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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS – UFAL INSTITUTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS – ICF PATOLOGIA GERAL GUSTAVO RAFAEL ANGELO DINIZ RELATORIO DE AULA PRATICA – ADAPTAÇÕES CELULARES E NEOPLASIAS MACEIÓ 2021 1 INTRODUÇÃO As células são consideradas as unidades vivas básicas dos organismos (HALL,JOHN E. 1946), sendo formadas por núcleo, citoplasma, organelas e membrana plasmática. No núcleo encontra-se o material genético na forma de cromatina; no citoplasma estão presentes as organelas que desempenham várias funções e garantem o bom funcionamento da célula; e a membrana plasmática que envolve e delimita todo seu conteúdo interno. As células desempenham várias ações constantemente para que o tecido que estão formando, desempenhe sua determinada função corretamente, e dessa formas os sistemas e o organismo como um todo funcione em homeostase. A homeostase pode ser dita como o equilíbrio entre os sistemas, tecidos e células que proporcionam o bom funcionamento do organismo independente das alterações e estímulos vindos do meio externo (HALL,JOHN E. 1946). Porém, existem estímulos que tem potencial para alterar a homeostase celular, e com isso causar mudanças estruturais e morfológicas no tecido, que dependendo do estimulo podem causar adaptações celulares. Os estímulos que causam essas adaptações, são geralmente por alterações fisiológicas, ou algum estímulo nocivo não letal causado à célula; como um aumento da ativação celular pela maior demanda, que pode ser estimulada por fatores de crescimento, hormônios e etc; diminuição de nutrientes, que causa consequentemente a diminuição de estímulos; ou irritações crônicas, que podem ser de natureza física ou química (ROBBINS E CONTRAN, 2010). Dependendo do estimulo a célula vai se “adaptar” de maneiras diferentes, sendo por meio de hiperplasia, hipertrofia, metaplasia ou atrofia celular. Essas adaptações são alterações celulares, que por sua vez são reversíveis em tamanho, número, fenótipo, atividade metabólica ou função celular. A hipertrofia vai se caracterizar pelo aumento do tamanho das células que consequentemente vai causar o aumento do tecido e órgão, pela síntese de mais componentes celulares; essa mudança vai ser somente no tamanho das células e não na quantidade, ou seja, o número de células vai ser igual entre um tecido normal e um tecido hipertrofiado (ROBBINS E CONTRAN, 2010). 2 Essa adaptação geralmente se dá pelo aumento da demanda funcional ou ainda por estímulos hormonais ou fatores de crescimento e pode ser tanto de origem fisiológica quanto patológica. Na maioria das vezes ocorre sozinha em tecidos de células que não se dividem como as fibras miocárdicas. Já em células que tem capacidade mitótica, a hipertrofia geralmente acontece junto com a hiperplasia, que assim como na hipertrofia, também vai ter relação ao aumento de tamanha do tecido, porém a hiperplasia vai se dá pelo aumento do número de células, aumentando assim sua massa. Quanto aos estímulos, podem ser os mesmo para a hipertrofia, e pode ser também fisiológica ou patológica (ROBBINS E CONTRAN, 2010). A hiperplasia fisiologia pode ainda ser hormonal, aumentando a capacidade funcional do tecido; ou ainda compensatória, quando aumenta a massa tecidual depois de uma lesão ou corte de células. Já a hiperplasia patológica, geralmente é causada por excesso hormonal ou de fatores de crescimento que atuam em células- alvo (ROBBINS E CONTRAN, 2010). Outro tipo de adaptação é a atrofia, que se dá pela redução do tamanho de um órgão ou tecido, como consequência da redução do número de células, resultante geralmente da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas celulares. A atrofia pode ser fisiológica quando a diminuição do tamanho e número de células é normal e necessária, ou patológica dependendo da causa, como pela redução do trabalho, que caracteriza a atrofia por desuso; perda da inervação, que caracteriza a atrofia por desnervação; ou ainda por diminuição da irrigação sanguíneo, como nos casos de atrofia senil (ROBBINS E CONTRAN, 