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Prof: Paulo Marcelo Mota Nascimento O sistema reprodutor Nesta aula, descreveremos o controle endócrino dos sistemas reprodutores feminino e masculino, como base para o entendimento das ações dos fármacos na reposição dos hormônios sexuais, contracepção, tratamento para infertilidade, administração no parto e tratamento da disfunção erétil Na reposição dos hormônios sexuais Na contracepção tratamento para infertilidade Na prática da obstetrícia, para influenciar o parto disfunção erétil Controle neuro- hormonal do sistema reprodutor feminino •O aumento da secreção de hormônios do hipotálamo e da adeno hipófise ocorre em meninas na puberdade, estimulando a secreção de estrógenos pelos ovários. Isso causa a maturação dos órgãos reprodutores e o desenvolvimento das características sexuais secundárias, assim como o crescimento acelerado, seguido do fechamento das epífises dos ossos longos. Epífises dos ossos longos Durante o desenvolvimento, é a cartilagem epifisária a responsável pelo crescimento longitudinal e diametral (lateral) do osso. •A partir de então, os esteroides sexuais, estrógenos e progesterona, estão envolvidos no ciclo menstrual e na gravidez. Controle hormonal do sistema reprodutor feminino. O folículo de Graaf (FG) é mostrado em desenvolvimento à esquerda, evoluindo para formar o corpo lúteo (CL) à direita, após o ovócito (•) ter sido liberado. FSH, hormônio folículo- estimulante; GnRH, hormônio liberador de gonadotrofina; LH, hormônio luteinizante. • O ciclo menstrual começa com a menstruação, que perdura por 3-6 dias, durante a qual a camada superficial do endométrio uterino é eliminada. • (Obs) O endométrio regenera-se durante a fase folicular do ciclo, após o término do fluxo menstrual. •Um fator liberador, o hormônio liberador de gonadotrofina-(GnRH) é secretado por neurônios do hipotálamo, que os libera de modo pulsátil, cerca de uma descarga por hora. O GnRH estimula a adeno-hipófise a liberar hormônios gonadrotróficos (FSH)-hormônio folículo-estimulante e e hormônio luteinizante (LH) •Estes, (FSH) e (LH), atuam nos ovários para promover o desenvolvimento de pequenos grupos de folículos, cada um contendo um óvulo. Um dos folículos desenvolve-se mais rapidamente que os outros e forma o folículo de Graaf (FG) que secreta estrógenos, e o restante se degenera. •O folículo de Graaf maduro consiste em uma célula disposta ao redor de um centro preenchido por líquido, dentro do qual está o óvulo. • Os estrógenos são responsáveis pela fase proliferativa da regeneração endometrial, que ocorre de 5 a 6 dias até a metade do ciclo. • Durante essa fase, o endométrio aumenta em espessura e vascularização, e no pico de secreção de estrógeno há secreção cervical abundante de muco, de pH 8-9, rico em proteínas e carboidratos, que facilita a entrada dos espermatozoides. • (obs) O estrógeno tem efeito de retroalimentação negativa na adeno-hipófise, diminuindo a liberação de gonadotrofina tanto durante a administração crônica de estrógeno como na contracepção oral • Por outro lado, a secreção endógena elevada de estrógeno exatamente antes da metade do ciclo sensibiliza as células liberadoras de LH da hipófise à ação do GnRH e induz o surto de secreção de LH na metade do ciclo. Isso causa rápido inchaço e ruptura do folículo de Graaf, resultando na ovulação. • Se a fertilização ocorre, o óvulo fertilizado desce as tubas uterinas em direção ao útero, começando a dividir- se no trajeto. • Se não ocorre a implantação de um óvulo fertilizado, a secreção de progesterona para, desencadeando a menstruação. Se a implantação ocorre, o corpo lúteo continua a secretar progesterona e, pelo seu efeito no hipotálamo e na adeno-hipófise, previne uma ovulação adicional. • O córion (um antecessor da placenta) secreta gonadotrofina coriônica humana (HCG, do inglês, human chorionic gonadotropin), que mantém o revestimento do útero durante a gravidez. •À medida que a gravidez prossegue, a placenta desenvolve outras funções hormonais e secreta uma variedade de