A1 SAUDE DO ADULTO - DIABETES INSIPIDUS - IBMR

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Introdução
O diabetes insipidus (DI) é caracterizado por um distúrbio na síntese, secreção ou ação do ADH (hormônio anti-diurético), que podem resultar em síndromes poliúricas, em que ocorre excreção aumentada de urina hipotônica, resultante da ingestão excessiva de água, ou alterações nos canais de aqüaporina-2 (AQP2 ). A hiponatremia pode ocorrer por depleção de sal, mecanismos dilucionais ou metabólicos. Os mecanismos envolvidos na resistência periférica à ação do ADH levam ao diabetes insipidus nefrogênica, já aqueles relacionados à síntese e secreção do hormônio levam ao diabetes insipidus central ou neurogênico (NAVES et al., 2003). O diabetes insipidus gestacional é um caso raro, e nela, durante a gravidez, ocorre uma excessiva degradação do ADH por uma vasopressinase produzida pela placenta (NAVES et al., 2003). Considerando o conhecimento pouco difundido sobre o diabetes insipidus, é bastante relevante a importância de um estudo da doença, uma vez que a mesma pode trazer muitas complicações ao indivíduo se não for devidamente tratada. Seu diagnóstico correto é imprescindível para o tratamento, portanto se o medicamento prescrito não for específico, a farmacoterapia não alcançará êxito, além de poder agravar o quadro clínico do paciente. A escassez de material bibliográfico disponível acerca dos vários aspectos do diabetes insipidus, incluindo patogênese, sintomas, diagnóstico, tratamento, prognóstico e incidência, justifica a importância desse trabalho. Além disso, torna-se importante traçar um paralelo entre os principais aspectos dos diferentes tipos de diabetes, com o objetivo de possibilitar uma distinção mais clara entre essas patologias, evitando, assim, diagnósticos e tratamentos inadequados, principalmente em relação ao diabetes insipidus.
1. Objetivos
Revisar a literatura cientifica sobre Diabetes Insípido, relatando as principais diferenças entre os tipos da mesma. Além de contribuir para um maior entendimento do diabetes insipido, tanto no que diz respeito a etiologia, fisiopatologia e diagnóstico.
1. Materiais e Métodos
Esse trabalho acadêmico baseou-se em uma revisão bibliográfica, descritiva, qualitativa, que teve como fonte de pesquisa filtragem nos sites de busca ScientificEletronic Library Online(SCIELO), revistas cintificas e o Google Acadêmico para a construção dessa pesquisa.
Resultados ( trabalho)
A Diabetes Insípida (DI) é um distúrbio heterogéneo, caracterizado pela produção de um grande volume de urina (“diabetes”), a qual é hipotónica, diluída, sem sabor (“insípida”), em contraste com a urina hipertónica e doce produzida na Diabetes Mellitus. Descrita em 1794 por Johann Peter Frank, é a patologia resultante da diminuição da secreção ou ação da vasopressina. Trata-se de uma síndrome marcada pela produção de volumes elevados e anormais de urina diluída. O volume urinário de 24h é geralmente superior a 50 mL/kg de peso corporal e a osmolaridade é inferior a 300 mOsmol/L. 
A poliúria resultante, i.e. volume urinário superior a 3 L por dia, origina sintomas como aumento da frequência urinária, enurese e/ou nictúria, os quais podem perturbar o sono e consequentemente resultar em fadiga diária ou sonolência. Para além destes sintomas, a poliúria origina aumento da osmolaridade plasmática, com estimulação da sede. Quer a hipernatrémia quer outros sinais de desidratação hipertónica são máximos se o doente tiver o mecanismo de sede alterado ou não tiver capacidade de aumentar a ingestão de fluídos (sobretudo crianças e idosos).
EPIDEMIOLOGIA 
A Diabetes Insípida é uma doença rara com uma prevalência de 4 por milhão de habitantes, nos EUA, e com uma prevalência de 230 por milhão de habitantes na Dinamarca. Menos de 10% dos casos são atribuídos a formas hereditárias. Inexistem estudos epidemiológicos sobre diabetes insípido no Brasil, mas, no mundo, é uma doença rara, com prevalência de 1:25.000 atingindo homens e mulheres.