2010). Um outro tipo de adaptação, é a metaplasia, que vai existir quando um tipo de tecido celular diferenciado é substituído por outro, sendo uma substituição adaptativa de células sensíveis ao estresse por um tipo de tecido com maior capacidade de suportar esses estímulos. A metaplasia não é originada por meio de alterações fenotípicas de determinado tipo celular que já foi diferenciado, mas sim através da diferenciação de células-tronco que são existentes em tecidos normais ou entre células mesenquimais indiferentes presentes no tecido conjuntivo; essa diferenciação é gerada por sinais que por sua vez tem origem de citocinas, fatores crescimento e dos próprios componentes da matriz extracelular (ROBBINS E CONTRAN, 2010). Esses estímulos externos vão estimular a expressão de genes que vão direcionar essa determinada via de diferenciação e promover a metaplasia. 3 Todas as adaptações celulares relatadas são processos reversíveis, porém existem também alterações celulares que são irreversíveis e podem causar danos não só ao tecido afetado, mas também a outras células, tecidos e órgãos distantes, como é o caso das neoplasias. O termo neoplasia se refere à “novo crescimento”, sendo conhecido como neoplasma, que é uma massa anormal de tecido que possui um excesso de crescimento, semelhante a hiperplasia, porém, na neoplasia esse crescimento não é organizado, ou melhor, orientado; e dessa forma é continuo mesmo com o fim do estimulo que deu origem. Esse crescimento persiste pois o estimulo foi capaz de causar alterações genéticas que são passadas para todas as “células filhas” (ROBBINS E CONTRAN, 2010). Essas neoplasias vão ser benignas quando sua ação no tecido por inofensivas, na medida em que permanece no local onde foi originada não conseguindo atingir outras partes do organismo, podendo ser removido cirurgicamente e dessa forma controlado. Já as neoplasias malignas são geralmente chamadas de “câncer”, e tem capacidade de causar malefícios ao tecido local, na medida em que invadem e destroem sua estrutura; e à tecidos distantes, no momento em que entram na corrente sanguínea e se disseminam em estruturas distantes, causando a morte do indivíduo (ROBBINS E CONTRAN, 2010). 4 OBJETIVO Observar através do site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/toc.htm>, imagens de lâminas histológicas contendo adaptações celulares. Para elaboração deste relatório, como complementação de aula teórica. METODOLOGIA Através da plataforma do departamento de patologia da Indiana University School of Medicine, sob o domínio do Dr. Mark W. Braun, M.D. foi observado várias laminas histológicas de tecidos normais e patológicos para que assim fosse feita uma análise da morfologia celular e tecidual. Essas lâminas serão detalhadas nos resultados e na discursão deste relatório, e apresentadas nos tópicos seguintes. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_64_5.html> foi acessado para observação do corte histológico de um pulmão com metaplasia escamosa. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_85_5.html> foi acessado para observação do corte histológico de uma próstata com hiperplasia. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/prostate_p_5.h tml> foi acessado para observação do corte histológico de uma próstata na sua normalidade. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_34_5.html> foi acessado para observação do corte histológico de um útero com leiomioma. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/uterus_prolif_p _5.html> foi acessado para observação do corte histológico deum útero na sua normalidade. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_52_5.html> foi http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/toc.htm http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_64_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_85_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/prostate_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/prostate_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_34_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/uterus_prolif_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/uterus_prolif_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_52_5.html 5 acessado para observação do corte histológico de um nervo intradérmico da pele com excesso de melanócitos. