FISIOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO aula 4 p2

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Anna Beatriz de Moraes - MED 104
FISIOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO
❖ Visão anatômica do pâncreas
➢ É um órgão que normalmente não é referido como
foco de dor pelos pacientes
➢ Está na região posterior do abdômen, possui o
estômago “por cima”, que frequentemente é referido
como o foco de dores no andar superior do abdome
➢ Dor no pâncreas também é relatada como “dor no
pâncreas”
➢ É um órgão pequeno, cerca de 10 cm de
comprimento
➢ Possui uma cabeça, um corpo e uma cauda
➢ A região da cabeça �ica muito próxima ao duodeno,
grandes vasos, rins, baço, e possui íntima relação
com o �ígado
➢ Existem doenças malignas que podem afetar a parte
endócrina e a parte exócrina do pâncreas
➢ Tumor neuroendócrino é aquele que acomete as
células que produzem os hormônios
➢ Tumores pancreáticos normalmente são descobertos tardiamente pois demoram muito para dar
sintomas, e por isso não possuem bom prognóstico
➢ Possui porção exócrina com os ácinos serosos, que produz as enzimas digestivas
➢ Possui as ilhotas pancreáticas que são a porção endócrina cordonal (organizada em cordões)
❖ Ilhota pancreática
➢ Células beta: produzem insulina e amilina
➢ Células alfa: produzem glucagon
➢ Em menor quantidade, também encontramos células delta e
células pp
➢ Existe uma interrelação entre estes tipos celulares:
■ A insulina inibe a secreção de glucagon
■ A amilina inibe a secreção de insulina: para a glicemia
não baixar tão rápido
■ A somatostatina inibe tanto a secreção de insulina
quanto de glucagon
➢ É uma área muito vascularizada
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❖ Insulina e Glucagon
➢ Nosso objetivo será compreender estes dois hormônios que regulam os eventos essenciais na
manutenção da hemostasia da glicose
➢ O que acontece quando fazemos uma hiperglicemia (acima de 120 mg/dl)?
➢ Como atingimos a normoglicemia?
➢ O que acontece quando fazemos uma hipoglicemia?
■ Um dos efeitos é o catabolismo de proteínas, na tentativa de produzir glicose
■ Também ocorre a glicogenólise, que é a quebra de glicogênio hepático para transformá-lo em
glicose
➢ Por que é tão importante a manutenção da glicemia em níveis normais?
➢ Revisado a produção de energia pela célula: a glicose entra na nossa célula, e lá dentro lá vai sofrer
glicólise anaeróbia, que possui como produto 2 moléculas de ATP e piruvato. O piruvato é o
responsável por entrar na mitocôndria junto com oxigênio e realizar a produção de 36 moléculas de
ATP. Outras moléculas, como ácidos graxos, também conseguem realizar essa produção de energia,
contudo temos células que preferencialmente utilizam glicose como fonte de energia, como as
células cerebrais.
➢ Após a ingestão de alimento, aumentamos a glicemia. Esse aumento vai desencadear liberação de
insulina.
➢ Ocorre a ação hipoglicemiante: no
momento pós-prandial, ocorre maior
liberação de insulina. Seus efeitos
são: aumento da oxidação da glicose,
da síntese de glicogênio (armazenar
a glicose também na tentativa de
reduzir glicemia), da síntese de
gorduras (serve como reserva de
ácido graxo na falta de glicose) e da
síntese proteica. Ou seja, a falta da insulina causa impacto no metabolismo da glicose, carboidrato,
gorduras e proteínas.
➢ Essa insulina liberada vai favorecer a entrada da glicose nas células (especialmente 3 tipos:
hepatócito, muscular e adipócito). No hepatócito, uma parte é usada para fornecer energia para
funcionamento de hepatócito, e a outra é armazenada sob a forma de glicogênio. Já na célula
muscular e adipócito, ela é usada apenas para produção de energia.
➢ Quando �icamos em jejum, vai ocorrer diminuição da glicemia. Nesse momento, entra em ação o
glucagon.
