a imunidade humoral. 
Após os invasores serem eliminados, os plasmócitos de vida curta morrem. Assim, poucas células de memória permanecem aguardando uma segunda infecção, para uma resposta rápida. A existência de respostas imunes secundárias é o que permite que as vacinas sejam uma proteção efetiva contra doenças.
Inflamação aguda
A inflamação aguda é uma resposta que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam um processo de digeri-los e se livrar dos tecidos necróticos. Além disso, as inflamações agudas possuem dois componentes importantes: 
A. Alterações vasculares: ocorre uma vasodilatação e um aumento na permeabilidade vascular que facilita a diapedese.
 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
B. Eventos celulares: ocorre uma emigração dos leucócitos da microcirculação e seu respectivo acúmulo no foco da lesão, para a eliminação do invasor. Os principais leucócitos recrutados são os neutrófilos. 
Existem alguns estímulos que dão início a um quadro de inflamação aguda. Infecções por bactérias, vírus; traumas penetrantes, químicos, térmicos; necroses teciduais, como isquemia; corpos estranhos; reações imunológicas, como contra substâncias ambientais ou dos próprios tecidos. Mesmo que as reações alérgicas sejam comumente iguais, os estímulos que as geram podem ser completamente diferentes, e o início da reação de inflamação reside na necessidade de reconhecer esses diferentes sinais. 
Reconhecimento de micróbios, necroses e corpos estranhos
Atualmente, sabe-se que os fagócitos, as células dendríticas e muitas outras células, como as epiteliais, expressam alguns receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas por células mortas. Esses receptores são chamados de ‘’ receptores-padrão de reconhecimento’’, por reconhecerem estruturas que são comuns a muitos invasores. Assim, dentre eles, existem algumas famílias importantes desses receptores de reconhecimento: 
· Receptores do tipo Toll (TLRs): são sensores para microrganismos. Eles estão localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos, sendo capazes de detectar microrganismos dentro e fora da célula. Os TLRs reconhecem produtos de vários microrganismos, fazendo a defesa contra quase todo tipo de patógeno infeccioso. O mecanismo de reconhecimento faz com que uma série de proteínas celulares sejam excretadas – citocinas- mediando respostas inflamatórias. 
· Inflamossomo: é um complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos de células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, e também reconhece alguns produtos microbianos. O mecanismo resulta do reconhecimento dessas partículas e da ativação de uma enzima chamada caspase-1, que cliva as células precursoras de citocina 1β – recrutador de leucócitos que fagocita células mortas - em sua forma ativa. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Alterações vasculares
As principais reações vasculares da inflamação aguda são o aumento do fluxo sanguíneo, que é resultante da vasodilatação, e o aumento da permeabilidade vascular, sendo que ambos são destinados a trazer mais células sanguíneas e proteínas para os sítios de infecção ou lesão. Enquanto o primeiro contato ou reconhecimento de um estímulo nocivo é feito através de macrófagos e outras células do tecido conjuntivo, as reações vasculares são induzidas pela secreção de proteínas após esse primeiro contato. 
Alterações no fluxo e calibre vasculares 
As alterações nos vasos sanguíneos ocorrem logo após a infecção, entretanto a velocidade em que ocorrem essas alterações varia de acordo com a gravidade e estímulos inflamatórios. Primeiramente, ocorre uma vasoconstrição transitória, que dura poucos segundos e será seguida pela vasodilatação das arteríolas. Isso aumenta o fluxo vascular e causa a vermelhidão e o aumento da temperatura local (eritema e calor, respectivamente), que são dois dos cinco sinais cardinais da inflamação. 
Com o aumento da permeabilidade vascular, o líquido rico em proteínas extravasa para dentro dos tecidos lesados, e o sangue passa a ter sua viscosidade aumentada e sua velocidade de circulação diminuída por decorrência disso. Esse processo é conhecido como estase. Quando a estase se inicia, os leucócitos, majoritariamente os neutrófilos, começam a sofrer um processo de marginalização, se acumulando nas paredes endoteliais dos vasos sanguíneos. 
