Lesão e Morte Celular

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Maria Eduarda de Alencar - Odontologia 2019.2 
Lesão e Morte Celular 
Introdução 
→ A lesão celular ocorre quando as células são 
estressadas tão excessivamente que não são 
mais capazes de se adaptar – qualquer estímulo 
da natureza pode provocar lesão – ou quando são 
expostas a agentes lesivos – endógenos ou 
exógenos – ou são prejudicadas por anomalias 
intrínsecas – no DNA ou nas proteínas, por 
exemplo; 
→ A geração de lesões depende do tempo de 
ação, intensidade do estresse e da 
constituição do organismo – capacidade de 
adaptação. Para produzir lesão celular o estímulo 
deve interferir no metabolismo celular de 
maneira que a sua função fisiológica não 
consiga ser realizada de forma plena, ocorrendo 
redução da sua função; 
• Lesão Celular Reversível 
- Nesse estágio, já existem anomalias estruturais 
e funcionais, mas a lesão ainda não progrediu 
para um dano severo, portanto, se o estímulo 
nocivo for removido as alterações morfológicas e 
funcionais são reversíveis; 
• Lesão Celular Irreversível ou Morte Celular 
- Com a persistência do estímulo nocivo, a célula 
não consegue mais recuperar seu estado 
inicial diz-se estão que ela sofreu lesão 
irreversível ou morte celular. A célula tem 
quatro sistemas interdependentes que se 
alterados podem levar à morte celular: 
membranas – mantém a homeostasia iônica e 
osmótica da célula e das organelas – respiração 
aeróbica – fosforilação oxidativa com produção de 
ATP nas mitocôndrias – síntese de proteínas e 
manutenção do citoesqueleto e material 
genético (DNA); 
 
- Existem dois tipos de morte celular, a necrose e 
a apoptose. Na necrose, ocorrem danos 
acentuados nas membranas causando o 
extravasamento das enzimas dos lisossomos, 
essas enzimas entram no citoplasma e digerem a 
célula. Os conteúdos celulares também 
extravasam através da membrana plasmática 
lesada iniciando um processo inflamatório no 
organismo. Na apoptose, ocorre a dissolução 
nuclear sem a perda da integridade da 
membrana, esse processo ocorre em células que 
não possuem fatores de crescimento ou tem seu 
DNA celular ou as proteínas danificados; 
 