➢ O glucagon possui uma ação
hiperglicemiante: aumento da
glicogenólise (quebra do glicogênio,
liberando glicose para o sangue),
aumenta a gliconeogênese (para manter
nosso estoque de gorduras), aumenta a
cetogênese (quebra dos corpos
cetônicos)
➢ Outros fatores que culminam na
liberação de insulina: incretinas, distensão do tubo digestivo que libera incretinas, ativação do SNP
durante o processo digestivo
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➢ A insulina exógena precisa ser injetável e não oral, tendo em vista que ela é uma proteína, que se for
digerida pode ser quebrada na forma dos aminoácidos.
➢ EM RESUMO: a insulina afeta o metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídeos, sendo
este último o causador de acidose e aterosclerose (causas mais comuns de morte)
➢ CLÍNICA: pacientes diabéticos muitas vezes infartam e não sentem dor alguma, por isso é muito
importante perguntar sobre comorbidades na hora de fazer a anamnese
➢ Síntese da insulina
■ No RER, a PPI (pré-pró insulina) é clivada em pró-insulina, com 3 cadeias: A, B e C. Lá dentro já
quebramos e tiramos a sequência sinal, que é uma sequência de aminoácidos que especi�ica que
essa proteína precisa ir lá para o retículo.
■ No Golgi, a Pró-insulina é clivada para formar a insulina com as cadeias A e B, e o peptídeo C
(conector)
■ A insulina e o peptídeo C são secretados nos grânulos, que �icam lá dentro da célula Beta, até vir
um estímulo que libere esses grânulos.
■ Tendo em vista que insulina e peptídeo C são produzidos e secretados juntos, pacientes com
DM1 têm níveis muito baixos de peptídeo C.
■ O peptídeo C NÃO POSSUI atividade insulínica, possui apenas outras funções ainda não bem
esclarecidas.
■ A dosagem do peptídeo C é útil em pacientes diabéticos em uso de insulina exógena, para que se
possa determinar o quanto de insulina natural ainda está sendo produzida.
■ O peptídeo C é preferencialmente dosado pois possui tempo de meia vida maior, além disso a
sua metabolização é pelo rim e não pelo �ígado, como a insulina (fenômeno de 1° passagem).
Importante frisar que o peptídeo C só deve ser dosado em pacientes que não possuem prejuízo
na sua função renal, assim como a insulina só deve ser dosada em quem não tem prejuízo na
função hepática.
■ Outro fator que torna o peptídeo C preferível para dosar, é que para ele não possui anticorpos, já
para a insulina existem vários anticorpos que o corpo pode produzir contra ela (Reação
autoimune)
➢ Quando é que secretamos insulina?
■ Os estímulos são diversos, porém o mais comum é quando temos aumento da glicemia e
aumento de aminoácidos circulante
■ Outros estímulos são: aumento de ácidos graxos no sangue, GH (ele só funciona se tiver
insulina), cortisol, hormônios gastrointestinais (incretinas), obesidade
➢ Mecanismo de secreção da insulina: célula beta pancreática
■ O principal fator para sua liberação a partir dos grânulos é o aumento da glicose no sangue
(glicemia)
■ A glicose entra na célula por difusão facilitada, através do receptor GLUT2
■ Ao entrar na célula, a glicose vai sofrer ação da Glicocinase e será transformada em
glicose-6-fosfato, que é a matéria necessária para produção de energia
■ A glicose-6-fosfato é oxidada e produz ATP
■ A molécula de ATP vai agir fechando o canal de K+, e com isso a membrana da célula é
despolarizada
■ Ao ser despolarizada, os canais de Ca++ abrem, entra Ca++ na célula e estimula os grânulos a
liberarem a insulina que estava contida neles
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■ Existem medicamentos que agem mantendo o canal de K+ fechado, para aumentar o estímulo à
liberação de insulina
➢ Como a insulina é transportada para o �ígado e órgãos alvo
■ Ela chega por meio dos vasos sanguíneos
■ Sua meia vida plasmática é curta, cerca de 6 minutos)
■ Uma parte dela vai se ligar aos receptores das células alvo
■ Outra parte será degradada pela insulinase no �ígado, rim, músculos e outros tecidos;
■ Quem tem maior função de degradar a insulina é o �ígado;
■ Para a insulina chegar na sua célula alvo, precisa encontrar o seu receptor. Ela se liga à
subunidade alfa do receptor, enquanto acontece autofosforilação da subunidade beta, que vai
desencadear na ativação da tirosinoquinase. A ativação dessa enzima é um gatilho para
fosforilação de diversas outras enzimas intracelulares, inclusive substratos do receptor de
insulina IRS.