Aumento da permeabilidade vascular
O aumento da permeabilidade vascular leva a saída do líquido rico em proteínas e as células sanguíneas para os tecidos lesados, fazendo com que a pressão osmótica do líquido intersticial aumente, o que leva a um efluxo de água do sangue para os tecidos. O acumulo de líquidos nos espaços extravasculares é chamado edema. Existem diferentes denominações para o tipo de líquido que extravasa da corrente sanguínea:
A. Exsudato: acumulo de líquido extravascular rico em proteínas. 
B. Transudato: acúmulo de líquido intersticial, causado pelo aumento da pressão hidrostática, sendo que possuempouca ou nenhuma proteína e células sanguíneas.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
No caso das inflamações, o exsudato é o majoritariamente observado, sendo que o transudato pode estar presente em outros quadros sem ser o de inflamação. Além disso, existem alguns mecanismos que podem ser responsáveis por aumentar o extravasamento sanguíneo:
· Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares, geralmente, resultante da reação da histamina, bradicinina, leucotrienos e alguns outros mediadores químicos. 
· Lesão endotelial, que pode ser resultante da lesão direta, toxinas bacterianas, dentre outros;
· Extravasamento de novos vasos sanguíneos, resultante do brotamento vascular – angiogênese- que são mais permeáveis pois as suas células endoteliais ainda não se apresentam devidamente diferenciadas. 
Embora esses mecanismos sejam expostos separadamente, eles podem atuar em conjunto quando em resposta a algum estimulo. 
Resposta dos vasos linfáticos
Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também participam da resposta inflamatória. O fluxo de linfa é aumentado e auxilia a drenagem de fluidos do edema, dos leucócitos e dos restos celulares do espaço extravascular. 
Além disso, os vasos linfáticos podem tornar-se inflamados causando um quadro conhecido como linfagite. Enquanto isso, os linfonodos podem, também, estar inflamados devido à hiperplasia dos folículos linfoides em um quadro conhecido como linfadenite. Clinicamente, uma ferida seguida de estriação vermelha, caracteriza um processo de linfagite, pois a vermelhidão segue os vasos linfáticos. 
Recrutamento e ativação de leucócitos 
Os leucócitos ingerem agentes nocivos, destroem corpos estranhos e eliminam tecidos necróticos, sendo, por isso, muito importante o seu recrutamento para a integridade tecidual. O preço pago é que esse recrutamento leucocitário pode prolongar os sintomas da inflamação e lesar ainda mais os tecidos envolvidos, visto que as secreções responsáveis por matar os patógenos invasores podem, também, danificar tecidos normais.
Normalmente os leucócitos fluem rapidamente pelo sangue e, no caso das inflamações, essas células devem ser paradas e saírem dos vasos sanguíneos para irem até os sítios de infecção. Existe uma sequência de eventos de recrutamento dos leucócitos do vaso sanguíneo para o espaço extravascular, sendo ele: 
A. Marginação e rolamento: geralmente, os eritrócitos fluem mais rapidamente pelos capilares e vênulas pós-capilares, fazendo com que as células leucocitárias sejam empurradas para as paredes do vaso sanguíneo, processo de marginação, entrando em contato com o tecido epitelial desses vasos que, se ativado, expressam moléculas de adesão fazendo com que o leucócito seja aderido. Em seguida, os leucócitos destacam-se e rolam na superfície endotelial, aderindo-se a ela, em um processo de rolamento. As adesões rápidas são mediadas por selectinas, que são receptores expressos em leucócitos e no endotélio dos vasos. Essa proteína de adesão é hiper-controlada após estimulação por citocina, o que faz com que os leucócitos sejam aderidos ao endotélio somente nos locais onde há infecções. 
B. Adesão: em rolagem, os leucócitos são capazes de perceber as alterações no endotélio e, mediados pela ação de integrinas, expressas na superfície dos leucócitos, se unem às paredes dos vasos sanguíneos. As integrinas são glicoproteínas de membrana que medeiam a adesão dos leucócitos à parede dos vasos, entretanto, não se aderem a não ser que sejam ativadas pelas quimiocinas. Essas quimiocinas são secretadas nos locais de inflamação, mudando a conformação espacial das integrinas, fazendo com que os leucócitos tenham uma adesão muito forte com o endotélio. 