OBS.: A necrose constitui sempre um processo 
patológico, já a apoptose – morte celular 
programada – não está necessariamente ligada à 
lesão celular patológica, auxiliando inclusive em 
muitas funções normais. 
Causas da Lesão Celular 
→ As lesões podem ser causadas pelos mais 
diversos estímulos. Sendo a maioria dos estímulos 
nocivos classificados em categorias: 
• Privação de Oxigênio 
- Hipóxia, ou deficiência de oxigênio no organismo; 
• Agentes Químicos 
- O número de substâncias químicas que podem 
lesar células é enorme, até mesmo substâncias 
inofensivas, como a glicose, se absorvidas em 
excesso podem causar danos; 
- Os agentes comumente conhecidos como 
venenos causam severos danos em nível celular 
por alterarem a permeabilidade da membrana, 
a homeostasia osmótica ou a integridade de 
uma enzima ou cofator. A exposição a esses 
venenos pode culminar em morte de todo o 
organismo; 
- Causas Exógenas: Substâncias tóxicas como 
defensivos agrícolas, poluentes ambientais, 
contaminantes alimentares, medicamentos e 
drogas ilícitas; 
• Agentes Biológicos 
- Ou agentes infecciosos, variam desde 
microrganismos grandes até os microscópicos; 
- Micoplasmas, riquétzias, vírus, bactérias, 
protozoários e metazoários; 
• Reações Imunológicas 
- Embora fisiologicamente o sistema imune 
defenda o corpo contra micróbios patogênicos, as 
reações imunes podem também resultar em lesão 
à célula ou ao tecido; 
- Reações autoimunes e reações alérgicas; 
• Fatores Genéticos 
- Resultam em alterações patológicas que vão das 
mais leves às mais grosseiras; 
- Os defeitos genéticos causam lesão celular por 
causa da deficiência de proteínas funcionais, 
disparando a morte celular quando são 
irreparáveis. Além disso, as variações genéticas 
(polimorfismos) podem influenciar também a 
suscetibilidade das células a lesão por 
substâncias químicas e outras lesões 
ambientais; 
• Desvios da Nutrição 
- São a principal causa de lesão celular; 
- Deficiência – de vitaminas, por exemplo, que 
podem gerar problemas como a cegueira e o 
escorbuto – e excesso de nutrientes – causa 
importante de morbidade e mortalidade; 
• Agentes Físicos 
- Força mecânica (trauma), radiações, variações 
de temperatura e alterações de pressão 
atmosférica; 
• Envelhecimento 
- A senescência celular leva a alterações nas 
habilidades replicativa e de reparo das células e 
tecidos. Essas alterações levam à diminuição da 
capacidade de responder ao dano e, finalmente, à 
morte das células e do organismo. 
Hipóxia e Anóxia 
→ Hipóxia: Redução no fornecimento de O2; 
→ Anóxia: Interrupção no fornecimento de O2; 
- Diversas lesões celulares produzem 
obstruções vasculares que reduzem o fluxo 
sanguíneo ou causa sua interrupção. Dependendo 
da intensidade e da duração desse estresse, as 
células podem degenerar ou morrer – sem 
oxigênio e nutrientes; 
- Num caso de hipóxia, as células irão, 
inicialmente, tentar se adaptar mediante a 
mudança na maneira de utilizar energia – o ATP 
passa a ser consumido sobretudo em atividades 
de bombas iônicas e em sínteses celulares. 
Entretanto, se o limite adaptativo for ultrapassado 
podem surgir lesões reversíveis ou irreversíveis – 
morte celular; 
• Alterações Celulares 
 - O processo de glicólise – quebra da glicose – é 
acelerado; 
- Há um aumento na captação de glicose; 
- Inibição da gliconeogênese e da síntese de 
ácidos graxos, triglicerídeos e esteroides; 
• Lesões Reversíveis 
→ A redução na síntese de ATP, não compensada 
por produção de energia via glicólise, leva ao 
surgimento de várias alterações/degenerações – 
chamadas assim pois são reversíveis: 
- Redução da função das bombas eletrolíticas 
dependentes de ATP, o que leva à retenção de 
Na+ no citosol, aumento da osmolaridade e 
expansão isosmótica do citoplasma – início da 
degeneração hidrópica; 
- Alteração a permeabilidade a outros íons, 
especialmente o Ca2+, que ao alcançar o 
citoplasma promove a desestruturação do 
citoesqueleto por ativar proteases calmodulina-
dependentes; 
- Oferta excessiva de acetil-CoA – produzida na 
glicólise – às mitocôndrias com cadeia respiratória 
parcialmente inativada – impossibilitadas de 
realizar a respiração aeróbica – provoca acúmulo 
deste, o que favorece a síntese de ácidos 
graxos, podendo levar ao acúmulo de 
triglicerídeos sob a forma de pequenas gotas no 
citosol (esteatose) – o acúmulo de triglicerídeos 
só não é mais intenso na hipóxia, porque uma 
resposta adaptativa precoce à hipóxia é a redução 
na expressão de genes para a síntese de ácidos 
graxos; 
• Lesões Irreversíveis 
- Se a hipóxia persistir, as alterações que ela gera 
– perturbações eletrolíticas e na síntese de lipídios 
e proteínas – passam a agredir as membranas 
citoplasmáticas e de organelas, o que agrava 
progressivamente as condições da célula e pode 
levar à morte celular; 
→ Até o aparecimento das lesões irreversíveis é 
possível observar algumas modificações: 
- Alteração nas membranas celulares, devido à 
perda de moléculas estruturais – nos 
fosfolipideos ocorre a degradação dos lipídeos 
pelas fosfolipases, ativadas pelos altos índices 
citosólicos de Ca2+, criando bolhas na membrana 
– e a incapacidade de repor componentes 
perdidos; 
 