hormônios, incluindo gonadotrofinas, progesterona e estrógenos. •A progesterona secretada durante a gravidez controla o desenvolvimento do alvéolo secretor da glândula mamária, enquanto o estrógeno estimula os ductos lactíferos. Após o parto, o estrógeno, juntamente com a prolactina é responsável pela estimulação e manutenção da lactação, enquanto doses suprafisiológicas de estrógeno suprimem a lactação. A via biossintética para andrógenos e estrógenos, com os locais de ação dos fármacos. A finasterida é usada na hiperplasia prostática benigna; e o anastrozol, para tratar o câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas. Controle neuro- hormonal do sistema reprodutor masculino •Como nas mulheres, os hormônios do hipotálamo, da adeno-hipófise e das gônadas controlam o sistema reprodutor masculino. •O GnRH controla a secreção das gonadotrofinas pela adeno- hipófise. •Essa secreção não é cíclica, como a observada em mulheres que menstruam, embora seja pulsátil em ambos sexos. •O FSH é responsável pela integridade dos túbulos seminíferos e, após a puberdade, é importante na gametogênese por sua ação nas células de Sertoli, que cuidam e sustentam o desenvolvimento dos espermatozoides. •O LH, que no sexo masculino é também chamado de hormônio estimulante de célula intersticial (ICSH), estimula as células intersticiais (células de Leydig) para secretar andrógenos – em particular a testosterona. •A secreção de LH/ICSH começa na puberdade, e a secreção consequente de testosterona causa a maturação dos órgãos reprodutores e o desenvolvimento das características sexuais secundárias. •Depois disso, a função primária da testosterona é a manutenção da espermatogênese e, com isso, da fertilidade – ação mediada pelas células de Sertoli. •A testosterona exerce efeitos anabólicos pronunciados, causando o desenvolvimento da musculatura e o aumento do crescimento ósseo, que resulta em estirão de crescimento puberal, seguido do fechamento das epífises dos ossos longos. Efeitos comportamentais dos hormônios sexuais •Além de controlar o ciclo menstrual, os esteroides sexuais afetam o comportamento sexual. •Dois tipos de controle são reconhecidos: o organizacional e o ativacional. •O controle organizacional refere- se ao fato de a diferenciação sexual do cérebro poder ser permanentemente alterada pela presença ou ausência de esteroides sexuais em estágios-chave do desenvolvimento. •Em ratos, a administração de andrógenos a fêmeas, poucos dias após o nascimento, resulta na virilização do comportamento em longo prazo. •Por outro lado, a castração neonatal de ratos machos causa o desenvolvimento de comportamento feminino. O desenvolvimento do cérebro, na ausência de hormônios sexuais, segue a linha feminina, mas assume o padrão masculino quando o hipotálamo é exposto a andrógenos em um estágio-chave do desenvolvimento. •O efeito ativacional dos esteroides sexuais refere-se à sua habilidade em modificar o comportamento sexual após o desenvolvimento completo do cérebro. Em geral, os estrógenos e os andrógenos aumentam a atividade sexual no sexo apropriado. Fármacos que afetam a função reprodutora •Estrógenos •Os estrógenos são sintetizados pelo ovário e pela placenta e, em pequenas quantidades, pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal. •Estrógenos •Ações Os efeitos dos estrógenos exógenos dependem do estágio de maturidade sexual quando de sua administração: Ações dos Estrógenos (=AÇÃO DOS Progestágenos) 1) No hipogonadismo primário: os estrógenos estimulam o desenvolvimento de características sexuais secundárias e aceleram o crescimento. 2) Em adultas com amenorreia primária: os estrógenos,administrados clinicamente com um progestágeno, induzem um ciclo artificial. 3) Em mulheres sexualmente maduras: os estrógenos (com a progesterona) são contraceptivos. 