Introdução à neuroquímica

Prévia do material em texto

Neuroquímica
 
Farmacologia do sistema nervoso central 
• Medicamentos para dor são os mais prescritos 
• Os psicoativos foram um dos primeiros grupos 
de fármacos a serem descobertos pela 
humanidade 
• São as substâncias mais utilizadas sem 
prescrição (uso “recreativo”) 
• O mecanismo de ação nem sempre é bem 
entendido, devido a complexidade das interações 
no SNC 
Efeito terapêutico dos fármacos no SN 
• Redes neurais complexas (tudo pode acontecer) 
• Efeito celular e bioquímico é diferente do efeito 
funcional e comportamental 
• Efeito farmacológico (resposta 1ª) e 
posteriormente efeito adaptativo (resposta 2ª) 
• Mecanismo farmacológico → neuroadaptação, 
indução gênica, plasticidade → efeito 
terapêutico 
Neurociência e SN 
• É uma ciência que deve ser integrada 
• O sistema nervoso ainda é um mistério, por isso, 
usa-se técnicas que ajudam a desvendar: 
- Técnica de imagem refinadas 
- Projeto genoma 
- Optogenética 
- Projeto conectoma (mostra as cenexões 
existentes) 
• Neuroanatomia envolve biologia celular, 
histologia embriologia, neuropsicofarmacologia e 
neurofisiologia. Sendo essas duas últimas 
também envolvidas com psiquiatria neurológica 
além da neuroanatomia 
Aspectos básicos dos fármacos de ação 
central 
Principais alvos 
 
• Enzimas (2, 4, 7) 
• Transportadores/recaptores (6) – alteram 
tempo na sinapse 
• Receptores (8) 
- Metabotrópicos 
- Ionotrópicos 
- Enzimáticos 
- Nucleares 
OBS: receptores intracelulares também podem 
ser interferidos 
Proteínas de membrana como alvos 
• Canal iônico dependente de voltagem 
• Canal iônico regulado por ligante 
• Receptor metabotrópico 
• Regulação delimitada por membrana dos canais 
iônicos por receptores metabotrópicos 
• Regulação mediada por segundo mensageiro 
difusível nos canais iônicos por receptores 
metabotrópicos 
Receptores acoplados à proteína G 
 
Modulação temporal no SNC 
• Os processos com seus respectivos mediadores 
químicos e mecanismos moleculares envolvem 
uma escala de tempo que depende de qual ação e 
envolvida 
Exemplo: Plasticidade sináptica, efeitos farmacológicos 
retardados e tolerância farmacológica são processos 
que levam de horas. Remodelação estrutural leva dias. 
Mediadores químicos como concentração de cálcio, 
transmissores rápidos (glutamato, GABA, ACh, etc) levam 
milissegundos. Mediadores como transmissores lentos 
(monoaminas, peptídeos, ACh, etc) ocorrem em segundos. 
Mecanismos moleculares como receptores acoplados à 
proteína G ligados aos canais iônicos, [Ca], segundos 
mensageiros ocorrem em minutos. 
Classificação dos neuropsicofármacos 
(1967) 
 
Depressores do SN 
• Ansiolíticos e sedativos (hipnóticos): induzem 
sono e reduzem a ansiedade (ex. midazolam- 
usado em endoscopia) 
• Antipsicóticos (neurolépticos ou tranquilizantes 
maiores): aliviam sintomas da esquizofrenia (ex. 
haloperidol e clozapina) – medicamentos fortes 
• Antiepiléticos (anticonvulsivantes): reduzem a 
excitabilidade neural (ex. fenobarbital e 
carbamazepina) 
• Analgésicos opioides: controle da dor (ex. 
morfina, fentanil) – altera mecanismo do SN 
• Anestésicos (ex. propofol, halotano, quetamina, 
lidocaína) 
OBS: Neurofármaco age no SNC e SNP (no SNP não 
necessariamente passa a barreira hematoencefálica) 
Estimulantes do SN 
(Ação final excitatória) 
• Estimulantes psicomotores: induzem estados 
de alerta e euforia (ex. nicotina, cafeína, 
anfetaminas e cocaína) – drogas com potencial 
abusivo 
• Antiparkinsonianos: melhoram o controle motor 
(ex. levodopa) – SNC 
• Antidepressivos: aliviam sintomas da depressão 
e até mesmo usados para ansiedade (ex. 
fluoxetina e imipramina) 
• Nootrópicos: melhoram a memória e o 
desempenho cognitivo (ex. rivastigmina, 
ampacinas) 
“Perturbadores” do SNC 
(Seu efeito envolve um pouco de tudo) 
• Drogas psicomiméticas (alucinógenas): 
causam distúrbios na percepção e 
comportamento (ex. LSD e ecstasy, cogumelo, 
maconha) 
Neurotransmissores clássicos e “atípicos” 
 
