Resumo Neoplasias

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Resumo Neoplasias 
 
>> Introdução 
Referências: 
 
 
Em organismos multicelulares, a taxa de 
proliferação de cada tipo de célula é 
controlada com precisão por um sistema 
altamente integrado que permite 
replicação celular apenas dentro dos 
limites que mantêm a população normal 
em níveis homeostáticos. Como na 
maioria dos tecidos e órgãos há divisão 
celular contínua para restaurar as perdas 
naturais, a replicação celular é atividade 
essencial para o organismo. No entanto, 
ela deve seguir o controle rígido 
imposto ao sistema, pois, se for feita 
para mais ou para menos, o equilíbrio se 
quebra. Uma das características 
principais das neoplasias é justamente 
proliferação celular descontrolada. 
 
Em neoplasias, em geral ocorre, 
paralelamente ao aumento da 
proliferação, perda da diferenciação 
celular. Como resultado de tudo isso, as 
células neoplásicas progressivamente 
sofrem perda de diferenciação e 
tornam-se atípicas. 
 
A célula neoplásica sofre alteração nos 
seus mecanismos regulatórios de 
multiplicação, adquire autonomia de 
crescimento e torna-se INDEPENDENTE 
de estímulos fisiológicos. 
 
Dessa forma, uma NEOPLASIA pode ser 
definida como: 
 
“A lesão constituída por proliferação 
celular anormal, descontrolada e 
autônoma, em geral com perda ou 
redução de diferenciação, em 
consequência de alterações em genes 
ou proteínas que regulam a 
multiplicação e a diferenciação das 
células” 
 
Nesse contexto, o que diferencia uma 
neoplasia de uma displasia e hiperplasia 
é exatamente a autonomia de 
proliferação. 
 
Tumor: Qualquer aumento de volume 
em alguma parte do corpo. Comumente 
é chamado de SINÔNIMO DE 
NEOPLASIAS. 
 
Neoplasias: Vem do grego “neoplasma” 
novo crescimento de células, que: 
– Pode ser benigna: relativamente 
inocente 
- Pode ser maligna: a lesão pode invadir 
e destruir estruturas adjacentes e 
disseminar-se para locais diferentes 
(metástase). Estas provocam 
perturbações homeostáticas graves que 
acabam levando o indivíduo à morte. 
 
Câncer: NEOPLASIA MALIGNA 
 
 
* É associado ao caranguejo pelo seu 
crescimento rápido. 
 
Mas afinal, como os cientistas definem o 
termo “NEOPLASIA”?? 
 
O que é uma neoplasia? 
“Um tumor é uma massa anormal de 
tecido, cujo crescimento é excessivo e 
incoordenado em relação aos tecidos 
normais, e persiste na mesma maneira 
excessiva após a cessação dos estímulos 
que desencadearam a alteração”. 
Rupert Willis, 1967 
 
"Tumor ou neoplasia é um tecido em 
crescimento ativo, composto de células 
derivadas de células que sofreram um 
tipo anormal de diferenciação 
irreversível; seu crescimento é 
progressivo devido a um atraso 
persistente na maturação de suas células 
mãe. A natureza essencial da 
diferenciação irreversível não é 
conhecida, tanto em termos biológicos 
como químico e se está necessariamente 
determinada por um vírus" 
Berenblun, 1974 
 
Neoplasia ocorre quando um grupo de 
células se liberta dos mecanismos 
normais de controle do crescimento, 
cresce independente dos aspectos 
estruturais e funcionais normais de um 
tecido ou órgão e, para usar uma 
linguagem figurativa, torna-se num 
estado rebelde autônomo”. 
Thomson, 1978 
 
Portanto, teremos: 
> Proliferação celular anormal - 
alteração da diferenciação das células 
> Falta de controle do crescimento – 
células independentes - alterações em 
genes ou proteínas de regulação 
> Perda de função ou redução de 
diferenciação 
 
Em células normais, danos do DNA 
ativam a proteína p53 que irá levar um 
aumento da proteína p21, inibindo o 
complexo Ciclina-CDK, interrompendo, 
assim, o ciclo celular. 
 