4) Durante ou após a menopausa: a reposição de estrógeno previne os sintomas da menopausa e a perda óssea. Hipogonadismo é uma doença na qual as gônadas (testículos nos homens e ovários nas mulheres) não produzem quantidades adequadas de hormônios sexuais, como a testosterona nos homens e o estrogênio nas mulheres. Além dos hormônios, os testículos podem não produzir espermatozoides adequadamente. Da mesma forma, os ovários podem não produzir e liberar óvulos, o que causará dificuldades para a engravidar. Amenorréia primária é a ausência de menstruação até os 14 anos de idade, na ausência de crescimento ou desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, ou até os 16 anos independentemente da presença desses caracteres. • Os estrógenos têm várias ações metabólicas, incluindo mineralocorticoides (retenção de sais e água) e ações anabólicas discretas. Eles aumentam as concentrações plasmáticas de lipoproteínas de alta densidade, um efeito potencialmente benéfico que pode contribuir para o risco relativamente baixo de doenças ateromatosas em mulheres em pré-menopausa, comparadas com homens da mesma idade. • Entretanto, os estrógenos também aumentam a coagulação sanguínea e aumentam o risco de tromboembolia. •Estrógenos • Muitas preparações: • Oral • Transdérmica • Intramuscular • Implantável • Tópica •Estrógenos • Preparações Essas preparações incluem estrógenos naturais (p. ex., estradiol, estriol) e sintéticos (p. ex., mestranol, etinilestradiol, dietilestilbestrol). Os estrógenos são apresentados como agentes isolados ou associados a progestágenos. Moduladores do receptor de estrógeno • O raloxifeno, tem efeitos antiestrogênicos na mama e no útero, mas efeitos estrogênicos nos ossos, no metabolismo lipídico e na coagulação sanguínea. • Ele é usado na prevenção e no tratamento da osteoporose pós-menopausa e reduz a incidência do câncer de mama, positivo para receptor de estrógeno, de forma semelhante ao tamoxifeno, mas com menos eventos adversos • O tamoxifeno tem ação antiestrogênica no tecido mamário, mas ações estrogênicas nos lipídeos plasmáticos, no endométrio e nos ossos. Ele produz efeitos adversos leves, semelhantes aos dos estrógenos consistentes com a atividade de agonista parcial. • O tamoxifeno exerce suprarregulação sobre o fator de crescimento transformante-β uma citocina que retarda a progressão do câncer. Antiestrógenos •Os antiestrógenos competem (são antagonistas competitivos) com os estrógenos naturais pelos receptores nos órgãos alvo • O clomifeno inibe a ligação do estrógeno na adeno-hipófise, por isso impede a retroalimentação negativa e aumenta de forma aguda a secreção do GnRH. • Isso resulta na estimulação e no aumento dos ovários, no aumento da secreção de estrógenos e na indução da ovulação. • Ele é usado no tratamento da infertilidade causada pela falta de ovulação. É comum o nascimento de gêmeos. Progestágenos • O hormônio progestacional natural (progestágeno) é a progesterona . • • Esta é secretada pelo corpo lúteo e pela placenta durante a gravidez. Quantidades pequenas também são secretadas pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal. •Progestágenos • O hormônio que ocorre naturalmente e seus derivados (p. ex., hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, didrogesterona). • A progesterona em si é praticamente inativa por via oral, por causa do metabolismo hepático pré- sistêmico. • Dispõe-se de outros derivados para a administração: • Oral, • Injeção intramuscular • Aplicação via vagina • Reto •Progestágenos • Derivados da testosterona (p. ex., noretisterona, norgestrel e etinodiol) podem ser administrados oralmente. • Os mais novos progestágenos usados na contracepção incluem desogestrel e gestodeno; eles podem ter menos efeitos adversos sobre os lipídeos que o etinodiol e podem ser utilizados em mulheres que tiveram efeitos adversos expressivos, tais como acne, depressão ou sangramento inesperado, com fármacos mais antigos. Todavia, esses fármacos mais recentes têm sido associados a riscos mais elevados de doença tromboembólica venosa •Progestágenos •Ações •As ações farmacológicas dos progestágenos são, em essência, as mesmas da progesterona. Antiprogestágenos •Antiprogestágenos • A mifepristona é agonista parcial dos receptores de progesterona. • Ela sensibiliza