■ O resultado dessas açõesserá a ação efetiva da insulina: síntese de
proteínas, transporte da glicose, aumento/diminuição de algumas
cascatas do metabolismo
■ Este receptor está presente em praticamente todos os tecidos dos
mamíferos, mas suas concentrações variam desde 40 receptores nos
enterócitos circulantes, até mais de 200.000 nas células adiposas e
hepáticas.
■ Anormalidades no número de receptores, falha na atividade quinase
do receptor e os vários passos de sinalização pós-receptor na ação
da insulina ocorrem em estados de doenças que conduzem
resistência aos tecidos. Quando essa resistência é decorrente de
alteração genética, normalmente não tem o que fazer. Em muitos
casos, não adianta apenas usar medicamentos que aumentam
secreção de insulina, porque isso já é um mecanismo que o corpo
usa, é preciso utilizar outros alvos (como redução da gordura
visceral) para obter melhora.
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Resumidamente, ao nos alimentarmos vai
acontecer todas essas cascatas, culminando
na secreção de insulina através das células B.
A insulina vai agir no �ígado aumentando a
glicólise, glicogênese, lipogênese e síntese
protéica; e nas células alvo que utilizam a
glicose como fonte de energia (aumentando a
captação da glicose). Essas ações vão fazer
com que a glicose plasmática diminua,
ativando por feedback negativo a liberação
de glucagon, que vai agir para controlar a
glicemia.
➢ Em jejum, sem insulina, os receptores (GLUT 4) �icam internalizados, caso contrário eles �icariam
tirando glicose sanguínea o tempo todo, diminuindo a glicemia. O receptor será externalizado
quando a insulina se ligar ao seu receptor, nas células adiposas, musculares (diferente da célula
cerebral, que a entrada é rapidamente e contínua)
➢ Ação da insulina nos hepatócitos
■ No estado de jejum, os hepatócitos sintetizam glicose e a transportam para o sistema
circulatório através dos receptores GLUT2 (aqui, na maioria das vezes a glicose está saindo da
célula para o sangue, e não entrando como na maioria das outras células)
■ No estado alimentado, o gradiente de concentração da glicose reverte-se, e a glicose entra nos
hepatócitos
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➢ Insulina e o metabolismo dos carboidratos
■ Promove a captação e metabolismo da glicose no músculo
■ A glicose é uma fonte de energia para os músculos, mas também temos o ácido graxo (é melhor
utilizar glicose, pois uso prolongado de ácidos graxos pode causar resistência à insulina)
■ A membrana muscular em repouso é pouco permeável à glicose, exceto quando estimulada
pela insulina (atividade �ísica para diabéticos é essencial para evitar hiperglicemia prolongada)
■ Em jejum, sem insulina, entra pouca glicose.
■ Atividade �ísica provoca contração muscular, que aumenta a translocação de GLUT 4 para a
membrana celular
■ No momento pós prandial, a glicose costuma ser armazenada em glicogênio se não estiver em
atividade �ísica
■ Quando fazemos exercícios �ísicos de moderados a intensos, a célula muscular precisará de
muita glicose, porém não dependerá da insulina para suprir essa célula, uma vez que a
membrana �icará mais permeável à glicose
■ Efeitos das catecolaminas durante a atividade �ísica
● Exercício �ísico leve a moderado: ativa adrenalina e noradrenalina, que diminui a glicemia,
acarretando em aumento da secreção de glucagon pelas células alfa, transformando
glicogênio em glicose. A insulina vai reduzir, estimulando também a transformação de
glicogênio em glicose no �ígado. Assim, conclui-se que no exercício leve a moderado só
temos mobilização de insulina e glucagon.