- As membranas também formam figuras em 
bainha de mielina, por demolição de partes das 
membranas do retículo endoplasmático; 
- As modificações na membrana das mitocôndrias 
levam à expansão da matriz interna e o 
desaparecimento de cristas floculares, a lesão 
mitocondrial leva à abertura de poros permitindo a 
saída de íons resultando em redução do potencial 
de membrana e consequente da fosforilação 
oxidativa; 
- Os lisossomos tornam-se tumefeitos e perdem a 
capacidade de conter suas hidrolases que são 
liberadas no citoplasma e inicial a autólise – 
indicação de morte celular. 
 
Radicais Livres 
- São moléculasque apresentam um elétron 
desemparelhado no orbital externo, o que as 
torna, geralmente muito reativas com outras 
moléculas; 
- Nas células, a principal fonte de radicais livres 
é a mitocôndria, oriundos dos processos 
oxidativos da respiração. Também são formados 
no citosol, lisossomos, RE e membranas, pela 
ação de enzimas como citocromo P-450 e xantina 
oxidase; 
→ Diversas agressões produzem lesões por 
liberar radicais livres: 
- Inflamações; 
- Substâncias químicas produzem radicais livres 
quando são metabolizadas nas células; 
- Radiações ionizantes geram radicais livres 
ionizando a água; 
- A fumaça do cigarro e alguns elementos 
oxidativos também contém radicais reativos; 
→ Essas agressões acabam interferindo no 
funcionamento das mitocôndrias: 
- O oxigênio molecular (O2) é a principal fonte de 
radicais livres nas células; 
- Os principais radicais livres no organismo são 
derivados do oxigênio: Ânion Superóxido O2• e íon 
hidroxila OH•. O óxido nítrico NO também pode 
agir como radical livre, mas os de O2 sejam 
produzidos em uma quantidade maior. Além do 
oxigênio, o H2O2 é oxidante e fonte importante de 
radicais livres; 
 
- Naturalmente, existem mecanismos que inativam 
os radicais livres – mecanismos antioxidantes: 
Superóxido dismutase (SOD), Glutationa 
peroxidase e Catalase. Neutralizando-se esses 
radicais não há efeitos nocivos produzidos. 
Entretanto, em algumas situações, são produzidos 
radicais livres numa quantidade muito grande, não 
sendo possível a neutralização, nesses casos 
ocorre a lesão; 
- Os radicais livres são potencialmente lesivos 
porque reagem com as proteínas, lipídios e ácidos 
nucléicos: 
- A peroxidação em cadeia que ocorre quando um 
radical livre reage com lipídeos de membrana 
provoca uma lesão celular pela modificação 
estrutural das membranas celulares – a reação é 
autocatalítica, a molécula atacada torna-se ativa e 
forma uma cadeia de reações; 
- A lesão celular pode surgir também pela 
modificação da conformação de proteínas 
inativando-a ou induzindo a sua degradação em 
proteassomos; 
- Quando interage com o DNA podem formar 
adutos e causar quebras na molécula, 
favorecendo mutações; 
OBS.: As células possuem mecanismos que 
reparam as lesões de DNA, porém se o dano é 
muito grave para ser corrigido (p. ex., após 
lesão por radiação ou estresse oxidativo) a célula 
inicia seu programa de suicídio e morre por 
apoptose. Uma reação semelhante é iniciada por 
proteínas impropriamente dobradas, as quais 
podem ser resultantes de mutações herdadas ou 
disparadores externos, como os radicais livres. 
 