o útero para a ação das prostaglandinas. Ela é administrada oralmente e tem meia-vida plasmática de 21 horas. • A mifepristona é usada em combinação com uma prostaglandina (p. ex., gemeprosta) como alternativa médica para a interrupção cirúrgica da gravidez. Terapia de reposição hormonal na pós- menopausa •Os estrógenos usados na TRH podem ser administrados oralmente (estrógenos, estradiol, estriol conjugados), pela vagina (estriol), através de discos transdérmicos (estradiol) ou através de implantes subcutâneos (estradiol). A tibolona destaca-se no tratamento de curto período dos sintomas da deficiência de estrógeno. Ela tem atividade estrogênica, progestagênica e pouco androgênica, podendo ser usada continuamente sem a progesterona cíclica (evitando a inconveniência do sangramento quando de sua retirada). Andrógenos •A testosterona é o principal andrógeno natural. Ela é sintetizada principalmente pelas células intersticiais dos testículos e, em quantidades menores, pelos ovários e pelo córtex da suprarrenal. •Ações • Em geral, os efeitos dos andrógenos exógenos são os mesmos daqueles da testosterona e dependem da idade e do sexo do receptor. • Se administrados em homens pré- puberes, tais indivíduos não alcançam completamente sua altura esperada por causa do fechamento prematuro das epífises dos ossos longos. •Ações •Em garotos no período da puberdade, há o desenvolvimento rápido das características sexuais secundárias , maturação dos órgãos reprodutores e aumento acentuado da força muscular. Acontece um surto de crescimento com a aceleração no aumento normal da altura, que ocorre ano a ano em crianças mais jovens, seguido da cessação do crescimento linear. Ações •Os andrógenos causam sentimento de bem- estar, aumentam o vigor físico e podem aumentar a libido. Ações • É controverso o fato de serem responsáveis pelo comportamento sexual, assim como sua contribuição para o comportamento agressivo. Paradoxalmente, a administração da testosterona inibe a espermatogênse, reduzindo, portanto, a fertilidade masculina. • Preparações • A testosterona sozinha pode ser administrada por meio de implantação subcutânea ou de discos transdérmicos (a dose de reposição masculina é de 2,5 mg/dia). • Vários ésteres (p. ex., o enantato e o propionato) são administrados por injeção intramuscular. O undecanoato de testosterona e a mesterolona podem ser administrados oralmente. •Esteroides anabolizantes • Os andrógenos podem ser modificados quimicamente para alterar o balanço dos seus efeitos anabólicos e outros. • Os “esteroides anabolizantes” (p. ex., nandrolona) aumentam a síntese proteica e o desenvolvimento muscular de modo desproporcionado, mas o uso clínico (p. ex., doenças debilitantes) não tem sido recomendado. Eles são usados na terapia de anemia falciforme e (notoriamente) abusados por alguns atletas, assim como a própria testosterona. Antiandrógenos • Antiandrógenos • A ciproterona é um derivado da progesterona. Ela é também usada na terapia da puberdade precoce em homens, e na masculinização e acne em mulheres. Também exerce um efeito sobre o sistema nervoso central, diminuindo a libido, e tem sido usada para tratar a hipersexualidade em delinquentes sexuaismasculinos. •Antiandrógenos •A flutamida é um antiandrógeno não esteroidal usado com agonistas de GnRH no tratamento do câncer de próstata. • Antiandrógenos • Os fármacos podem ter ação antiandrogênica por inibirem enzimas sintéticas. A finasterida inibe a enzima (5α-redutase) que converte a testosterona em dihidrotestosterona. • Ela é usada para tratar a hiperplasia prostática benigna, embora antagonistas de receptores α1- adrenérgicos, por exemplo, terazosina ou tansulosina sejam mais efetivos Contraceptivos orais •Existem dois tipos principais de contraceptivos orais: •1. Combinações de um estrógeno com uma progesterona (a pílula combinada). • 2. Somente progesterona (pílula apenas com progesterona). A pílula combinada •O estrógeno que, na maioria das vezes, é combinado nessas preparações (pílulas de segunda geração) é o etinilestradiol, apesar