 
 
Por isso, a importância de se ter um bom 
controle do ciclo celular. 
 
 
 
Quando temos uma neoplasia 
precisamos de uma: 
 
> Iniciação: Alteração no DNA, por 
exemplo raios ultra violeta, fumaça do 
cigarro. 
> Promoção: Ativação do oncogene e 
inativação do supressor 
> Progressão: Poder mitótico 
descontrolado 
 
 
 
Características de uma célula neoplásica: 
 
 
 
Qual a diferença entre METAPLASIA, 
DISPLASIA e NEOPLASIA? 
 
METAPLASIA – Diante de uma lesão, as 
células tendem a se adaptar, havendo a 
alteração de um tecido por outro de 
uma mesma linhagem. 
 
Exemplo: Em pulmões de fumantes, o 
tecido deixa de ser pseudoestratificado 
colunar ciliado e passa a ser estratificado 
pavimentoso. Haverá a perda de células 
caliciformes, ou seja, perda da formação 
de muco e da retenção de partículas 
exógenas (diminuição do fator 
protetivo). Além disso, por conta da 
perda dos cílios, o corpo possui 
dificuldade em se livrar dessas partículas 
exógenas. 
 
O tecido metaplásico é mais resistente 
às agressões. 
 
Geneticamente a METAPLASIA... 
Resulta da inativação de alguns genes 
(cuja a expressão) condiciona  a 
diferenciação do tecido que sofre 
metaplasia e  desrepressão de outros 
que vão condicionar o novo tipo de 
diferenciação (expressão de outros 
genes que condicionam o novo tipo de 
diferenciação) 
 
DISPLASIA 
Alterações da proliferação e da 
diferenciação celulares acompanhadas 
de redução ou perda de diferenciação 
das células afetadas 
 
 
Cirrose: Degeneração  Esteato 
Hepatite  Cirrose 
Quando temos processo de 
degeneração, há o acumulo de 
substancias intracelulares. Se acumula 
demais essa célula tende a se romper 
causando a Esteato hepatite 
(inflamação), isto pode influenciar na 
mutação do DNA e alteração do ciclo. 
Como o estímulo é muito agressivo, ela 
nem passa pelo estado de displasia, vai 
direto pro estado de neoplasia. 
 
Até NIC 1, se o estimulo sessar, tem 
chance de ser uma lesão reversível, após 
isso o mais comum é estacionar, 
permanecer como está. 
 
Na METAPLASIA, o epitélio volta ao 
normal entre 5 – 6 anos. 
 
 
 
Na metaplasia tudo é uniforme, só há a 
troca de tecido. Já na displasia, não há 
uniformidade, não há organização (há a 
perda da arquitetura). 
 
As neoplasias benignas e malignas 
têm dois componentes: 
(1) células neoplásicas (parênquima); (2) 
estroma conjuntivo vascular. 
 
 
 
As propriedades biológicas das 
neoplasias dependem das características 
desses componentes e das interações 
entre eles. 
 
Parênquima – é a porção do órgão 
constituída pelas células características 
deste órgão. Se for uma glândula 
exócrina é a porção constituída pelas 
células secretoras e dutos. Se for uma 
glândula endócrina são as células 
secretoras. Representa, portanto, a parte 
funcional do órgão, que exerce as 
funções típicas daquele órgão. 
 
Estroma – é a porção responsável pela 
sustentação e nutrição do órgão. É 
constituído por tecido conjuntivo que 
existe em volta e entre as porções 
secretoras e os dutos. Sua função é dar 
suporte à glândula, manter unidas suas 
diferentes partes, conduzir vasos, nervos 
e dutos excretores e eventualmente 
recobrir a glândula como um todo 
formando uma cápsula. 
 