C. Transmigração: após a aderência no endotélio, mediado, também, por quimiocinas secretadas nos tecidos infectados, os leucócitos se espremem entre as junções intercelulares para passarem para o espaço extravascular. Após a passagem do endotélio, os leucócitos secretam colagenases, responsáveis por degradar a membrana basal, localmente, para atravessa-la. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
D. Quimiotaxia: após o extravasamento, os leucócitos migram para o local da infecção mediados por fatores químicos, processo conhecido como quimiotaxia. Existem algumas substâncias endógenas e exógenas que atuam como quimiotáticos, como produtos bacterianos, algumas citocinas e produtos do metabolismo do ácido araquidônico, particularmente o leucotrienos B4. Geralmente nas primeiras horas da inflamação a maior quantidade leucocitária é constituída por neutrófilos e, após, monócitos. O motivo para isso é a maior abundância de neutrófilos na corrente sanguínea e a sua rápida adesão e rolamento mediado pelas quimiocinas secretadas nos sítios de infecção. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
Uma vez recrutados, os leucócitos precisam ser ativados, e isso acontece por meio de estímulos desencadeados por microrganismos e outros mediadores. Os leucócitos expressam diferentes classes de receptores que induzem uma resposta genericamente chamada de ativação leucocitária. Desse modo, essa ativação resulta em muitas funções, dentre elas a fagocitose, a destruição intracelular de micróbios e células mortas, a liberação de substâncias que destroem micróbios extracelulares e células mortas e a produção de mediadores.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
No caso da fagocitose, ela consiste em três etapas indo do reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico, formação de um vacúolo fagocítico, destruição e degradação do material ingerido. Os leucócitos reconhecem os micróbios a partir de proteínas de membrana que eles possuem. Esses microrganismos são identificados graças a opsoninas, que são proteínas que se ligam ao antígeno dos invasores e que podem ser reconhecidas por leucócitos fagocíticos, funcionando como um sinalizador para a fagocitose. Essas opsoninas, ou estão presentes no sangue, prontas para revestir micróbios, ou são produzidas em resposta a presença deles. 
A ligação das partículas opsonizadas desencadeia a fase de englobamento e induz a ativação celular, fazendo aumentar a degradação dos micróbios ingeridos. Durante o engolfamento, os pseudópodes se estendem em torno do objeto a fim de formar o vacúolo digestivo. Já dentro da célula, a membrana do vacúolo se funde a membrana de um grânulo lisossômico, resultando na liberação das enzimas digestivas do lisossomo dentro do fagolisossoma. 
O processo se encerra com a destruição e degradação das partículas ingeridas pelo fagossomo, que expõe seletivamente as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores. As substâncias microbicidas mais importantes são as espécies reativas do oxigênio – resultantes do catabolismo de glicogênio mediado por uma enzima chamada oxidase de fagócito - e as enzimas lisossômicas.
Os mecanismos microbicidas dos fagócitos estão contidos dentro dos fagolisossomas com o objetivo de proteger os leucócitos de danos a si próprio. Os leucócitos também secretam ativamente componentes granulares, como a enzima elastase, que destrói e digere micróbios e tecidos mortos. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
Existem armadilhas extracelulares dos neutrófilos, que são redes fibrilares extracelulares, produzidas em resposta a patógenos infecciosos e mediadores inflamatórios. Essas armadilhas são tramas de cromatina nuclear preenchidas com proteínas granulares antimicrobiocidas que ficam nos locais de inflamação, não deixando com que os organismos patogênicos se dispersem pelo corpo. Esse processo é como uma autodestruição de neutrófilos com a finalidade de conter as infecções, visto que, quandoeles perdem o núcleo, a célula acaba morrendo. 