de algumas poucas preparações conterem o mestranol. A pílula combinada • A progesterona pode ser noretisterona, levonorgestrel, etinodiol ou – em pílulas de “terceira geração” – desogestrel ou gestodeno, que são mais potentes, possuem menos ação androgênica e causam poucas mudanças no metabolismo de lipoproteínas, mas que, provavelmente, possuem risco maior de tromboembolia que as preparações de segunda geração. Pílula só com progesterona • Os fármacos usados nas pílulas só com progesterona incluem noretisterona, levonorgestrel ou etinodiol. • A pílula é tomada sem interrupção. O mecanismo de ação ocorre primariamente sobre o muco cervical, que se torna inviável para o esperma. A progesterona, provavelmente, também impede a implantação através de seu efeito sobre o endométrio e sobre a motilidade e as secreções das tubas uterinas Pílula só com progesterona • Os contraceptivos só com progesterona oferecem alternativa viável para a pílula combinada em algumas mulheres nas quais o estrógeno é contraindicado, e são viáveis para mulheres cuja pressão sanguínea aumenta de forma exagerada durante o tratamento com estrógeno. • Entretanto, seus efeitos contraceptivos são menos confiáveis que aqueles da pílula combinada, e, perdendo-se uma dose, pode ocorrer a concepção. •Contracepção pós-coito (de emergência). • A administração oral de levonorgestrel, sozinho ou combinado com estrógeno, é efetiva se realizada dentro de 72 horas do intercurso não protegido, e repetida 12 horas mais tarde. • Contracepção de ação prolongada só com progesterona A medroxiprogesterona pode ser administrada intramuscularmente como contraceptivo. Isso é efetivo e seguro. • Entretanto, as irregularidades menstruais são comuns, e a infertilidade pode persistir por muitos meses após cessar o tratamento. Outros esquemas de fármacos utilizados para contracepção • Contracepção de ação prolongada só com progesterona • O levonorgestrel implantado subcutaneamente em cápsulas não biodegradáveis é usado por aproximadamente três milhões de mulheres em todo o mundo. Essa via de administração evita o metabolismo de primeira passagem. As cápsulas liberam seu conteúdo de progesterona lentamente por 5 anos. Fármacos que estimulam o útero Ocitocina O hormônio neuro-hipofisário, a oxitocina, regula a atividade do miométrio, causando a contração uterina. A liberação de ocitocina é estimulada pela dilatação do colo do útero e pela sucção. Ocitocina O estrógeno induz a síntese dos receptores de ocitocina, e, consequentemente, o útero a termo é altamente sensível a esse hormônio. Administrada em infusões intravenosas baixas para induzir o trabalho de parto, a ocitocina causa contrações coordenadas regulares que migram do fundo para a cérvix Ocitocina A ocitocina contrai as células mioepiteliais na glândula mamária, o que causa o “jato de leite” – expressão de leite pelos alvéolos e ductos. Ergometrina O esporão do centeio ou ergot (Claviceps purpurea) é um fungo que cresce no centeio e contém variedade surpreendente de substâncias farmacologicamente Ergometrina A ergometrina contrai o útero humano. Essa ação depende em parte do estado contrátil do órgão. No útero contraído (estado normal após a expulsão do feto), a ergometrina tem relativamente pouco efeito. Entretanto, se o útero está relaxado inapropriadamente, a ergometrina inicia forte contração, reduzindo assim o sangramento pelo leito placentário (a superfície rugosa de onde a placenta se destacou). Fármacos que inibem a contração uterina Os agonistas seletivos de receptores β2- adrenérgicos, tais como a ritodrina ou o salbut, inibem as contrações espontâneas ou as induzidas pela ocitocina no útero gravídico. Esses relaxantes uterinos são usados em pacientes selecionadas para prevenir o trabalho de parto prematuro, que ocorre entre 22 e 33 semanas de gestação em forma de gravidez não complicada. Esses agentes podem retardar o parto em 48 horas, tempo que pode ser usado para administrar glicocorticoides para a mãe, para maturar os pulmões do bebê, reduzindo o desconforto respiratório