ETIOLOGIA
Existem 4 tipos de DI. O tipo mais comum resulta da secreção inadequada da AVP e denomina-se DI pituitária, DI neurohipofisária ou DI central. As causas desta forma de DI. O segundo tipo ou categoria mais comum desta doença é a DI nefrogénica, causada por insensibilidade renal ao AVP. A polidipsia primária corresponde a um terceiro tipo, resultante da ingestão excessiva de fluidos. O quarto tipo corresponde à DI gestacional, a qual ocorre apenas no período gestacional e resulta do metabolismo aumentado da AVP.
Classificação
1. Diabetes Insípido
A homeostase da água é regulada principalmente pela AVP e alterações nesse hormônio determinam importantes desequilíbrios hidroeletrolíticos. A síntese desse hormônio se dá principalmente nos neurônios hipotalâmicos dos núcleos supera-ópticos e paraventriculares.
Quando há um aumento da osmolalidade plasmática, como na desidratação, os osmorreceptores desencadeiam a liberação da AVP, promovendo um aumento da reabsorção de água nos túbulos coletores renais, bem como o aumento da sede. A ingestão de água diminuirá a osmolalidade plasmática, inibindo a liberação da AVP e mantendo a osmolalidade dentro dos valores normais(VILLAR, 2009). Além de alterações na osmolalidade plasmática, a secreção da AVP pode ser influenciada por outros estímulos não-osmóticos, como: a baroregulação, reflexo nasofaringeano, estímulo nauseoso, mediadores químicos e outros fatores ambientais(VILLAR, 2009). Distúrbios na síntese e secreção do ADH devido a alterações genéticas ou à destruição do hipotálamo e da hipófise posterior por tumores ou trauma podem resultar na deficiência de ADH e desenvolvimento do DI Central. Alterações na ação periférica do ADH por defeitos no receptor V2R, uso de medicamentos ou agentes que interferem nos canais de AQP-2 levam ao DI Nefrogênico.
1. Diabetes Insipido Central Hereditário
O diabetes insipido central hereditário se caracteriza pelos sintomas clássicos tais como sede, polidipsia e poliúria na infância, porém no primeiro ano de vida pode ser assintomático. A maioria dos casos relatados se expressa como diabetes insípido central autossômico dominante, e o defeito genético geralmente está na porção biologicamente inativa da neurofisina do pró-hormônio ou no peptídeo sinal do pré-hormônio. Acredita-se que a ruptura da clivagem do peptídeo sinal a partir do pró-hormônio e anomalias do enovelamento da metade precursora da neurofisina da vasopressina produzam um tráfego anormal e o acúmulo de um pró-hormônio mutante no retículo endoplasmático, o que, por mecanismos desconhecidos, acarretaria a morte celular e o inicio retardado no fenótipo genético dominante.
1. Diabetes Insípido Central Adquirido
O DI Central Adquirido resulta de lesões que atingem os neurônios secretores de ADH ou impedem o transporte do ADH pelo sistema porta-hipofisário. Vários estudos têm demonstrado que é necessário o acometimento de, no mínimo, 75-85% dos neurônios produtores de ADH para que o DI se manifeste. Diversas etiologias têm sido descritas para o DI Adquirido. Doenças infecciosas ou infiltrativas, distúrbios hemorrágicos ou isquêmicos, além do efeito de drogas, têm prevalência variável de acordo com as séries e com a população analisada. Tumores do sistema nervoso central como craniofaringioma, disgerminoma, meningioma, glioma, astrocitoma e germinoma da pineal podem causar DI, sendo o craniofaringioma a neoplasia mais comumente envolvida.
1. Diabetes Insipido Na Gravidez
Existem dois tipos de diabetes insipido na gravidez, ambos provocados pela enzima cisteina amnopeptidase. No primeiro tipo, a atividade dessa enzima é extrema e anormalmente elevada. Essa síndrome foi denominada diabetes insipido vasopressina-resistente da gravidez. A concomitância de pré-eclâmpsia, esteatose hepática aguda e coagulopatias foram observadas. Normalmente as gestações subsequentes dessas mulheres não são complicadas por diabetes insipido ou pela esteatose hepática aguda. No segundo tipo, a depuração metabólica acelerada da vasopressina produz diabete insipido em um paciente com função limítrofe davasopressina provocadas por uma doença específica, tal como um diabetes insipido leve ou um diabetes insipido hipotalâmico parcial. A vasopressina é rapidamente destruída e a neuro-hipófise é incapaz de fazer frente a demanda aumentada. 