Lesão tecidual induzida por leucócitos
Os leucócitos secretam substâncias particularmente prejudiciais, como enzimas e espécies reativas de oxigênio, sendo, assim, causadores importantes de lesão tecidual de células normais. Muitas vezes essa lesão tecidual normal pode ocorrer como lesão normal de defesa contra microrganismos infecciosos (sem querer), sendo que em algumas doenças, como a tuberculose, a resposta imunológica contribui mais para a patologia do que o próprio microrganismo. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
Outro ponto em que a lesão tecidual pode acontecer é quando, na tentativa de remover células mortas ou velhas, ele acaba lesando outros tecidos, como é o caso de muitos infartos agudos, onde a inflamação gerada pode piorar muito os quadros da doença. Também, no caso de doenças autoimunes, o corpo reconhece suas próprias células como infecciosos e acaba atacando-as. 
Defeitos da função leucocitária
Dado que os leucócitos possuem um papel de suma importância na defesa do corpo, problemas na sua função aumentam a suscetibilidade de infecções e agravos. As causas mais comuns desses problemas são a supressão da medula óssea, causada por tumores ou quimioterapia, e doenças metabólicas como a diabetes. Também, algumas doenças genéticas ilustram a importância das vias moleculares particulares na resposta inflamatória, sendo algumas delas: 
A. Defeitos na adesão dos leucócitos;
B. Defeitos na atividade microbicida;
C. Defeitos na formação do fagolisossoma;
D. Mutação nas vias de sinalização;
E. Mutação de ganho de função em gene que codifica componentes responsáveis do inflamossomo.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
Resultados da inflamação aguda
As consequências da inflamação aguda são modificadas de acordo com a natureza e intensidade da lesão, pelo local de tecido afetado e pela habilidade do hospedeiro montar uma resposta imunológica. Sendo assim, ela possui três resultados:
A. Resolução (regeneração e reparo): quando a lesão é limitada e breve, onde houve pouca lesão tecidual e o tecido teve a capacidade de se regenera, o resultado é a volta da normalidade estrutural e funcional daquele tecido. Assim, antes que o processo de resolução se inicie, a resposta inflamatória aguda já deve ter sido terminada. Essa resolução envolve a supressão dos mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessação da emigração dos leucócitos e a subsequente morte dos neutrófilos extravasados. Após, os leucócitos começam a produzir mediadores que limitam os efeitos da inflamação e, finalmente, os esforços combinados de drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos resultam na remoção do líquido de edema. 
 Depois disso, os leucócitos secretam citocinas que iniciam um processo de angiogênese no tecido lesado, fornecendo nutrientes, enquanto os fatores de crescimento estimulam os fibroblastos a secretarem colágeno para preencher os defeitos. 
B. Inflamação crônica: se o agente nocivo não é removido, a inflamação aguda evolui para um quadro de inflamação crônica. Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, bem como da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normal ou resultar em cicatrização.
C. Cicatrização: é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial, ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. Nos órgãos onde existe um grande comprometimento devido à lesão, o resultado é a fibrose, que pode comprometer significativamente a função. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
Mediadores químicos e mediadores de inflamação
Essa lista é um acervo de conhecimento que nomeia um armamento de drogas anti-inflamatórias usadas todos os dias por um grande número de pessoas e inclui drogas familiares como a aspirina e o paracetamol. Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no local da inflamação ou circular no plasma (sintetizados pelo fígado), como precursores inativos que são ativados no local da inflamação.
A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo. Além disso, as ações da maioria dos mediadores são estreitamente reguladas e de curta duração.
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Inflamação crônica
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente. Enquanto a inflamação aguda é caracterizada por alterações vasculares, edema e exsudato, a inflamação crônica é responsável por outros características: 
A. Infiltração de células mononucleadas: macrófagos, linfócitos e plasmócitos;
B. Destruição tecidual;
C. Reparo envolvendo angiogênese e fibrose.
Uma inflamação aguda pode progredir para uma inflamação crônica na medida em que o agente lesivo persiste ou pela interferência do processo de cura. Entretanto, algumas formas de lesão, envolvem a formação de uma inflamação crônica desde o início. Sendo assim, a inflamação crônica origina-se nos seguintes contextos: 
A. Inflamações persistentes;
B. Doenças inflamatórias imunomediadas;
C. Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos.