neonatal. Os inibidores de ciclo- oxigenase (p. ex., indometacina) inibem o trabalho de parto, mas seu uso pode causar problemas no bebê, incluindo disfunção renal e retardo do fechamento do ducto arterioso, ambos influenciados pelas prostaglandinas endógenas. Um antagonista do receptor de ocitocina, a atosibana, promove alternativa para um agonista dos receptores β2- adrenérgicos. Ela é administrada em bolus intravenoso, seguida de infusão intravenosa, por não mais do que 48 horas. Disfunção erétil No decorrer dos séculos, tem havido comércio extraordinário utilizando determinadas partes de diversos seres vivos que tinham a infelicidade de ter alguma semelhança fantasiosa com a genitália humana, com a crença patética de que seu consumo teria a capacidade de restaurar a virilidade ou atuar como afrodisíaco. O álcool “provoca o desejo, mas acaba com o desempenho”, e a maconha também pode liberar as inibições e, provavelmente, tem o mesmo efeito. A apomorfina (agonista da dopamina) causa ereções em humanos, assim como em roedores, quando injetada subcutaneamente, mas é poderoso emético, efeito que é uma desvantagem nesse contexto. A ioimbina (um antagonista de um receptor α2-adrenérgico) pode ter algum efeito positivo nesse sentido, mas os testes realizados mostraram-se inconclusivos. Fármacos vasodilatadores injetados diretamente no corpo cavernoso, causando a ereção peniana. A papaverina , se necessário com adição de fentolamina, foi usada nessa via. A via de administração não é aceitável para a maioria dos homens; todavia, os diabéticos, em particular, frequentemente não se assustam com agulhas, e esse enfoque foi uma verdadeira dádiva para a maioria desses pacientes. A PGE-1 (alprostadil) é frequentemente combinada com outros vasodilatadores, quando administrada por via intracavernosa. Ela pode também ser administrada por via transuretral, como alternativa (embora esse método também seja pouco romântico) para a injeção. Efeitos adversos de todos esses fármacos incluem priapismo (ereção prolongada e dolorosa com risco de lesão tecidual permanente). O tratamento consiste em aspiração do sangue (usando técnica estéril) e, se necessário, administração intracavernosa cuidadosa de um vasoconstritor, como a fenilefrina. Inibidores da fosfodiesterase tipo v A sildenafila, o primeiro inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo V , foi descoberta acidentalmente como influenciador da função erétil. A tadalafila e a vardenafila são também inibidores de fosfodiesterase tipo V, licenciados para tratar a disfunção erétil. A tadalafila age por mais tempo que a sildenafila. Em contraste com os vasodilatadores cavernosos, os inibidores de fosfodiesterase tipo V não causam ereção independentedo desejo sexual, mas aumentam a resposta erétil pelo estímulo sexual. Inibidores da fosfodiesterase tipo v Claro que é utilizado para emagrecer Efeitos adversos Muitos dos efeitos adversos dos inibidores de fosfodiesterase tipo V são causados pela vasodilatação de outros leitos vasculares; esses efeitos incluem hipotensão, rubor e dor de cabeça. Alterações visuais são ocasionalmente descritas, e é consenso que a sildenafila tem alguma ação na fosfodiesterase VI, presente na retina e importante na visão. Os fabricantes avisam que a sildenafila não deve ser usada em pacientes com doenças degenerativas hereditárias da retina, por causa do risco teórico de contribuir com o agravamento da doença. Exercícios 1) Quais são os efeitos colaterais do tamoxifeno? Porque eles ocorrem, explique utilizando o mecanismo de ação relacionado a este fármaco 2) Que fármaco é utilizado para tratamento do sangramento pelo leito placentário que ocorre após o parto em algumas mulheres? 3) Explique como funciona o Controle neuro-hormonal do sistema reprodutor feminino 4) Explique como funciona o controle neuro-hormonal do sistema reprodutor masculino 5) que fármacos podem ser utilizados para prolongar o parto? 6) Como é feito o tratamento do hipogonadismo primário em meninos e meninas? 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