- Até o momento, não há evidências que doses 
maciças de antioxidantes na dieta possam 
prevenir leões por radicais livres. Tudo indica, no 
entanto, que a ingestão regular de antioxidantes 
naturais é benéfica e está associada a menor risco 
de doenças degenerativas, como a aterosclerose. 
Resposta Imunitária 
- A resposta imunitária é o mecanismo de defesa 
mais importante que o organismo tem contra 
agentes infecciosos, ao lado disso, ela também faz 
parte do processo de reparo de lesões causadas 
pelos mais diferentes agentes agressores; 
- Como a resposta imunitária é capaz de destruir 
ou eliminar agentes vivos, ela é também causa 
muito comum de lesões e doenças, pois pode 
agredir células e tecidos normais. Alterações 
para mais ou para menos na função do sistema 
imunitário estão na origem de muitas doenças; 
- Quando o SI está deficiente, surgem doenças 
infecciosas, se atua de forma desregulada para 
mais, aparecem doenças por autoagressão: 
- Nas inflamações crônicas, como observado na 
tuberculose, a resposta imunológica contribui para 
destruição tecidual e progressão da doença; 
- Quando existe falhas nos mecanismos de 
tolerância imunológica, as células do sistema 
imune reconhecem antígenos próprios como 
estranhos, desencadeando uma resposta lesiva 
contra essas células. 
Morfologia de Células Necróticas 
→ A necrose é caracterizada por alterações no 
citoplasma e no núcleo das células lesadas: 
• Alterações Citoplasmáticas 
- Aumento da eosinofilia – células com citoplasma 
rosa, corante eosina – devido a desnaturação das 
proteínas citoplasmáticas que se ligam a eosina, à 
perda do RNA citoplasmático – gera perda de 
basofilia, coloração azul do corante hematoxilina; 
• Alterações Nucleares 
- As alterações nucleares são todas causadas pela 
degradação da cromatina e do DNA; 
 
- Picnose: Retração e adensamento do núcleo, 
com perda da individualidade dos grânulos de 
cromatina. Aumento da basofilia; 
- Cariólise: Coloração nuclear pálida e fraca, 
provavelmente devido à atividade da 
desoxirribonuclease (DNase); 
- Cariorrexe: Fragmentação do núcleo picnótico; 
- Dentro de 1-2 dias o núcleo da célula necrótica 
desaparece totalmente. Essa célula, pode persistir 
por algum tempo ou ser digerida por enzimas e 
desaparecer, são então substituídas por figuras de 
mielina – fagocitadas por outras células ou, mais 
tarde, degradadas em ácidos graxos. 
Tipos de Necrose 
• Necrose de Coagulação 
- A arquitetura básica dos tecidos mortos é 
preservada por, pelo menos, alguns dias; 
- As células anucleadas e eosinofílicas persistem 
por dias ou semanas, pois a lesão desnatura todas 
as proteínas, estruturais e enzimas – bloqueando 
assim a proteólise das células mortas. Estas são, 
mais tarde, digeridas pelas enzimas lisossômicas 
dos leucócitos – uma fagocitose lenta, feita pelos 
fagócitos provenientes dos vasos periféricos que 
ainda estão íntegros; 
- Característica de infartos – áreas de necrose 
isquêmica – em todos os órgãos sólidos, exceto o 
cérebro – quase sempre as necroses são 
liquefativas. Num infarto com necrose coagulativa 
ocorre, geralmente, a parada completa da 
circulação sanguínea nos capilares da área 
necrótica – motivo pelo qual as células necróticas 
sobrevivem por tanto tempo; 
 
- Dentre as alterações morfológicas, a cariorrexe é 
mais rara, ocorrendo então a picnose seguida de 
cariólise. Macroscopicamente, a área de necrose 
coagulativa é firma e pálida – por ausência de 
circulação – bem delimitada do tecido normal. 
Quando a causa é isquêmica, é característica a 
forma em cunha, com ângulo voltado para o centro 
do órgão – para o vaso obstruído; 
 
- Além dos infartos, tumores de crescimento muito 
rápido – superam a capacidade de suprimento dos 
vasos – e lesões intensas por agentes físicos – 
queimaduras graves – ou químicos – ácidos e 
bases fortes – também podem levar a um quadro 
de necrose coagulativa; 
• Necrose Liquefativa 
- Necrose associada à infecção por agentes 
biológicos, principalmente bactérias – fungos 
também – a um tecido, ou no caso específico da 
lesão por isquemia ou hipóxia no tecido cerebral; 
- A necrose liquefativa é própria de tecidos ricos 
em lipídeos, como o cérebro e a suprarrenal, mas 
não é bem claro o quanto isto contribuiu para 
a liquefação rápida da necrose; 
- O melhor exemplo de necrose liquefativa é um 
infarto cerebral. Nesse quadro, ao contrário do 
infarto do miocárdio, por exemplo, não há 
interrupção completa da circulação e sim uma 
redução, suficiente para matar os neurônios, mas 
as células sanguíneas – fagócitos – conseguem 
chegar ao local da lesão, sem impedimento; 
 
