Farmacocinética e farmacodinâmica do citrato de sildenafila

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Inibidores da PDES 
 
As PDE’s (fosfodiesterases) dos nucleotídeos cíclicos compreendem uma superfamília 
de enzimas que hidrolisa1 nucleotídeos 3' -5' cíclicos em seus 5' monofosfatos. A PDE5, 
uma isoforma que é relativamente específica para o GMPc, é encontrada em 
abundância nas CMLAP. 
A importância fisiológica da PDE5 na regulação do tônus do músculo liso foi mais 
efetivamente demonstrada pelo uso clínico bem-sucedido de seus inibidores 
específicos no tratamento da disfunção erétil. 
 
Sildenafila 
 
Mecanismo de ação. 
A sildenafila, que simula estruturalmente o anel purínico do GMPc, é um inibidor 
competitivo e seletivo da PDE5. A sildenafila possui uma seletividade relativamente alta 
(> 1.000 vezes) para a PDE5 humana em comparação com outras PDE’s. Ao inibir a 
hidrólise do GMPc, a sildenafila eleva os níveis celulares de GMPc e aumenta a 
sinalização por meio da via do GMPc-PKG, desde que a guanililciclase seja ativa. 
 
ADME 
 
A sildenafila sofre rápida absorção e alcança a concentração plasmática máxima 1 hora 
após a sua administração oral. O fármaco é depurado pela CYP3A hepática (principal 
via) e pela CYP2C9 (via menor). A sildenafila e seu principal metabólito ativo, a N-
desmetil sildenafila, apresentam meias-vidas terminais de cerca de 4 h. Tanto o 
composto original quanto o metabólito principal estão fortemente ligados às proteínas 
plasmáticas (96%). Os metabólitos são predominantemente excretados nas fezes (73-
88%) e, em menor grau, na urina. O fármaco não metabolizado não é detectado nem 
na urina nem nas fezes. A depuração é reduzida no indivíduo idoso (> 65 anos de 
idade), levando a um aumento nos valores da área sob a curva para o fármaco original 
e o metabólito N-desmetil. 
 
Uso clínico, efeitos adversos e precauções 
 
A sildenafila na dose de 5 a 20 mg, 3 vezes/dia melhora a capacidade de exercício, a 
classe funcional e a hemodinâmica. Além de melhorar os parâmetros de capacidade de 
exercício e hemodinâmica, a sildenafila (iniciada em uma dose de 20 mg, 3 vezes/dia, 
aumentada para 40-80 mg, 3 vezes/dia) juntamente com terapia com epoprostenol em 
longo prazo também resultou em maior tempo para a ocorrência de agravamento clínico 
da HAP em estudos clínicos. Em geral, não há necessidade de ajuste da dose na 
presença de redução da função renal e hepática, exceto para casos de 
comprometimento hepático e renal grave. 
 
Citrato de Sildenafila 
A administração concomitante de indutores potentes da CYP3A (p. ex., bosentana) 
geralmente provoca reduções substanciais da sildenafila nos níveis plasmáticos. A 
redução média na biodisponibilidade da sildenafila (80 mg, 3 vezes/dia), quando 
coadministrada com epoprostenol, foi de 28%. 
 
De qualquer modo, é preciso considerar o estado cardiovascular subjacente do paciente 
e o uso concomitante de agentes hipotensores (p. ex., vasodilatadores à base de nitrato, 
antagonistas a-adrenérgicos) antes de prescrever essa classe de fármacos. 
 
Os efeitos colaterais relatados com mais frequência consistem em cefaleia (16%) e 
rubor (10%). Pacientes em uso de sildenafila ou de vardenafila podem perceber uma 
tonalidade azul esverdeada transitória da visão, em virtude da inibição da PDE6 da 
retina, que está envolvida na fototransdução. 
 