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/skin_thin_p_5. html> foi acessado para observação do corte histológico de uma pele na sua normalidade. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_32_5.html> foi acessado para observação do corte histológico de um cólon com adenocarcinoma. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/colon_p_5.html > foi acessado para observação do corte histológico de um cólon na sua normalidade. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/breas/slide51_1.htm> foi acessado para observação do corte histológico de uma mama com carcinoma cuctal. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/breast2_p_5.ht ml> foi acessado para observação do corte histológico de uma mama na sua normalidade. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_111_5.html> foi acessado para observação do corte histológico de um linfonodo com carcinoma metastático. O site: <http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/lymphnode_p_ 5.html> foi acessado para observação do corte histológico de um linfonodo na sua normalidade. http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/skin_thin_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/skin_thin_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_32_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/colon_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/colon_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/breas/slide51_1.htm http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/breast2_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/breast2_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual/path_111_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/lymphnode_p_5.html http://medsci.indiana.edu/c602web/602/c602web/virtual_nrml/lymphnode_p_5.html 6 RESULTADOS Lâmina 1 – Pulmão – Metaplasia escamosa Lâmina 2 – Próstata – Hiperplasia Lâmina 2 – Próstata com hiperplasia, sendo possível observar o aumento do número de células que forma mais de uma camada de epitélio nas glândulas, além da presença de tecido fibroso estre as células do tecido. Lâmina 1 – Pulmão com metaplasia escamosa, sendo possível observar a transição entre o epitélio colunar para o escamoso estratificado. Epitélio em transição – de colunar para escamoso estratificado Glândulas com mais de uma camada de células epiteliais Tecido fibroso 7 Lâmina 3 – Próstata - Normal Lâmina 3 – Próstata na sua normalidade apresentando uma única camada de epitélio nas glândulas. Lâmina 4 – Útero - Leiomioma Lâmina 4 – Útero com leiomioma apresentando estruturas concêntricas formadas por células neoplásicas benignas, sendo possível observar as células em sua forma alonga e núcleos alongados. Glândulas com apenas uma camada de células epiteliais Células musculares lisas alongadas assim como seus núcleos Estruturas concêntricas de células neoplásicas benignas 8 Lâmina 5 – Útero - Normal Lâmina 5 – Útero no seu estado de normalidade sem a presença de células neoplásicas, contendo apenas suas células musculares lisas alongadas com núcleo também alongados. Lâmina 6 – Pele – Nervo intradérmico Lâmina 6 – Pele com proliferação de melanócitos, sendo possível observar a formação de pequenos agregados de melanócitos concêntricos além da presença de formações poliposas. Células musculares lisas alongadas Excesso de melanócitos na derme Núcleo alongado nas células musculares lisas alongadas Formação poliposa 9 Lâmina 7 – Pele – Normal Lâmina 7 – Pele no seu estado de normalidade não observado a presença de melanócitos na derme tampouco de pólipos. Lâmina 8 – Cólon – Adenocarcinoma Lâmina 8 – Cólon com adenocarcinoma, sendo possível observar a presença de células malignas, muitas em estado de divisão celular; além de células mononucleadas originadas da inflamação tecidual. Aglomerado de células malignas Células em estado de divisão mitótica, com binucleação