Requisitos de um neurotransmissor 
(típicos) 
1. Mecanismos de síntese e armazenamento no 
neurônio pré-sináptico 
2. Liberado por exocitose em resposta de potencial 
de ação 
3. Produzir efeitos pela ação em receptores/alvos 
próprios no neurônio pós-sináptico 
4. Mecanismos de inativação (recaptação, remoção 
ou metabolização) 
Principais neurotransmissores 
• Aminoácidos: 
-Glutamato 
-Aspartato 
-Ácido gama-aminobutírico (GABA) 
-Glicina 
• Aminas biogênicas 
-Noradrenalina 
-Adrenalina 
-Dopamina 
-Serotonina 
-Histamina 
-Melatonins 
• Acetilcolina 
• Peptídeos (incluindo opioides) 
• Neurotransmissores “atípicos” 
1) Glutamato 
• Principal transmissor excitatório (difuso em todo 
SNC) 
• Receptores ionotrópicos – rápidos 
- NMDA (Na e Ca) 
- AMPA (Na) 
- Cainato (Na+) 
• Receptores metabotrópicos – lento 
- Grupo I: mGlu 1 e 5 (Gq) 
- Grupo II: mGlu 2 e 3 (Gi) 
- Grupo III: mGlu 4, 6, 7 e 8 (Gi) 
OBS: mGLU 1 lê-se receptores glutamatérgicos 
metabotrópicos do tipo 1 
 
• Funções da via glutamatérgica 
a. Neuroplasticidade: memória, dor crônica e 
dependência 
OBS: Na memória e dor crônica a sinapse fica 
facilitada, já na dependência ocorre quando atua 
alguma via do prazer 
 
 Uma estimulação relevante do glutamato ativa 
outras vias não preferenciais como a NMDA e a Met. A 
consequência disso é um aumento na concentração de 
cálcio que gera excitação do PKC e produção de NOS. O 
PKC altera expressão gênica e traz mudanças a longo 
prazo (ex. aumentar receptores, criar novas sinapses). O 
NOS produz NO, um neurotransmissor atípico que gera 
mensagem retrógrada. 
b. Excitotoxicidade 
- Isquemia (AVC) 
- Traumatismo craniano 
- Doenças neurodegenerativa – ex.Alzheimer 
 
 Glutamato em quantidade exagerada deixa canais 
abertos por mais tempo, aumenta concentração de cálcio 
e produção de NOS, resultando em morte celular. Além 
disso, aumenta mediadores inflamatórios como os 
Catecolaminas 
eicosanoides que geram desestabilização da membrana e 
resulta em morte celular. 
• Agentes glutamatérgicos relevantes 
- Quetamina 
- Memantina 
- Piracetam – Potencializa AMPA 
Exemplo: Anestésico geral – redução do tônus 
excitatório (usado para dor; quetamina) 
Exemplo: Alzheimer – redução da excitabilidade 
glutamatérgica 
Exemplo: Perda de memória/demência – facilita a 
memória 
2) GABA 
• Principal transmissor inibitório (difuso em 
todo SNC) 
- Rota de síntese comum ao glutamato 
• Receptores ionotrópicos 
- GABAA (CL
-) 
- GABAC (Cl
-) 
• Receptores metabotrópicos 
- GABAB (Gi) 
 