 
Sinalização erétil e disfunção erétil 
 
O NO atua por meio de sua ligação e ativação da Sgc (guanilato ciclase solúvel), que 
catalisa a produção de GMPc a partir do GTP celular. O GMPc é um segundo 
mensageiro que ativa a PKG, levando à fosforilação das proteínas contráteis e canais 
iônicos para diminuir a concentração intracelular de ca++, com consequente 
relaxamento do músculo liso e aumento do fluxo sanguíneo para os corpos cavernosos. 
Sua importância fisiológica deve-se ao fato do NO poder atuar como um importante 
segundo-mensageiro, ativando ou inibindo diversas moléculas-alvo envolvidas em 
processos tão diversos quanto regulação do tônus vascular, controle imunológico da 
relação patógeno-hospedeiro e neurotransmissão. Diferentemente de outros 
mensageiros químicos, o NO não depende de sua "topologia" estrutural para se ligar a 
um receptor ou enzima, mas sim de sua reatividade redox. Ademais, o NO não é 
armazenado in vivo como outros neurotransmissores, mas sintetizado sobre demanda, 
difundindo-se rapidamente até seu sítio de ação. 
Na área cardiovascular, por ex., o NO liberado pelas células endoteliais é responsável 
pelo relaxamento do músculo liso adjacente, assim como pela inibição da adesão e 
agregação plaquetária, através da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel (sGC). 
Esta enzima catalisa a conversão de trifosfato de guanosina (GTP) em monofosfato 
cíclico de guanosina (GMPc), o qual atua ativando diversas proteino-cinases 
(responsáveis por fosforilações de proteínas a partir de ATP). A inativação do GMPc 
ocorre através de sua hidrólise, catalisada por enzimas da família das fosfodiesterases 
 
A PDE5 degrada o GMPc; por conseguinte, pode-se melhorar a disfunção erétil com 
fármacos capazes de retardar a degradação do GMPc ao inibir a PDE5. 
 
 
A função erétil normal depende de uma combinação de muitos fatores, incluindo fatores 
visuais, psicológicos, hormonais e neurológicos, que atuam pelo mecanismo comum de 
aumento da síntese de NO pelo endotélio vascular nos corpos cavernosos e nas 
arteríolas que irrigam os corpos cavernosos. O NO difunde-se para as células 
musculares lisas adjacentes e causa vasodilatação das arteríolas e aumento da 
complacência do espaço cavernoso, possibilitando o seu ingurgitamento com sangue. 
Esse acúmulo de sangue também restringe o efluxo ao comprimir as veias contra a 
bainha circundante (túnica albugínea). O resultado final é a ereção do pênis. 
 
A disfunção erétil pode resultar de causas psicológicas, hormonais e vasculares, 
incluindo lesão do endotélio, e de efeitos colaterais de vários fármacos, alguns dos 
quais utilizados no tratamento da hipertensão; está também associada a uma variedade 
de doenças, incluindo diabetes melito. 
(sildenafila, tadalafila) 
 
• Formulado em óleo para injeção. 
 
• Administrado em injeção glútea IM profunda. 
 
Observar durante 30 min após a injeção quanto à possibilidade de anafilaxia ou 
microembolia pulmonar. 
 
• Administrar a cada 1O semanas. 
 
• Tomado 2-3x/dia com alimento 
 
• Absorvido no sistema linfático 
 
• Usados sem interrupção e trocados uma vez por dia. 
 
• Alta taxa de erupção cutânea. 
 
• Aplicados 1 x/dia 
 
• Concentração sérica de testosterona relativamente estável. 
 
• Risco de hepatotoxicidade 
 
• Administração parenteral. 
 
• Suprimem a secreção de LH e, portanto, causam hipogonadismo profundo. 
 
• Usados em associação com agonistas do GnRH. 
 
• Reduzem o tamanho da próstata ao diminuir a produção de di-hidrotestosterona na 
próstata. 
 
• A dutasterida também é comercializada como combinação com tansulosina em dose 
fixa. 
 
• Contraindicados em pacientes em uso de vasodilatadores de nitrato (podem causar 
pressão arterial perigosamente baixa). 
 
• Efeitos colaterais: cefaleia, rubor, visão com tonalidade azul-esverdeada. 
 
• A ereção com duração de > 4 h exige atenção médica. 
 
 
 
@Lore_marinaa