 
 
Nomenclatura e classificação das 
NEOPLASIAS: 
 
Os tumores podem ser classificados de 
acordo com vários critérios: 
(1) pelo comportamento clínico 
(benignos ou malignos); 
(2) pelo aspecto microscópico (critério 
histomorfológico); 
(3) pela origem da neoplasia (critério 
histogenético). 
 
Nem sempre esses elementos são 
usados na denominação da lesão, sendo 
comuns alguns epônimos, como tumor 
de Wilms, linfoma de Hodgkin, tumor de 
Burkitt etc. 
 
Algumas regras são importantes: 
(1) o sufixo -oma é empregado na 
denominação de qualquer neoplasia, 
benigna ou maligna; 
 
(2) a palavra carcinoma indica tumor 
maligno que reproduz epitélio de 
revestimento; quando usada como 
sufixo, também indica malignidade (p. 
ex., adenocarcinoma, hepatocarcinoma); 
 
(3) o termo sarcoma refere-se a uma 
neoplasia maligna mesenquimal; usado 
como sufixo, indica tumor maligno de 
determinado tecido (p. ex., 
fibrossarcoma,lipossarcoma etc.); 
 
(4) a palavra blastoma pode ser usada 
como sinônimo de neoplasia e, quando 
empregada como sufixo, indica que o 
tumor reproduz estruturas com 
características embrionárias 
(nefroblastoma, neuroblastoma etc.). 
 
 
Exemplo: FibrOMA – Vem de fibroblasto 
(não epitelial) + OMA (por ser benigna) 
Se fosse maligno seria um 
fibroSARCOMA. 
 
 
 
 
 
 
 
TERATOMA – origem nas células 
germinativas. 
 
 
 
 
 
 
O QUE DIFERENCIA SE O TUMOR É 
BENIGNO OU MALIGNO? 
 
 Diferenciação celular: Como que é 
essa célula comparada com o normal; ela 
pode ser bem diferenciada – células 
semelhantes ao tecido de origem; o 
processo de diferenciação foi tão bem 
feito que ela ficou muito parecida com o 
tecido de origem; moderadamente 
diferenciada; pouco diferenciada 
(indiferenciada) 
 
 
 
TECIDO NERVOSO 
Normal / Neoplásico 
 
 
Pleomorfismo – alteração do formato e 
tamanho das células 
 
 
Quanto a taxa de crescimento 
 
 
 
Em um cenário geral, as neoplasias 
benignas possuem uma taxa mitótica 
lenta. Ambas possuem fatores que 
induzem a angiogênese para nutrir esse 
tecido proliferativo. Nesse crescimento 
lento, há tempo do estroma ir 
acomodando essas células, realizando 
angiogênese para a nutrição. 
 
Quando há um crescimento rápido, um 
alto índice mitótico (geralmente nas 
neoplasias malignas), há muita 
proliferação e o estroma não dá conta 
de acompanhar esse crescimento, fazer 
angiogênese de forma adequada, 
portanto não consegue suprir. Se não 
chega oxigênio, nutrientes suficientes, 
há um processo necrótico. 
 
KI67 – marcador especifico de 
proliferação celular 
 
 
 
 
 
 
>> Epidemiologia e 
Estadiamento 
 
Epidemiologia = Estudo sobre a 
população 
 
 
 
 
Exemplo: Tabaco – estratégias contra o 
uso do TABACO 
 
 
 
ESTADIAMENTO – Só é feito de 
NEOPLASIA MALIGNA. 
 
Processo para determinar a localização e 
a extensão do câncer presente no corpo 
de uma pessoa. É a forma como o 
médico determina o avanço da doença 
no organismo de um paciente. 
 