• Funções da via GABAérgica: controle da 
excitabilidade 
 
 
• Agentes GABAérgicos relevantes 
- Tiagabina (diminui receptores de GABA – 
potencialização indireta) 
- Vigabatrina (diminui degradação de GABA – 
maior disponibilidade) 
- Benzodiazepínicos 
- Barbitúricos 
- Baclofeno (agonista GABAB – inibitório) 
Exemplo: epilepsia e dor crônica – potencializa tônus 
inibitório 
Exemplo: espasmos – relaxante muscular 
Exemplo: barbitúricos – anticonvulsivantes (perigosos, 
morte por overdose) 
Exemplo: benzodiazepínicos – ansiolíticos e 
anticonvulsivantes, adjuvantes em anestesias 
Outros aminoácidos transmissores 
• Rotas metabólicas comuns 
 
Monoaminas e o tronco encefálico 
• Responsável pela diversidade química do SNC 
(aumenta ou diminui gradação de resposta) 
• Monoaminas do SN(C) 
Antagonista NMDA 
Potencializam GABAA- 
mecanismo alostérico 
- Serotonina 
- Noradrenalina 
- Dopamina 
- Adrenalina 
- Histamina 
• Outros moduladores 
- Acetilcolina (estrutura semelhante) 
• Identidade monaminérgica do SNC 
- Síntese e liberação difusa pelo SN 
- Poucos neurônios monoaminérgicos 
- Alta densidade sináptica 
- Modulam “circuitos principais” (como 
glutamato e GABA) 
• Principais núcleos reticulares do tronco 
- Delimitação neuroquímica por monoaminas 
que produzem 
a. Locus coeruleus(noradrenalina) 
b. Área tegmental ventral (VTA) (dopamina) 
c. Núcleos da rafe (serotonina) 
d. Substâncias cinzenta periaquedutal (PAG) (NO) 
 
Catecolaminas 
(Dopamina, noradrenalina e adrenalina) 
 
a. Locus coeruleus (ponto e bulbo) 
• No assoalho do IV ventrículo 
• Região pigmentada (ferruginosa) 
• Maior origem de neurônios noradrenérgicos 
• Aferentes: hipotálamo, amígdala, núcleos da rafe 
e substância negra 
• Eferentes: difusos em todo SNC 
• Projeção rostral (humor e atenção) e caudal 
(controle motor, vasomotor, temperatura e dor) 
3) Noradrenalina (NA) 
• Ação modulatória difusa 
(inibitória/excitatória) 
• Funções fisiológicas 
- Alerta 
- Humor 
- Controle central da PA 
- Termorregulação 
- Apetite 
- Dor (medula) 
• Receptores metabotrópicos 
- α1 (Gq) e α2 (Gi) 
- β1-3 (Gs) 
OBS: Transmissão adrenérgica restrita ao tronco 
(controle cardiovascular), a adrenalina possui maior 
importância como hormônio liberado pela glândula 
suprarrenal. 
 
• Agentes noradrenérgicos relevantes 
- Tranilcipromina – inibe MAO (aumenta 
disponibilidade NA) 
Centros 
Monoa- 
minérgicos 
Neurônios 
Noradrenér- 
gicos 
Neurônios 
Adrenérgicos 
MAO está presente na 
mitocôndria e possui a 
função de degradação da 
noraepinefrina. 
Núcleo catecol 
- Amitriptilina (não seletiva)/Reboxetina (seletiva 
para recaptação de NA)– diminui recaptação de 
NA 
- Cocaína – diminui recaptação de monoaminas 
- Anfetaminas – aumenta liberação de 
monoaminas 
- Clonidina – agonista α2 adrenérgicos 
(inibitório) 
Exemplo: antidepressivos – inibitores da MAO e da 
recaptação de NA 
Exemplo: Estimulantes – drogas de abuso 
Exemplo: analgesia (clonidina) – adjuvante em anestesias 
b. Área tegmentar ventral (VTA) e 
substâncias negra (mesencefálico) 
• Maior origem de neurônios dopaminérgicos 
• Controle emocional (área tegmentar) e motor 
(substância negra) 
• Eferentes mais restritos no SNC (atinge menos 
lugares) 
 
• Vias dopaminérgicas 
Vias que são moduladas pela dopamina. 
1. Nigroestriatal (substância negra até os núcleos 
da base) 
- Controle motor (estriado) 
- Parkinson – perda de neurônios (baixo DA-
dopamina) 
 