● Exercício �ísico submáximo: a liberação de adrenalina e noradrenalina vai acarretar em
estímulo na célula adiposa para transformar triglicerídeos em ácidos graxos livres,
aumentando sua concentração no plasma.
● Com isso, podemos concluir que atividade �ísica reduz a glicemia; atividade �ísica intensa
mobiliza também as gorduras, e com isso emagrece
➢ Como a insulina promove a captação e o armazenamento da glicose no �ígado?
■ Inativa a fosforilase hepática - principal enzima que quebra o glicogênio em glicose (assim vai
aumentar a concentração de glicogênio)
■ Aumenta a captação de glicose pelo aumento da atividade da enzima glicoquinase - fosforila a
glicose - depois de fosforilada a glicose não pode sair da célula
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■ Aumenta a atividade das enzimas que promovem a síntese de glicogênio (ex: glicogênio
sintetase)
■ Efeito resultante disso tudo = aumento de glicogênio
no �ígado
➢ Liberação hepática da glicose
■ Acontece por meio de etapas simultâneas
■ Hipoglicemia entre as refeições → redução da
secreção de insulina
■ Ausência de insulina + ↑ de glucagon:
● Ativa a enzima glicose fosfatase
● Reduz a atividade da enzima glicoquinase
● Reduz a atividade da glicogênio sintetase
➢ Estado de jejum: liberação de glicose
■ A diminuição da glicemia reduz a liberação de insulina
■ A ausência de insulina reverte os efeitos de síntese de glicogênio e impede a captação adicional
de glicose pelo �ígado
■ A ausência de insulina (e o aumento do glucagon) ativa a enzima fosforilase - glicogênio clivado
em glicose fosfato
■ A ausência de insulina ativa a enzima glicose fosfatase que retira o radical fosfato fa glicose
possibilitando a volta para o sangue
■ Isso tudo resulta em aumento da glicemia → oferta de glicose aos tecidos
➢ Concluímos que o �ígado remove a glicose do sangue quando ela está em excesso após as refeições
com a ajuda da insulina, e a devolve para o sangue quando a concentração de glicose está baixa,
com a ajuda da falta da insulina (e do glucagon)
➢ Excesso de carboidratos
■ Ocorre quando comemos quantidade de carboidrato superior à quantidade de glicose que
pode ser armazenada no �ígado em forma de glicogênio, ou utilizada pelo metabolismo dos
hepatócitos
■ A insulina irá converter este excesso em ácidos graxos que vai ser empacotado sob a forma de
triglicerídeos, e vai ser transportado pelo sangue através das lipoproteínas de muito baixa
densidade para o tecido adiposo - depositado como gordura
■ Na célula hepática quando a glicose chega em excesso:
● Glicose - piruvato - acetilcoenzima A, que é o substrato do qual os ácidos graxos são
sintetizados - armazenado como triglicerídeo - transportado
■ Logo, pacientes com triglicerídeos elevados devem ter grande redução de ingestão de
carboidratos
➢ A maioria das células neurais é permeável à glicose, podendo utilizá-la sem a intermediação da
insulina.
➢ Hipoglicemia: os neurônios normalmente utilizam apenas a glicose como fonte de energia.
Consequentemente, é essencial que a glicemia se mantenha em um nível acima do crítico. Quando
ele cai para 20 a 50 mg/ml, temos o choque hipoglicêmico → irritabilidade nervosa progressiva a
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perda de consciência, convulsões e coma. O excesso de bebida alcoólica pode gerar uma
hipoglicemia grave (porque o álcool promove quebra da glicose), que acarreta em um coma
hipoglicêmico. No caso de pacientes diabéticos que fazem uso de insulina exógena, é muito mais
grave ele fazer uma dose muito alta de insulina, do que esquecer de fazer a insulina por 1 dia, tendo
em vista que o quadro de hipoglicemia que será causado pelo excesso de insulina é bem mais grave
emergencialmente falando.
