Transtornos do Espectro Autista - Epigenética

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Transtornos do 
Espectro Autista
Disciplina: Genética Médica
Discentes: Yuri de Almeida Oliveira 
O que são Transtornos do Espectro Autista 
(TEA)? 
Heterogeneidade da etiologia e das manifestações clínicas
Termo espectro: graus leves – alta severidade
Condições 
relacionadas ao 
neurodesenvolvimento
Dificuldade do 
indivíduo em 
estabelecer 
comunicação, 
interações sociais
Comportamentos 
estereotipados e 
repetitivos
Interesses restritos
Transtornos do Espectro Autista
Os TEA, que englobam o autismo “clássico”, a síndrome de Asperger
e o transtorno global do desenvolvimento sem outra especificação -
compartilham características fenotípicas de traços do autismo com
outros transtornos, como a Síndrome de Rett e o Transtorno
Desintegrativo da Infância
São transtornos diagnosticados frequentemente até os 3 anos e
persistem até a vida adulta
Transtornos do Espectro Autista
Origem: Alta suscetibilidade do encéfalo à danos por fatores
ambientais, fármacos, drogas de abuso – Período pré-natal e
lactacional
Amplas e rápidas alterações na organização sináptica – Plasticidade
neural
Mecanismos bioquímicos responsáveis pelo autismo não foram
totalmente esclarecidos
Fatores genéticos e ambientais: Centrais na etiologia do autismo
Modulação Epigenética nos TEA
Autismo
Síndrome do X 
frágil
Prader Willi
Beckwith-
Wiedman
Se manifestam durante fases iniciais
do desenvolvimento
Podem ocorrer devido a
anormalidades de genes que
sofreram imprinting genético
Alteração transcricional dos genes
relacionados ao desenvolvimento
cerebral devido a modificações
epigenéticas ambientais
Modulação Epigenética nos TEA –
Mecanismo conhecido
Metilação do DNA parece ter um papel central no TEA
Regulação epigenética do gene da ocitocina (oxytocin receptor gene,
OXTR) foi relacionada aos TEA – hipótese do silenciamento do
OXTR – Surgimento do autismo
Metilação de diferentes lócus do gene OXTR e sua expressão em
sangue periférico e córtex cerebral
Modulação Epigenética nos TEA –
Mecanismo conhecido
• Trabalho recente:
Relação entre hipermetilação do OXTR com o nascimento precoce
Investigação entre o risco de Transtorno do Espectro Autista e o
nascimento precoce
Polimorfismos OXTR
Redução da concentração da Ocitocina
Correlação com o
autismo: perspectiva de
que a Ocitocina e seus
receptores são tidos como
essenciais para o
comportamento social
Influência dos miRNA
RNAs de cadeia única e não codificantes / Muito curtos / Interferem 
no controle da expressão gênica / Translação, degradação ou repressão 
de algum gene
Alterações no conteúdo de OXTR devido a hipometilação de alguns 
microRNAs – miRNA-142 
miRNA-21-5p / Translação do OXTR (↓ no cérebro autista)
Mir-146a expresso de forma anormal
Envolvido em vários distúrbios do neurodesenvolvimento / 
↑expressão em todo o córtex, hipocampo e amígdala –
estruturas chave para o desenvolvimento cognitivo superior
Amígdala cerebelar / grupos de neurônios que, juntos, 
formam uma massa de substância cinzenta com cerca de três 
centímetros de diâmetro / comportamento sexual, agressivo, 
respostas emocionais e a estímulos biológicos
Estudo em camundongos / ↓ arborização dendrítica neuronal / 
Conectividade neural defeituosa típica da ASD 
Relina
Plasticidade sináptica pós-natal / Seu defeito parece possuir relação 
com a fisiopatologia do autismo / Esquizofrenia / Bipolaridade
↓ em regiões cerebelares
↓ também de seus RNAm / Possível influência de algum outro 
miRNA defeituoso
↓ viabilidade de acoplamento da maquinaria transcricional / Gene 
não é expresso corretamente
induzir as consequências funcionais relacionadas à expressão do 
gene relina
UBE3A
Ubiquitina Proteína Ligase E3 / 
TEA / Síndrome de Angelman
Região cromossômica 15q11 –
q13
Função sináptica e plasticidade 
através da degradação mediada 
por proteassoma
Gene MECP2
Codifica a proteína MeCP2 que liga-se ao DNA metilado
Mutações nesse gene induzem mutações nos genes por ela regulados
Essencial para o bom funcionamento neurológico
Níveis alterados de MeCP2 já foram descritos em TEA
Síndrome de Rett
Distúrbio neurológico relacionada com mutação no MeCP2
Os lactentes parecem saudáveis durante os primeiros seis meses
Inicialmente pode ser confundido com TEA
Afeta quase exclusivamente meninas
Sintomas: tônus muscular reduzido, capacidade diminuída de 
expressar sentimentos, tendência a evitar o contato com os olhos, 
microcefalia e anormalidades na marcha e convulsões. 