2. Mesocortical (parte da tegmentar e vai para 
regiões do córtex) 
- Controle cognitivo/atencional (córtex) 
- TDAH (baixa DA) 
3. Mesolímbica (parte tegmentar e passa por 
regiões límbicas) 
- Controle emocional e recompensa 
- Esquizofrenia (aumento da DA nessa região) e 
dependência 
 
OBS: área tegmentar ventral fica anteriormente à substância negra 
4. Túberoinfundibular (atinge hipófise) 
- Controle endócrino (prolactina) (diminuição de 
DA na hipófise libera prolactina) 
4) Dopamina (DA) 
(Inibitória/excitatória) – depende do receptor 
• Receptores metabotrópicos 
- D1 e D5 (Gs) 
- D2, D3 e D4 (Gi) 
• Funções fisiológicas 
- Controle motor; 
- Humor; 
- Cognição e memória; 
- Recompensa (prazer); 
- Vômito; 
- Controle endócrino. 
• Agentes dopaminérgicos relevantes 
- L-DOPA – precursor na síntese DA (é um 
análogo ao DOPA) 
- Bromocriptina e cabergolina – agonistas DA 
- Cocaína – diminui recaptação de monoaminas 
(DA e NA) 
- Anfetaminas – aumenta liberação de 
monoaminas (principalmente DA e NA) 
- Haloperidol – antagonista D2 dopaminérgico 
Exemplo: Antiparkinsonianos – aumentam atividade DA 
Exemplo: Bromocriptina – reduz prolactina 
Exemplo: Estimulantes – drogas de abuso, como 
metanfetamina ou derivados anfetaminicos (ritalina 
usada para TDAH) 
Exemplo: Antipsicóticos (neurolépticos) – antagonista 
DA (principalmente D2) 
Exemplo: Antiemético – para evitar emese (vômito – 
zona gatilho do vômito) e pode aumentar o trânsito do 
TGI = antagonistas DA 
c. Núcleos da rafe (mesencéfalo, ponto e 
bulbo) 
• 8 núcleos dispostos na linha mediana 
• Única origem de neurônios serotonérgicos 
• Aferentes: córtex cerebral, hipotálamo e 
formação reticular = lugares de controle 
vegetativo e emocional 
• Eferentes: difusos em todo SNC 
• Projeção rostral (humor, apetite, sono) e caudal 
(dor, percepção sensorial) 
5) Serotonina (5HT) 
Ação modulatória (inibitória/excitatória) 
• Funções fisiológicas 
- Humor; 
- Sono; 
- Termorregulação; 
- Apetite; 
- Dor. 
• Receptores metabotrópicos 
- 5HT1, 5HT5 (Gi) 
- 5HT4, 5HT6, 5HT7 (Gs); 
- 5HT2 (Gq). 
• Receptores ionotrópicos 
- Receptor presente na Zona gatilho do vômito 
(mais rápido em comparação ao metabotrópico) 
- 5HT3 (Na e Ca) 
• Agentes seroto(ni)nérgicos relevantes 
- Tranilcipromina – inibe MAO (enzima 
responsável pela degradação de monoaminas) 
- Amitriptilina/Fluoxetina - ↓recaptação de 5HT 
- Ondansetron – antagonista 5HT3 
- Sumatriptano –agonista 5HT1D 
- LSD – agonista 5HT2A 
Exemplo: Sibutramina – depressor de receptor 5HT 
(indução da depressão), saciedade 
Exemplo: antienxaqueca – vasoconstritor 
Exemplo: Antiemético – bloqueio 5HT3 
Exemplo: Antidepressivos – inibidores da MAO e da 
recaptação de 5HT 
Exemplo: Alucinógeno / Psicodélico - Drogas de abuso 
6) Acetilcolina (ACh) 
• Ações modulatórias (inibitória/excitatória) 
• Funções fisiológicas 
- Modula o controle motor; 
- Cognição e memória; 
- Sono. 
 