Células mononucleadas provenientes da inflamação 10 Lâmina 9 – Cólon – Normal Lâmina 9 – Cólon no seu estado de normalidade, sendo possível observar uma organização tecidual, além da ausência de células neoplásicas. Lâmina 10 – Mama – Carcinoma ductal Lâmina 10 – Mama com carcinoma ductal sendo possível observar a presença de células malignas, algumas em divisão mitótica; além de tecido fibroso entre as células. Aglomerado de células malignas Tecido fibroso Células em divisão mitótica 11 Lâmina 11 – Mama – Normal Lâmina 11 – Mama no seu estado de normalidade, apresentando células ductais com tecido conjuntivo normal entre elas, além de células adiposas. Lâmina 12 – Linfonodo – Carcinoma metastático Lâmina 12 – Linfonodo com carcinoma metastático, sendo possível observar o órgão repleto de células malignas metastáticas. Tecido conjuntivo Células adiposas Células ductais Células metastáticas 12 Lâmina 13 – Linfonodo – Normal Lâmina 13 – Linfonodo no seu estado de normalidade, apresentando tecido integro sem a presença de células metastáticas. 13 DISCUSSÃO Com a observação das lâminas citadas anteriormente, foi possível observar as mudanças celulares adaptativas, no ponto de vista microscópico, sendo essas resultantes de vários estímulos externos que são recebidos pelas células. Com isso, foi possível fazer uma breve análise clínica acerca da sintomatologia dos indivíduos que possuem essas patologias. Ao todo foram observadas 13 lâminas histologias, entre essas, 6 lâminas continham tecidos saudáveis, e as outras 7, tecidos patológicos; dentre as 7, 2 apresentavam algum problema relacionado a adaptação celular, outras 2 continham neoplasias benignas, e as 3 restantes, neoplasias malignas onde 1 delas estava em metástase. 1. ADAPTAÇÕES CELULARES Na lâmina 1 é possível observar um pulmão com metaplasia escamosa, sendo possível observar a mudança tecidual do epitélio colunar para o escamoso estratificado. A metaplasia, como já citado, se caracteriza pela mudança reversível de um tipo de célula para outro mais resistente, por meio da adaptação ao estresse recebido; na lâminas observada, a transição se deu entre epitélio colunar para escamoso. Entre as causas da metaplasia escamosa no pulmão, pode ser citado a resposta a irritantes crônicos, habito de fumar, etc, caso esses estímulos persistam, podem causar a formação de células malignas no epitélio metaplásico (CAMARA. R. RAQUEL. 14/04/2015). Além disso, uma outra causa para a metaplasia escamosa, em várias partes do corpo, é a deficiência de vitamina A, por ser essa responsávelpela manutenção de epitélios especializados (ROBBINS E CONTRAN, 2010). O tratamento para essa adaptação será com o objetivo de amenizar ou eliminar o estimulo causador, ou até mesmo estimular a renovação células para o seu estado de normalidade. A outra adaptação observada foi a hiperplasia, pela lâmina 2 que apresentava o tecido prostático. Sendo possível observar mais de uma camadas de células epiteliais nas glândulas, além da presença de tecido fibroso entre as células do órgão. Além disso, para que fosse possível observar a modificação histológica causada pela adaptação celular, foi observado a lâmina 3, contendo um tecido de próstata saudável, onde é observado apenas uma camada de células epiteliais nas glândulas. 14 A hiperplasia consiste basicamente no aumento do número de células, para que o tecido possa suportar a demanda funcional do órgão, e com isso se observa o aumento do volume tecidual caso comparado peças anatômicas de órgão hiperplásico e órgão normal. A hiperplasia prostática pode ser incluída dentre as hiperplasias hormonais, pois apesar de não ser conhecida uma causa exata, é possível relacionar esse aumento com as mudanças hormonais que o organismo masculino sofre na medida em que envelhece (PFIZER, 26/06/2012), além da idade, fatores como histórico familiar e alterações genéticas podem influenciar. Geralmente os indivíduos homens com hiperplasia prostática não necessitam de tratamento, sendo necessário apenas quando o aumento do órgão bloqueia o fluxo de urina. Quando na presença de sintomas, é necessário uma consulta