Sistema TNM 
 
T – Extensão do Tumor primário 
N – Ausência ou presença e a extensão 
de metástase em LinfoNodos regionais 
(próximos à região) 
M – Metástase à distancia 
 
 
 
Sistema cTNP – Classificação química 
 
 
Sistema pTNM – Classificação patológica 
 
 
Graduação histológica 
 
 
 
>> Mecanismos de 
carcinogênese 
 
As nossas células se multiplicam (células 
neoplásicas se proliferam muito rápido), 
portanto, o ciclo celular está envolvido 
nesse processo 
 
Uma célula tem uma série de receptores. 
Algum dos receptores que nossa célula 
possui são receptores para fatores de 
crescimento. Nossas células são 
induzidas a proliferar porque moléculas 
chamadas de FATORES DE 
CRESCIMENTO se ligam a receptores 
específicos. 
 
 
Toda vez que um receptor é ativado 
(receptores tirosina quinase que sofrem 
fosforilação – a grande maioria) ele 
muda a sua conformação estrutural e se 
autofosforila (auto ativação de seu 
receptor na face interna) – ativando uma 
resposta intracelular. 
 
 
Dessa forma moléculas intracelulares 
são ativadas. Em uma via clássica a 
molécula Ras é ativada, ativando uma 
série de outras moléculas. 
 
RAS  RAF  MEK  ERK 
 
Esse ERK vai ativar a transcrição genica 
de Ciclina D – molécula que vai induzir a 
molécula a entrada no ciclo celular. 
 
 
O aumento de fator de crescimento faz 
a célula proliferar mais, gerando uma 
HIPERPLASIA. 
 
Você pode ter uma mutação em 
qualquer um elemento dessa via (fatores 
de crescimento, proteínas com atividade 
de quinase – aquelas que fosforilam 
outras, fatores de transcrição e ciclinas) 
 
 
MUTAÇÕES DE ATIVAÇÃO 
Se remete ao tipo de função que os 
genes terão ao serem mutados 
(mutação pode fazer com que um gene 
fique hiper expresso ou suprimido – 
nesse caso sempre é ativação). 
 
Exemplo: No caso de uma neoplasia, 
podemos fazer com que uma via fique 
sempre ativa mesmo sem a presença de 
um fator de crescimento. A proteína Ras 
por exemplo é ativada quando seu 
receptor se liga a um GTP, tendo, 
portanto, mutações em que o Ras fique 
sempre ligado ao GTP. 
 
Obrigatoriamente você precisa ter 
mutação em um PROTO ONCOGENES 
dando origem a um ONCOGENE (genes 
que induzem proliferação e de maneira 
DESCONTROLADA). 
 
Quem induz a proliferação? Qualquer 
elemento daquela via que foi mutado! 
Não necessariamente precisa ser um 
fator de crescimento, pois como vimos a 
via pode continuar ativa mesmo sem a 
presença desse fator de crescimento. 
 
Exemplo: Câncer de mama – a mutação 
de um receptor (HER-2) 
Câncer de pulmão – mutação na 
proteína Ras 
Melanoma – mutação na proteína RAF 
 
Portando, é possível caracterizar 
mutações em vários tipos de membros 
 
RESUMO: A mutação de um oncogene 
induz a proliferação descontrolada 
 
HIPERPLASIA é algo CONTROLADO, um 
processo de adaptação! Diferente de 
uma NEOPLASIA que é um processo 
independente e SEM CONTROLE! A 
célula se prolifera de maneira 
incontrolada, no câncer não precisa de 
fator de crescimento, a célula possui 
independência. 
 
A ciclina D que passou a existir na célula 
irá se ligar a uma Cdk (quinase 
dependente de ciclina – ela possui esse 
nome porque ela já existe na célula, mas 
não consegue exercer função de quinase 
porque depende da ciclina). 
 
Nas nossas células (normalmente) o 
complexo Ciclina/Cdk induz a entrada da 
célula no ciclo celular. Esse complexo 
ativa uma série de enzimas que induzem 
a transcrição de uma série de outras 
ciclinas. 
 