Fatores que podem contribuir para a 
patofisiologia da TEA
• Estresse pré-natal alteram marcas epigenéticas, impactando na 
expressão de diferentes genes:
Estudos com camundongos – comportamento de TEA
• Padrão nutricional da mãe durante gestação pode comprometer o 
neurodesenvolvimento fetal:
Mães de crianças TEA consomem menos ácido fólico no período 
periconcepcional do que as dos casos-controles
• Exposição a toxinas ambientais pode alterar os níveis de metilação do 
DNA
TEA é um transtorno geneticamente heterogêneo e complexo, o que 
torna o processo de aconselhamento genético bastante difícil.
Os testes moleculares só fornecem um diagnóstico molecular assertivo 
em uma minoria dos casos. 
Para a maioria dos casos de TEA, não existem sinais clínicos que 
indiquem uma alteração genética específica.
Em casos de TEA sem causa identificável, o risco de recorrência 
baseia-se em observações empíricas: para um casal com um filho 
acometido (3 a 10%, feminino (~7%) e masculino (~4%). Se dois ou 
mais filhos forem acometidos, o risco de recorrência aumenta para 33 
a 50%.
O aconselhamento genético pode trazer muitos benefícios nestes 
casos, fornecendo às famílias informações apropriadas para orientar 
decisões reprodutivas
Uma avaliação clínica cuidadosa do paciente e o estudo da história 
familiar, com informações sobre possíveis padrões de herança, podem 
melhorar a precisão do diagnóstico e a escolha dos testes moleculares 
apropriados para serem usados em cada caso específico
Síndromes monogênicas com sintomas que incluem o TEA merecem 
atenção especial, devido a uma alta prevalência entre indivíduos com 
TEA: síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome do tumor 
hamartoma
Considerações Finais
O aumento na prevalência de casos de autismo, a necessidade de 
tratamento precoce e os altos custos das intervenções justificam a 
atenção de equipes multidisciplinares para os TEA. Finalmente, 
acredita-se que a rápida evolução do conhecimento proporcionada 
pelas pesquisas genéticas relacionadas ao autismo certamente 
contribuirá para o desenvolvimento de técnicas diagnósticas mais 
precisas e, possivelmente, para terapias baseadas em evidências 
genéticas, tornando a investigação da etiologia genética do TEA em 
crianças ainda mais importante. 
Referências
ELSNER, Viviane Rostirola; SIQUEIRA, Ionara
Rodrigues. Epigenética aplicada à saúde e à doença: princípios 
fundamentais baseados em evidências atuais. Porto Alegre: Editora 
Universitária Metodista IPA, 2016.
Tonacci, A.; Bagnato, G.; Pandolfo, G.; Billeci, L.; Sansone, F.; 
Conte, R.; Gangemi, S. MicroRNA Cross-Involvement in Autism
Spectrum Disorders and Atopic Dermatitis: A Literature Review. J. 
Clin. Med. 2019, 8, 88