- Há rápida chegada das células fagocitárias, o 
tecido necrótico é então removido em poucos dias 
– macroscopicamente ocorre o amolecimento do 
tecido necrótico, dissolução, por isso o nome 
necrose liquefativa. Além do cérebro, os pulmões 
e intestinos também ocorre a necrose liquefativa, 
geralmente; 
- Abscessos: São áreas de infecção bacteriana 
purulenta que produzem uma nova cavidade no 
tecido. Esta nova cavidade resulta de uma 
necrose liquefativa, por ação das enzimas 
proteolíticas das próprias bactérias, e dos 
neutrófilos atraídos para combate-las; 
 
• Necrose Gangrenosa 
- Em geral, esse termo é aplicado a um membro, 
comumente a perna, que tenha perdido seu 
suprimento sanguíneo e que sofreu necrosede 
coagulação, envolvendo várias camadas de 
tecido; 
- Quando uma infecção bacteriana se superpõe, a 
necrose de coagulação é modificada pela ação 
liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos, 
resultando na chamada gangrena úmida; 
• Necrose Caseosa 
- Do latim caseum (queijo), o tecido necrótico 
adquire um macroscópico semelhante ao queijo, 
como indica a própria etimologia da palavra; 
- As áreas de caseificação apresentam-se: 
- Macroscopicamente: Massas circunscritas, 
amarelas, secas e friáveis; 
 
- Microscopicamente: A principal característica é 
a transformação das células necróticas em 
uma massa homogênea, acidófila, contendo 
núcleos picnóticos e, principalmente na 
periferia, núcleos fragmentados – cariorrexe. As 
células perdem totalmente os seus contornos e os 
detalhes estruturais; 
 
- A área de necrose caseosa é frequentemente 
encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida 
– granuloma; 
- Esse tipo de necrose é comum na tuberculose, 
mas pode ocorrer em outras doenças como a 
paracoccidioidomicose e em algumas infecções 
fúngicas; 
- A tendência da necrose caseosa é calcificar-se, 
ou ser eliminada para o exterior por vias naturais. 
A cavidade que resulta chama-se caverna; 
• Necrose Gordurosa ou Esteatonecrose 
- Também denominada necrose enzimática do 
tecido adiposo, é uma forma de necrose que 
compromete adipócitos; 
- Trata-se da necrose encontrada tipicamente na 
pancreatite aguda necro-hemorrágica. Nesse 
distúrbio, as enzimas pancreáticas que 
escapam das células acinares e dos ductos 
liquefazem as membranas dos adipócitos do 
peritônio, e as lipases dividem os ésteres de 
triglicerídeos contidos nessas células; 
- Macroscopicamente são visíveis áreas brancas 
gredosas, semelhantes a cera de vela, 
produzidas pela reação entre os ácidos graxos 
livres dos triglicerídeos com o Ca2+ – reação de 
saponificação; 
 
- Microscopicamente observa-se contornos 
sombreados de adipócitos necróticos com 
depósitos de cálcio basofílicos circundados por 
reação inflamatória; 
- Os próprios ácidos graxos e as enzimas 
pancreáticas são lesivos às células vizinhas 
intactas, favorecendo a disseminação da necrose; 
• Necrose Fibrinóide 
- É uma forma especial de necrose, visível à 
microscopia óptica; 
 
- Geralmente observada em reações imunes, nas 
quais complexos antígenos e anticorpos são 
depositados nas paredes das artérias. Os 
imunocomplexos depositados, em combinação 
com a fibrina que tenha extravasado dos vasos, 
resulta em aparência amorfa e róseo brilhante.