 
O ciclo celular, portanto, vai ser regulado 
por uma série desses complexos 
Ciclina/Cdk. Cada complexo desses faz 
uma série de modificações celulares 
para dar continuidade ao ciclo celular. 
 
Podemos ter também a mutação dessas 
Ciclinas, com isso, uma neoplasia é 
formada pulando toda aquela via que 
vimos anteriormente. Basta ter a 
mutação de uma ciclina que já teremos 
uma proliferação descontrolada 
 
MECANISMO DE CONTROLE do Ciclo 
Celular são os pontos de checagem. As 
proteínas que atuam são os genes 
supressores de tumor (p53  
p21/p27/p16) 
 
Como que interrompe esse ciclo?? 
Danos no DNA – fazendo a parada desse 
ciclo celular. Se houver algum dano 
(químico, físico ou biológico) enquanto 
a célula está proliferando, proteínas 
sensoras de dano ao DNA são ativadas 
(exemplo: ATM e ATR). Essas moléculas 
ativadas ativam a P53, a P53 é um fator 
de transcrição pra P21/P27 e moléculas 
que irão ativar a APOPTOSE. A P21 vai 
interromper o ciclo celular se ligando ao 
complexo e inibindo o processo – ele 
pode ser ligar a qualquer um complexo 
ciclina/Cdk em qualquer uma das fases. 
 
 
 
O ponto chave de uma célula é NUNCA 
proliferar com dano, pois isso irá 
culminar na Apoptose dessa célula. 
 
Genes supressores de TUMOR são 
reguladores do ciclo celular, portanto, 
mutações nesses genes possuem caráter 
INATIVADOR. 
 
Todo câncer sempre terá mutação tanto 
em oncogenes como nos supressores de 
tumor. 
 
Fazendo uma analogia, oncogenes é 
como o acelerador de um carro e 
supressores é como o freio. Não adianta 
apertar fundo o acelerador se o freio 
continua ativado. 
 
Retomando, a P53 faz a ativação de 
genes pro apoptóticos e diminui a 
expressão de anti apoptóticos. 
 
 
Obrigatoriamente, em neoplasias, 
teremos mutações em genes da via da 
apoptose, fazendo com que haja uma 
diminuição dos pro apoptóticos e 
aumento dos anti apoptóticos. 
 
> ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
 
 
Iniciação – Agentes mutagênicos 
(químico, físico ou biológico) causam 
dados e induzem mutações em uma das 
3 classes: 
 Oncogenes 
Supressores de tumor 
 Genes envolvidos na apoptose 
 
Sobre essa célula que foi mutada, ela vai 
sofrer um estimulo proliferativo 
(inflamação, hormonal, lesão tecidual). 
Uma célula mutada se proliferandoacaba gerando acumulo de mutações – 
FASE DE PROMOÇÃO. 
 
FASE DE PROGRESSÃO – Quando a 
célula acumula diversas mutações – 
mutações em todas as classes 
(consequência da fase de promoção) 
 
 
> GENES MUTADOS DURANTE A 
CARCINOGÊNESE 
- Oncogenes 
- Supressores tumorais 
- Genes envolvidos no controle da 
apoptose 
 
 
 
 
Todas as classes foram mutadas em 
tempos diferentes, na fase final temos a 
fase de progressão. Quando mutamos o 
APC tivemos uma fase de proliferação 
formando um pequeno adenoma 
(neoplasia benigna). Com a mutação do 
K-Ras temos o aumento da mutação e 
com a mutação em um supressor de 
tumor entramos na fase de progressão e 
damos início a uma neoplasia maligna. 
 
A característica morfológica é primordial 
para identificarmos o tipo de neoplasia. 
 
Carcinogênese 
 
A carcinogênese um processo de 
múltiplas etapas decorrente do acúmulo 
de inúmeras alterações genéticas que 
geram coletivamente o fenótipo 
transformado e todas as características 
associadas, discutidas mais adiante. 
 