A desmopressina é claramente o tratamento de escolha para o diabetes insipido nas gestantes. O trabalho de parto e o parto geralmente procedem normalmente e as pacientes não tem problemas com a lactação. Existe o risco de desidratação crônica e grave quando o diabetes insipido não é identificado, o que pode constituir um perigo para a mulher gravida.
1. Diabetes Insipido Nefrogênico Congênito
O DI nefrogênico congênito é uma raro distúrbio genético caracterizado por insensibilidade parcial ou completa dos túbulos distais dos néfrons ao efeito fisiológico do ADH. Assim, os níveis do hormônio estão normais ou elevados. A grande maioria dos pacientes com DIN congênito carreia uma mutação no gene codificante do receptor V2 do ADH, localizado na região Xq27-q28 do braço longo do cromossomo X. Crianças ou recém-nascidos com diabetes insipido nefrogênico podem apresentar vômitos, constipação, déficit de desenvolvimento, febre e poliúria. Esses sintomas normalmente aparecem logo nas primeiras semanas de vida. Os exames desses pacientes apresentarão hipernatremia e baixa osmolalidade urinária. O diagnóstico é estabelecido pelos elevados níveis plasmáticos de vasopressina e pela presença de poliúria hipotônica e, em seguida, pela ausência de resposta à desmopressina administrada. Existem duas causas principais: a mutação no receptor V2 e mutações nos canais de água aquaporina-2, mas a apresentação do diabetes insipido é independente do genótipo.
1. Diabetes Insipido Adquirido
O DI Nefrogênico Adquirido pode resultar de reações adversas a drogas, distúrbios hidroeletrolíticos, obstrução do trato urinário e doenças renais difusas (6,7,14). Pode também ser observado em diversas doenças sistêmicas, tais como amiloidose, anemia falciforme, Síndrome de Sjögren, Síndrome de Fanconi, acidose tubular renal e neoplasias. A terapia com carbonato de lítio constitui o fator eti- ológico mais comum para o DI nefrogênico.
 A administração de lítio para o tratamento de distúrbios psiquiátricos é a causa mais comum de diabetes insipido nefrogenico induzido por drogas e é ilustrativa dos mecanismos. O lítio produz uma dramática redução dos níveis de aquaporina-2. Existe uma queda de ate 95% do conteúdo de aquaporina-2, e mesmo os 5% de aquaporina-2 que persistem não são normalmente transportados para a membrana do ducto coletor.
1. Polidipsia Primária 
A polidipsia primara pode ser induzida por lesões estruturais orgânicas no hipotálamo idênticas a qualquer um dos distúrbios descritos como causas de diabetes insipido, podendo estar especialmente associada á sarcoidose do hipotálamo. Ela também pode ser produzida por drogas que provoquem boca seca ou por qualquer distúrbio periférico que cause uma elevação da renina e/ou da angiotensina.
1. Diagnóstico Laboratorial
Para determinar se existe um grande volume urinário, pode-se realizar um exame de urina de 24 horas. Nesse exame é possível determinar a causa da poliúria seja por um agente osmótico, tal como a glicose, ou uma doença renal intrínseca. Os exames laboratoriais de rotina e o contexto clínico distinguirão estes distúrbios da hipótese de diabetes insipido. Se o mecanismo da sede tiver intacto, a maior parte dos pacientes se apresentará com um sódio sérico normal e sem evidências de desidratação.
2. Teste De Desidratação Hídrica
O teste mais comumente empregado na clínica é o teste de desidratação em um ambiente controlado, seguido pela dosagem da vasopressina no plasma e da resposta à desmopressina administrada(KRONENBERG, POLONSKY e MELMED, 2011). Este teste tem grande importância no diagnóstico diferencial entre a polidipsia psicogênica e os DI central e nefrogênico. Os principais inconvenientes são: o tempo de duração do exame, que varia de acordo com o protocolo utilizado, tais como o teste de 8 horas (Teste de Dashe modificado), e para os casos equívocos, o teste de privação prolongado (Teste de Miller & Moses modificado). Os testes devem ser realizados com o paciente internado e sob supervisão médica rigorosa.
Se o paciente apresentar poliúria leve, o teste pode começar ao anoitecer, com a parte principal da desidratação realizando-se ao longo da noite. Se o paciente fornecer uma história de grandes volumes de urina durante a noite, é melhor realizar o teste durante o dia.