Além disso, existem algumas células mediadoras da inflamação crônica, que combinadas, resultam no processo prolongado de resposta imune. Assim, merecem tópicos específicos para a explicação de cada uma. 
Macrófagos na inflamação crônica
Essas células estão difusamente dispersas no tecido conjuntivo, além de serem encontradas no fígado, baço, linfonodos e SNC, constituindo o sistema de fagócitos mononucleares, ou sistema reticuloendotelial. Em todos esses tecidos, os macrófagos atuam como filtros de materiais invasores ou não. 
Partindo da medula óssea, os monócitos são atraídos por moléculas de adesão e quimiocinas, migrando para os locais da infecção dentre 24 - 48horas. Já no tecido extravascular, os monócitos sofrem transformações conhecidas como ativação, sendo as duas principais a ativação clássica e a alternativa. 
A. Ativação clássica: esse processo é induzido por produtos microbianos (endotoxinas), sinais derivados da célula T e substâncias estranhas. Após ativados, os macrófagos produzem enzimas lisossômicas, NO e ERRO, aumentando a sua habilidade de fagocitose. 
B. Ativação alternativa: nesse caso, os macrófagos são induzidos por citocinas como a IL-4 e IL-13, produzidos por linfócitos T, mastócitos e eosinófilos. Ao contrário dos anteriores, esses macrófagos não são microbicidas, sendo seu principal papel o reparo tecidual. Ele secreta fatores de crescimento, promovendo a angiogênese, ativam fibroblastos para secretarem colágeno.
Em resposta à maioria dos estímulos lesivos, os macrófagos são inicialmente ativados pela via clássica, destinados a destruir os agentes agressores, e isso é seguido pela ativação alternativa, que inicia o reparo do tecido. No entanto, essa sequência precisa não é bem documentada na maioria das reações inflamatórias.
Como os macrófagos respondem a sinais de ativação dos linfócitos T, eles são as principais células na resposta imune adaptativa mediada por célula. Além de iniciarem o processo de reparo tecidual, estando envolvidos na formação da cicatriz na fibrose. Ainda, essas células são importantes na propagação da resposta inflamatória, visto que secretam citocinas e eicosanoides. 
Outro ponto importante é que os macrófagos expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T, estabelecendo uma alça de feedback essencial para a defesa contra micróbios através de respostas imunes mediadas por célula. As mesmas interaçõesbidirecionais são centrais para o desenvolvimento das doenças inflamatórias crônicas.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
Linfócitos na inflamação crônica
Os linfócitos são mobilizados sob a manifestação de qualquer estímulo imune específico, além de serem os principais orientadores da inflamação em muitas doenças autoimunes e inflamatórias crônicas. Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios usando alguns dos mesmos pares de moléculas de adesão e quimiocinas que recrutam outros leucócitos.
Nos tecidos: Linfócitos B Plasmócitos → Anticorpos 
 Linfócitos TCD4+ → Citocinas
É papel dos linfócitos T secretarem citocinas, promovendo, assim, a resposta inflamatória. Entretanto, além disso, ela influencia a natureza da resposta inflamatória, pois existem tipos diferentes de linfócitos T, que secretam diferentes tipos de citocinas: 
· As células TH1 produzem a citocina IFN-g que ativa macrófagos na via clássica. 
· As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos. 
· As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação.
Os linfócitos e os macrófagos interagem de modo bidirecional e isso é tem um papel muito importante na inflamação crônica. Enquanto os macrófagos apresentam o antígeno às células T, expressam moléculas de membrada e produzem citocinas que estimularão as mesmas células T, as células T irão secretar citocinas que recrutarão mais macrófagos e promovem mais produção de antígenos. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastece e mantém a inflamação crônica.
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
Um ponto final importante: embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos. Tais lesões inflamatórias, algumas vezes, são chamadas de “aguda em crônica” — por exemplo, em inflamações de ossos. 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
HALL, John Edward; GUYTON, Arthur C. Guyton & Hall tratado de fisiología médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.