medica através de toque retal para determinar o aumento do órgão, e realização de exames de sangue, ureia e creatinina. Já o tratamento, vai ser necessário nos casos de maiores sintomas, como dor, sangue na urina e/ou infecções frequentes, e consistirá na administração de medicamentos; podendo ser bloqueadores alfa-adrenérgicos; inibidores da 5-alfa-redutase, que pode reduzir o volume em 25%; antimuscarinicos, que reduzem a hiperatividade da bexiga; ou tadalafila que é um inibidos da 5- fosfodiesterase, causando redução do crescimento prostático. Caso a estratégia medicamentosa não seja eficaz, é necessário procedimento cirúrgico para liberação da uretra e redução do órgão (CONTE, JULIANA. DRAUZIO). 2. NEOPLASIAS BENIGNAS A primeira neoplasia benigna observada, foi o liomioma através da lamina 4 de útero, sendo possível observar estruturas concêntricas formadas por células musculares lisas alongadas com núcleo também alongados, sendo essas benignas semelhantes as células características do útero. Além disso foi observado a lamina 5 contendo tecido uterino saudável para ser identificado as células musculares lisas características e a organização tecidual. Neoplasias, como já citado, se refere ao crescimento excessivo do número de células que por sua vez não cessa após o fim do estimulo, permanecendo de forma descontrolada. O leiomioma observado no útero pode ter tido vários estímulos para que fosse desenvolvido, como a produção de estrógenos. É uma patologia frequente em mulheres com 40 anos ou mais, sendo mais vulneráveis as negras e com peso 15 acima da média. Alguns sintomas são o aumento do fluxo menstrual, aumento do volume abdominal, prisão de ventre, dor, anemia, infertilidade, abortamentos, parto prematuro, hemorragia, compressão sobre a bexiga e intestino causando desconforto gastrointestinal e maior frequência urinaria. Após diagnosticado, será decidido pelo profissional médico, qual o tratamento adequado, podendo ser através de medicamentos, cirurgia e etc (BRUNA, H,V, MARIA. DRAUZIO). A segunda neoplasia benigna, foi observada pela lamina 6 de uma pele apresentando um nervo intradermico, nessa lâmina é notado a existência de agregados de melanocitos além da formação de pólipos nas extremidades do tecido. Ao comparar com a lamina 7 de pele normal, não é observado a presença de melanocitos aglomerados na derme tampouco de pólipos. Dentre as causas da neoplasia na pele, pode-se citar a radiação ultravioleta que altera as células epiteliais quando expostas por um período de tempo considerável, podendo apresentar sintomas como manchas escuras, que vão ser características de neoplasias benignas; com simetria, coloração escurecida porém uniforme, diâmetro pequeno e organizada (BERTINO, RENATA. BLOG RENATA BERTINO). 3. NEOPLASIAS MALIGNAS As neoplasias malignas como também já apresentadas inicialmente, correspondem a reprodução descontrolada de células, com capacidade para causar danos ao tecido em que está localizada, mas também à tecidos distantes quando disseminadas pelo sangue ou vasos linfáticos. Através da lamina 8 é possível visualizar o primeiro tecido com neoplasia maligna, sendo esse um cólon com adenorcarcinoma, onde é notado a grande presença de células malignas, muitas em estado de divisão mitótica, binucleadas; outra observação é a presença de células mononucleadas que provavelmente são proveniente da inflamação. Além disso é possível fazer uma comparação ao visualizar a lamina 9 contendo um cólon saudável, onde neste se analisa a organização tecidual característica das células do cólon, não existindo células malignas. Quanto as causas do surgimento de adenocarcinoma no cólon, pode ser citado os maus hábitos alimentares, como uma dieta abundante em carnes vermelhas e gorduras e pobre em fibras como verduras, frutas e legumes; além de outros como 16 sedentarismo, fumo, álcool, doenças inflamatórias intestinais e histórico familiar de câncer. Esse tipo de neoplasia tem desenvolvimento lento e pode ser identificado precocemente através de colonoscopia, podendo ter uma alta chance de cura caso diagnosticando inicialmente. Os indivíduos