 
 
As células neoplasias passam por um 
processo de seleção natural, muitas 
morrem e clones mais adaptados vão 
sobrevivendo e dando origem a novos 
clones, até que temos células resistentes 
a apoptose, células que escapam do 
sistema imunológico e com todas 
aquelas outras características do câncer. 
 
Esse processo é parecido a arvore de 
Darwin 
 
 
 
A seleção das células mais aptas pode 
explicar não só a história natural do 
câncer, como também as mudanças 
no comportamento do tumor após a 
terapia. 
 
Principal característica das células 
cancerígenas: 
 
Sinalização proliferativa através de 
oncogenes 
 Evasão de supressores de 
crescimento 
 Mutação nos supressões de tumor 
 Resistencia a morte por conta de 
mutações em proteínas da via 
apoptótica 
 Capacidade de formação de 
metástase (principal diferença que torna 
ela uma neoplasia maligna) 
 Indução à angiogênese pelos 
oncogenes (importante lembrar que o 
TNF alfa inibe a angiogênese) 
 Ativação de imortalidade replicativa – 
telomerase 
 
> Oncogenes 
• Proto oncogenes: genes que codificam 
moléculas que promovem a proliferação 
e crescimento celular; 
 
•Oncogenes: são versões mutadas 
superexpressas de genes proto 
oncogenes. Os oncogenes codificam 
proteínas chamadas de oncoproteínas. 
 
 
 
 
Mutações em fatores de crescimento –
sua super expressão por exemplo pode 
causar um astrocitoma 
 
 
 
Cada categoria de mutação caracteriza 
um tipo especial de tumor 
 
Os oncogenes podem ser gerados por 
diversos mecanismos: 
 
 Mutações puntiformes: Em um 
ponto especifico de uma base 
nitrogenada - Mutações em códons 
específicos do RAS. A troca de apenas 
um aminoácido na cadeia polipeptídica 
da proteína RAS produz alterações 
conformacionais que impedem a GAP de 
estimular a atividade GTPase. Como 
resultado, a proteína RAS fica 
constantemente ativada (ligada ao 
GTP), resultando em estimulação 
incontrolada dos efetores. 
 
 Mutação por inserção: A inserção de 
uma sequência viral ao DNA celular é 
potencialmente mutagênica, pois pode 
inativar genes diretamente ou aumentar 
a expressão de genes nativos por 
colocá-los sob a ação de promotores da 
expressão gênica. 
 
 Translocação: Consiste na mudança 
de posição dos genes, podendo ativar 
um proto-oncogene quando este passa 
a localizar-se próximo a um promotor 
potente ou quando se formam proteínas 
de fusão, resultantes da união de parte 
de um oncogene com parte de outro 
gene, gerando transcrição de um 
produto híbrido. Os exemplos mais 
conhecidos são os do linfoma de Burkitt 
e da leucemia mieloide crônica. 
 
 Amplificação gênica: Aumento do 
número de copias de um gene - Refere-
se a duplicações repetitivas de um gene. 
Exemplos: Neuroblastomas – 
amplificação do MYC. 
 
 Hiperexpressão gênica: Aumento de 
expressão de um gene, geralmente pela 
justaposição de um promotor potente a 
um proto-oncogene, é mecanismo 
frequente de síntese aumentada de 
receptores de fatores de crescimento em 
muitas neoplasias. Hiperexpressão do 
ERBB2, que resulta na produção 
aumentada do receptor do EGF, é 
encontrada em carcinomas da mama, do 
pulmão, estômago e ovário. 
 
 
 
 
 
Essas mutações são ATIVADORAS 
 
Na pratica clínica, por exemplo, um 
câncer de mama, onde o gene mutado é 
o HER-2 pode ser tratado por um 
inibidor dessa molécula. 
 