2. Teste De Dashe
O exame tem inicio as 8h da manhã, na véspera deve-se suspender café, chá, álcool e cigarros a partir da meia-noite (caso o paciente já faça uso de acetato de desmopressina, suspender na noite anterior). A partir das 8h, iniciar dieta seca, medir volume e Osm urina, Osm plasma e/ou Na sérico, peso, PA, pulso a cada 2 horas. Após 8 h ou perda ponderal > 3% liberar ingesta de líquidos e administrar o acetato de desmopressina (DDAVP, análogo do AVP). Medir Osm urina e plasma h/h nas próximas 4 horas. Por protocolo, quando houver resultados duvidosos no teste de Dashe é recomendável realizar o teste de Miller & Moses.
2. Teste de Miller &Moses
Assim como no teste de Dashe, o exame deve começar as 8 horas da manhã e deve-se suspender líquidos a partir das 18h do dia anterior. Às 8 horas, mede-se o volume e a Osm urina (h/h), peso, Osm plasma e/ou Na sérico (2/2h). Interromper quando houver perda ponderal > 3% e Osm urina estável (variação <30mOsm/kg) em três amostras ou Na ≥ 150mEq/l. Liberar ingesta de líquidos e administrar DDAVP. Medir Osm urina e plasma h/h nas próximas 4 horas. 
Quando a densidade da urina for maior que 1010 ou a Osm urina maior que 300, antes que o peso reduza em 5% ou a Osm (ou Na) no plasma ultrapassem o limite superior do normal, pode-se concluir que se trata de polidipsia primária ou deficiência parcial da secreção ou ação da AVP. Caso isso não ocorra, deve-se administrar DDAVP 2ug IM, 0.03ug/kg ou 5ug SC ou IV ou 0,2ml (20ug) IN e repetir Osm urina após 1-2h para distinguir DI central x nefrogênico. Há um aumento da osmolaridade urinária acima de 50% no DI central forma completa. Já o DI parcial pode apresentar um aumento da densidade urinária após a injeção de vasopressina é de pelo menos 10%.
Indivíduos normais após a restrição hídrica, eleva-se a Osm plasma (>295mOsm/kg), Osm urina 2-4x > Osm plasma e redução no fluxo urinário para < 0,5ml/min. Após o DDAVP, o incremento da Osm urina é desprezível <9%.
Resultados – após DDAVP
	Diagnóstico
	Incremento da Osm urina
	Polidipsia primaria
	<9%
	DI central completo
	>50%
	DI central parcial
	>9% e <50%
	DI nefrôgenico total
	<9%
	DI negrogênico parcial
	<50%
Adaptado: Fontenele e Quezado, 2006.
Teste do DDAVP
Osm urina (mOsm/kg)
	Após privaçao hidrica
	Após DDAVP
	Diagnóstico
	<100
	>750
	DI central
	<300
	<300
	DI nefrogênico
	>750
	>750
	Polidipsia primaria
	300 - 750
	<750
	DI parcial
Adaptado: Fontenele e Quezado, 2006.
2. Teste Da Infusão De Solução Salina Hipertônica
O teste de sobrecarga hipertônica foi padronizado por um grupo brasileiro e consiste na infusão endovenosa de NaCl a 5% na velocidade de 0,06ml/kg/minuto durante 120 minutos, com dosagem de ADH e da Posm antes e ao final do teste. Em indivíduos normais, a resposta esperada é que a Posm se eleve durante a infusão e que ocorra um incremento do ADH plasmático quando a Posm estiver em torno de 285mOsm/kg (6,7). Nos pacientes portadores de DI Central, ocorre significativo aumento da Posm, com concentrações plasmáticas de ADH baixas ou indetectáveis. Os pacientes com polidipsia primária e DI nefrogênico exibem uma resposta normal da liberação da ADH em resposta à hipertonicidade.