com adenorcarcinoma poderão apresentar sintomas, que geralmente vão ser sangue nas fezes, dores abdominais ou durante a evacuação, diarreia, mudança no apetite, perda de peso, entre outros (A.C.CAMARGO – CANCER CENTER). O segundo caso de neoplasia maligna é observado na lâmina 10 de mama com carcinoma ductal, onde é visualizado células malignas formando agregados, que por sua vez são contornados por tecido fibroso, além disso é possível notar células em atividade mitótica; ao observar a lâmina 11 contendo uma mama saudável, nota-se a organização do tecido mamário, com células ductais em tecido conjuntivo normal, além de algumas células adiposas. Quanto as causas do carcinoma ductal, poderão ser: histórico pessoal familiar, genes herdados, idade, radiação, obesidade; até mesmo o fato de ser mulher e poder ter menstruação precoce, menopausa avançada, nunca ter engravidado, utilização de medicação para terapia hormonal, consumo de álcool, e etc. (CÂNCER DE MAMA - ROCHE). Já os sintomas podem não ser aparentes, sendo necessário a realização periódica de autoexames a fim de identificar alguma espécie de nódulo ou tumor, e quando aparentes podem ser dor local, machas, perda de peso, entre outros. A última patologia identificada foi através da lamina 12 de um linfonodo com carcinoma metastático. Na lamina é possível visualizar células metastáticas em quase todo o tecido, mostrando assim o grau de proliferação que as células malignas atingiram, e dessa forma a perda de coloração causada por essas células, que difere da cor característica das células do linfonodo, podendo ser observadas na lâmina 13 que contém um tecido linfoide saudável. A metástase se caracteriza pela migração de células malignas através da corrente sanguínea ou linfática. Dessa forma o carcinoma no finfonodo não necessariamente foi originado no órgão em questão, mas em outros tecidos, até mesmo distantes, onde com a metástase foi possível alcançar essas determinadas estruturas. Outras causas gerais podem ser maus hábitos, sedentarismo, obesidade, fatores genéticos, hereditários e etc. (AMERICA CANCER SOCIETY). Já os sintomas emcasos de 17 metástase vão ser possíveis em todo e qualquer tecido afetado, como dores, machas escuras, perda da função, insuficiência, inflamação; ou ainda perda de peso, entre outras. Por se tratar de uma grande área afetada, não vai ser possível a adesão de alguma estratégia terapêutica ou cirúrgica eficaz de contornar a situação e proporcionar a cura. 18 CONCLUSÃO Com a produção deste relatório foi possível aprofundar o conteúdo visto em sala de aula sobre as adaptações celulares e neoplasias, e com isso construir um conhecimento mais concreto sobre as mudanças adaptativas que as células necessitam realizar para suportar determinados estímulos e com isso permanecer exercendo suas funções no tecido e órgão como um todo, para que de tal forma se mantenha a homeostase corporal. Além disso foi possível observar a diferença entre as adaptações e as neoplasias que muitas vezes são semelhantes quando olhadas grosseiramente, mas cada uma tem sua especificidade. Com isso foi possível também entender as causas dessas patologia, assim como a importância de evitar a produção dos estímulos responsáveis pela origem das mesmas. No mais, o trabalho foi proveitoso, e apesar de cansativo, o conhecimento o tornou satisfatório. 19 REFERÊNCIAS 1. Hall, John E. (John Edward), 1946 – Tratado de Fisiologia Médica [recurso eletrônico] / John E. Hall; tradução Alcides Marinho Junior... et al.] - Rio de janeiro : Elsevier, 2011. 2. Robbins e Cotran, bases patológicas das doenças/Vinay Kumar… [et al.] ; [tradução de Patrícia Dias Fernandes… et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2010. 3. CAMARA, R, Raquel. Processos Adaptativos – METAPLASIA. PATOLOGIA GERAL – UFRGS. Disponível em: <https://www.ufrgs.br/patologiageral/metaplasia/#:~:text=%E2%80%93%20O %20tipo%20mais%20comum%20de,transforma%C3%A7%C3%A3o%20malig na%20no%20epit%C3%A9lio%20metapl%C3%A1sico.>. 4. HPB – HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA. Pfizer. 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