 
 
> Genes supressores de tumor 
Os genes supressores de tumor 
normalmente impedem o crescimento 
descontrolado (regula o ciclo celular) e, 
quando mutados ou perdidos de uma 
célula, permitem desenvolver o fenótipo 
transformado. 
 
- PROTEINA P53 “guardiã do 
genoma” 
É um fator de transcrição que ativa a P21 
que ao se ligar aos complexos 
Ciclina/Cdk inibem o ciclo celular. 
 
> Proteína Rb (proteína do 
retinoblastoma) 
O primeiro complexo Ciclina/Cdk ele 
hiper fosforila a proteína Rb, proteína 
essa que fica ligada ao E2F. Quando 
acontece essa hiper fosforilação essa 
proteína Rb se solta, tendo a ligação do 
E2F e permitindo a transcrição dos genes 
necessários para a fase S. 
 
 
Essa RB normalmente nas nossas células 
está ligada a E2F. O E2F é um fator de 
transcrição para as ciclinas da fase D. 
Enquanto esse RB estiver ligado ao E2D 
há um BLOQUEIO TRANSCRICIONAL. 
 
> Escape do processo de morte celular 
programada 
Mutação em genes que regulam a 
apoptose. Em neoplasias teremos um 
aumento das proteínas anti apoptóticas. 
 
 
 
> Mecanismos epigenéticos na 
carcinogênese 
Alteração na expressão gênica por causa 
de fatores genéticos - Um fator 
ambiental altera a expressão de genes 
sem mutações no DNA 
 
Silenciamento gênico por hiper 
metilação de sequências CpG em 
promotores gênicos; quando isso 
acontece, não há expressão do gene 
correspondente (silenciamento 
gênico). 
 
Alguns tumores humanos apresentam 
metilação em genes supressores de 
tumor (BRCA-1 no carcinoma da mama) 
e em genes de reparo do DNA (MLH1 no 
câncer colorretal) 
 
Os complexos proteicos de acetilação e 
de desacetilação estão associados aos 
nucleossomos e controlam a associação 
de histonas ao DNA; alterações na 
estrutura da cromatina são capazes de 
modificar a expressão gênica. 
 
 
 
>> AGENTES 
CARCINOGÊNICOS E SUAS 
INTERAÇÕES CELULARES 
 
Carcinógenos: Poder ser químicos, 
físicos ou biológicos. 
 
 
 
> A nossa célula sofre alguma alteração 
genética que não é letal – célula sofre 
uma mutação (fase de iniciação). Essa 
alteração genética faz que alguma coisa 
que controla normalmente nosso ciclo 
celular seja alterada e acaba passando 
despercebida pela vigilância 
imunológica. 
 
A célula continua se dividindo e possui 
uma chance maior de sofrer uma nova 
mutação (expansão clonal de uma célula 
precursora – aquela que sofreu a 
alteração genética e não morreu). 
 
Essas mutações ocorrem em genes 
regulatórios 
- Proto-oncogene 
- Gene supressor de tumor 
- Gene indutor de apoptose 
- Gene de reparo do DNA no ciclo 
 
A formação de uma célula neoplásica 
maligna se dá quando há mutação em 3 
classes diferentes. 
 
> Definição de uma célula neoplásica: 
o Capacidade de auto sinalização para 
proliferação 
o Gera nela mesma uma 
insensibilidade a inibidores de 
crescimento – perda das proteínas 
que regulam o ciclo celular (p53  
p21, p27). INIBIÇÃO POR CONTATO 
o Evasão de APOPTOSE 
o Defeitos no reparo de DNA 
o Replicações ilimitadas – células não 
envelhecem – aumento da atividade 
das telomerases, a célula continua 
fazendo telômeros (não há 
desgastes no cromossomo após as 
sucessivas mitoses) 
o Angiogênese persistente – Secreção 
de fatores angiogênicos (VEGF A e B, 
FGFb) pelas células tumorais do 
estroma e leucócitos – Inibição de 
fatores anti-angiogênicos. 
o Potencial de invasão e metástase – 
enzimas quedestroem MEC e 
sinalizações parácrinas ou 
endócrinas. 
 