• Receptores metabotrópicos 
- M1, M3 e M5 (Gq); 
- M2 e M4 (Gi). 
• Receptores ionotrópicos 
- Nicotínicos (Na+) – na placa motora 
 
Degradação na própria fenda sináptica (rápido- efeito mais transitório) 
• Agentes colinérgicos relevantes 
- Rivastigmina - inibe a AChE (enzima de 
degradação acetilcolinesterase) 
- Nicotina - agonista N (agonista nicotínico) 
- Escopolamina 
- Atropina 
Exemplo: Doenças neurodegenerativas - Inibidores da 
acetilcolinesterase 
Exemplo: Estimulante - Drogas de abuso 
Exemplo: Amnésico - Adjuvante em anestesias (redução 
de secreções, prejuízo da memória etc) 
 
Buscopan possui estruturalmente a escopolamina 
(medicamento que causa perda de memória; possui 
característica apolar) – butilbrometo de escopolamina– 
Não atravessa BHE pois é altamente polar = evita perda 
de memória. 
7) Peptídeos 
• Substância P – envolve dor 
• Opioides – endógenos 
• Hormônios da hipófise – vasopressina, oxitocina 
• Angiotensina e vasopressina 
• Neuropeptídeo-gama 
 
Peptídeo opioide 
 
Todos os receptores são inibitórios e os opioides endógenos podem 
preferir um receptor a outro, por isso, existem diversos opioides 
endógenos (vários moduladores para alguns receptores, em que 
cada ligante atua de maneira diversa nos receptores). 
• Agentes opioidérgicos/opioides relevantes 
- Opiácios (derivados do ópio) – vem da planta 
como subcategoria 
- Morfina, codeína, fentanil, heroína - agonistas 
opioidérgicos 
- Naloxona, naltrexona – antagonistas 
opioidérgicos (antídotos para intoxicação com 
opioides) 
Exemplo: Analgésicos-Análogos da morfina 
Exemplo: Antitussígeno 
Exemplo: Efeito depressor – droga de abuso 
Outros mediadores químicos 
 
MR mineralocorticoides 
GR glicocorticoide 
Cafeína é antagonista de receptor de adenosina – por 
isso combate a sonolência que a purina causa 
normalmente. 
antagonistas M (muscarínico) 
Neurotransmissor “atípico” 
• Não segue as 4 etapas: 
 
Óxido Nítrico 
 
• Ações predominantemente excitatória 
• NO difunde para qualquer direção, até mesmo 
retrógrado onde aumenta cGMP e faz modulação 
pré-sináptica 
 
• Funções fisiológicas 
- Controle motor; 
- Humor; 
- Cognição e memória. 
• Alvo farmacológico 
- Guanilato ciclase solúvel (sGC) (aumenta 
GMPc). 
• Potencial terapêutico 
- Antidepressivos; 
- Ansiolíticos; 
- Analgésicos... 
• Resposta rápidas 
• Inibidor da PDE5 (fosfodiesterase 5) – viagra: 
impede degradação do cGMP, facilitando a via do 
NO; curiosidade: reduz o jetleg (readaptar ao fuso 
horário mais rápido do oeste pro leste); facilita a 
memória. 
Endocanabinoides 
 
Organismo tem receptor para canabinoides, os quais são 
ativados por substâncias endógenas; 
• Ações predominentemente inibitória• Funções fisiológicas 
- Controle motor; 
- Humor; 
- Cognição e memória; 
- Apetite; 
- Vômito. 
• Receptores metabotrópicos 
- CB1 e CB2 (Gi) 
• Receptores ionotrópicos 
- TRPV1 (Ca++). 
 
Degrada fosfolipídio de membrana e produção de 
endocanabinoides que podem ativar receptores pré-
sinápticos ou serem recaptados. 
• Potencial terapêutico dos canabinoides 
- Antidepressivos 
- Ansiolíticos 
- Antipsicóticos 
- Neuroprotetor 
- Anticonvulsivantes 
- Antieméticos 
- Analgésicos 
Neuroproteção: reduz neurodegeneração do SN 
(maioria dos seus componentes) 
THC pode ter efeito neurotoxico e psicótico (em algumas 
pessoas) 
Canabidiol é antipsicótico 
Fármaco Rimonabanto – controle de obesidade 
(antagonista de canabinoide que gera saciedade). 
Infelizmente causava efeitos colaterais – problemas 
psiquiátricos como ansiedade e depressão. 
Anvisa autorizou prescrição de remédios à base de 
canabidiol e THC (2016) 
Anvisa aprova registro de remédio à base de maconha 
pela 1ª vez no Brasil (2017) 
Maconha é reconhecida como planta medicinal pela 
Anvisa (2017)