➢ Insulina e o metabolismo das gorduras
■ A insulina aumenta a utilização de glicose e reduz a utilização de gordura. Como resultado,
funciona como um poupador de gordura
■ Ela promove a síntese de ácidos graxos (quando ingerimos mais carboidratos do que vamos
utilizar) → vai ocorrer síntese de gorduras
■ A insulina ativa a lipoproteína lipase nas paredes dos capilares do tecido adiposo, quebra
triglicerídeo, libera ácido graxo, os adipócitos fazem sua absorção e eles voltam a ser
convertidos em triglicerídeo e armazenados
■ Efeitos no armazenamento da gordura nos adipócitos
● A insulina inibe a ação da lipase hormônio sensível (esta enzima faz a hidrólise dos
triglicerídeos armazenados). Se ela não funciona, o triglicerídeonão é quebrado e não tem
a liberação de ácidos graxos para o sangue, consequentemente a gordura �ica armazenada
● Ao comermos muito carboidrato, como massas e doces, aumentamos a liberação de
insulina e consequentemente além de formar mais gordura, contribuímos para impedir
que haja mobilização da gordura armazenada
■ Quando ocorre diminuição na liberação ou de�iciência de insulina
● Aumenta o uso de gorduras como fonte de energia
● Lipólise → se a presença de insulina causa lipogênese, sua falta causa lipólise
● Este fato ocorre mesmo entre as refeições e é muito acentuada no DM
● Os ácidos graxos liberados passam a ser a principal fonte de energia utilizada pelas
células, exceto no cérebro
● Ocorre aumento das concentrações de colesterol e fosfolipídeos
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● Esse aumento de triglicerídeos, colesterol e fosfolipídeos pode contribuir para surgimento
de placa de ateroma em pacientes diabéticos
➢ Obesidade X resistência à insulina
■ Essa relação existe, mas não é uma regra
■ A gordura visceral possui células que apresentam taxas mais altas de lipólise, produzindo mais
ácidos graxos
■ Quando mais ácido graxo, mais resistência à insulina
■ Esta gordura também é fonte de adipocitocinas IL6, TNF-alfa, adiponectina...todas relacionadas
à resistência à insulina
➢ Cetose e acidose metabólica
■ Ocorre pela falta da insulina + utilização excessiva das gorduras nos hepatócitos
■ Associado à formação de corpos cetônicos a partir dos ácidos graxos
■ Vai reduzir o pH do sangue causando acidose e provocando hálito cetônico
■ Nas mitocôndrias:
● Ácidos graxos: pela falta de insulina, são transportados para as mitocôndrias
● Produz muita Acetil-CoA
● Com isso, há formação de muito ácido acetoacético
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➢ Insulina e o metabolismo das proteínas
■ Auxilia no armazenamento de proteínas, pois:
■ Estimula o transporte de aminoácidos para as células (como o GH);
■ Aumenta o processo de síntese proteica;
■ Inibe o catabolismo das proteínas; (por isso pacientes diabéticos podem se apresentar muito
magros e com perda de massa muscular)
■ No �ígado, deprime a gliconeogênese (como os substratos mais usados para a gliconeogênese
são os aminoácidos - conservação das proteínas do corpo)
■ Assim, uma pessoa que não produz insulina: faz catabolismo protéico - aumento de
aminoácidos plasmáticos (pois a maior parte é usado como energia e outra parte excretado na
urina na forma de ureia); diminuição do anabolismo proteico → resulta em fraqueza extrema e
alteração de diversas funções dos órgãos
❖ Glucagon
➢ É um hormônio hiperglicêmico que tem como principal função aumentar a concentração da glicose
sanguínea, efeito oposto ao da insulina
➢ Ele aumenta a glicogenólise (para mandar glicose para circulação) e a gliconeogênese (fazer mais
glicose para mandar para a circulação)
➢ Em altas concentrações, ele vai promover principalmente lipólise (aumenta a quantidade de ácidos
graxos no sangue), e outros efeitos de menos importância
➢ Fatores que in�luenciam a secreção de glucagon
■ O mais importante é a hipoglicemia
■ Aumento de aminoácidos no sangue
● ATENÇÃO: neste caso, ele age em sinergismo com a insulina. Ele vai promover a conversão
rápida dos aminoácidos em glicose, disponibilizando mais glicose aos tecidos
■ O exercício estimula a secreção de glucagon - assim ele não deixa cair a glicemia quando estaos
em um exercício exaustivo