> DIFERENCIAÇÃO até ANAPLASIA 
Aquela célula que sofreu a primeira 
alteração genética e não morreu é a 
“stem cell” tumoral – a que iniciou tudo. 
 
Quanto menos diferenciado for a célula 
desse tumor, mais agressivo ele é, mais 
difícil fica de identificar as proteína 
expressas para identificar a origem do 
tecido. 
 
ANAPLASIA – A célula se modificou 
tanto que para você entender que tecido 
ela virou é necessária uma biopsia, fazer 
várias analises imuno-histoquímicas. 
 
CÉLULA ANAPLÁSICA = CÉLULA 
INDIFERENCIADA (perdeu a 
diferenciação) 
 
> Características morfológicas 
O patologista ao realizar a biopsia vai 
identificar qual o pleomorfismo daquele 
tecido (se há diferenciação na forma e 
tamanho). 
Anormalidades nucleares. Desproporção 
entre o núcleo x citoplasma 
Células tumorais gigantes 
Mitoses atípicas 
Perda de polaridade (desorganização da 
arquitetura do tecido) 
 
Hiperplasia – aumento no número de 
células 
Displasia – crescimento de células de 
maneira DESORGANIZADA 
 
O câncer é invasor a partir do momento 
em que houve o rompimento da camada 
basal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
> GENE SUPRESSOR DE TUMOR 
Sofre a alteração de uma proteína e isso 
já é um fator pra gerar problema 
 
 
 
Hipótese “dois eventos” 
No gene supressor tumoral, para termos 
a iniciação é preciso ter pelo menos 2 
eventos de mutação em 2 alelos 
selvagens (caráter recessivo) 
 
 
 
 
 
 
>> Mecanismos de metástase 
 
Metástase = mudança de lugar, 
transferência 
 
Processo no qual a célula neoplásica 
MALIGNA irá se destacar da neoplasia 
primária (sítio primário), conseguir 
chegar até um vaso (via de 
disseminação), atingindo um novo sítio 
até formar um novo foco. 
 
 É uma característica exclusiva de 
células neoplásicas malignas 
 indica MALIGNIDADE e um mau 
prognóstico 
 Importante causa de mortalidade em 
indivíduos com neoplasias malignas 
 
Em algumas situações, a primeira 
manifestação clínica do paciente 
é a metástase (em alguns casos 
nem se encontra o sítio primário 
de uma neoplasia) 
 
As metástases podem aparecer 
meses ou anos depois da retirada 
do tumor primário. 
 
Em casos raros, após a remoção 
cirúrgica do tumor primário, a 
metástase regride. 
 
 
 
Infiltração por contiguidade – é uma 
disseminação local, MAS não configura 
metástase 
 
Ela só vai conseguir fazer uma metástase 
se passar por todos esses processos. 
 
 INVASÃO DA MEC 
As células perdem adesão entre elas. 
Essa adesão é feita pelas CADERINAS – 
garantem a adesão célula-célula. Em 
células neoplásicas ela perde a 
expressão dessa molécula. 
 
Assim que essa molécula consegue se 
destacar, ela precisa chegar ao vaso 
sanguíneo. Assim, essas células 
degradam a membrana basal e MEC 
(degradação de colágeno...) e vão 
sofrendo uma transição através de 
movimentos ameboides – vai se fixando 
aos elementos que ela mesmo degradou 
(as células possuem receptores para 
esses produtos q foram degradados). 
 
Quimiocinas endoteliais - atraem células 
neoplásicas 
 
TEORIAS 
 
Como essa célula sai do vaso? 
Pra ela poder fazer esse extravasamento 
ela se liga ao endotélio. O órgão de 
destino libera fatores quimiotáticos pra 
essa célula tumoral