2. Teste De Copeptina
A copeptina é produzida juntamente com a AVP em concentrações equimolares. Tal como a concentração de peptídeo C reflete a secreção de insulina, também a quantidade de copeptina libertada reflete a produção de AVP. A função fisiológica precisa da copeptina ainda permanece desconhecida.Recentemente, foi sugerido que desempenha um papel importante na correção da conformação estrutural da provasopressina como pré-requisito para uma maturação proteolítica eficiente. Pensa-se que a copeptina interatua com o sistema calnexina-calreticulina, que monitoriza o processamento proteico, diminuindo a formação de peptídeos inativos e aumentando a formação de hormonas ativas. Desta forma, a ausência de copeptina e a consequente ineficácia no processamento proteico poderá contribuir para a patogénese da DI central.
A determinação laboratorial da copeptina, recentemente descrita, consiste num doseamento imunoluminométrico tipo sanduíche no qual são utilizados dois anticorpos policlonais dirigidos à sequência de aminoácidos 132-164 na região C-terminal do peptídeo precursor preprovasopressina.
Tratamento do diabetes insipidus
O DI hipofisário é permanente e não pode ser curado (AAFP, 2007), mas seus sintomas podem
ser completamente controlados por meio de diversas drogas, entre as quais se encontra uma
forma modificada da vasopressina conhecida como desmopressina ou Ddavp.
ao DI hipofisário estar associado também à carência de outros hormônios de origem hipofisária, às vezes tratamentos para essas anormalidades também são requisitados. O diabetes insipidus gestacional também é tratado com dDAVP, mas, neste caso, tanto a deficiência do hormônio como o diabetes insipidus desaparecem entre 4 e 6 semanas depois do parto, momento no qual o tratamento com dDAVP é suspenso. Já o diabetes insipidus nefrogênico não pode ser tratado com dDAVP, e dependendo da causa que o originou, pode não ser curado, suspendendo-se o medicamento em questão, ou tratando a enfermidade de base. Até os dias de hoje, não foi encontrado tratamento algum para a forma hereditária, assim esta permanece por toda a vida. Atualmente existem tratamentos parciais que podem reduzir os sinais e sintomas do DI nefrogênico . Diuréticos, principalmente tiazídicos e amilorida, além de agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), são importantes opções terapêuticas para o tratamento crônico do DI nefrogênico. Muitas vezes, fazes necessária a associação das duas classes de medicamentos. A combinação e a dose ideais devem ser determinadas empiricamente para cada paciente. Geralmente, o tratamento reduzirá o volume urinário em 50% a 70%. Os diuréticos tiazídicos representam a terapia de escolha para o DI nefrogênico. A amilorida na dose de 5 a 20mg/dia, constitui a melhor opção para o tratamento do DI nefrogênico causado pelo lítio. Pode também ser útil em outras formas de DI nefrogênico, mas é menos eficaz do que os tiazídicos por induzir uma menor contração do volume extracelular. A combinação dos dois diuréticos pode, contudo, propiciar um efeito antipoliúrico aditivo, bem como prevenir ou atenuar a hipocalemia induzida pelos tiazídicos. Também no DI dipsógeno, o dDAVP diminui a excreção urinária, assim como no DI hipofisário, mas no primeiro (DI dipsógeno) não se anula a sede excessiva e há um aumento do consumo de líquidos. Assim, isto resulta numa intoxicação hídrica, condição que se associa a sintomas como cefaléias, anorexia, náuseas, e uma diminuição anormal da concentração plasmática de sódio (hiponatremia). Por isso e por não contar com os meios adequados para corrigir a sede intensa, até hoje o DI dipsógeno não tem tratamento algum, a não ser para certos sintomas conflituosos, como a nictúria, em que se recomendam pequenas doses de dDAVP à noite antes de dormir.
Diabetes mellitus tipo Ι e tipo ΙΙ versus diabetes insipidus 
O diabetes mellitus é amplamente reconhecido como a causa habitual de polidipsia e poliúria, a possibilidade de encontrarmos frente a um diabetes insipidus (DI) é passada despercebida. É muito importante ter o conhecimento sobre o diabetes insipidus, pois seu diagnóstico errado ou tardio pode levar a uma desidratação severa com dano cerebral irreversível, inclusive a morte. Diabetes insipidus não é sinônimo de diabetes mellitus. Ambos possuem características parecidas, como um incremento de excreção urinária associada a uma sede constante. Não obstante, em seus aspectos restantes, incluindo causas e tratamento, são completamente diferentes. Às vezes o diabetes insipidus é chamado de “diabetes da água”, para diferenciá-lo do conhecido diabetes mellitus ou “diabetes do açúcar”. O diabetes mellitus tipo 1 geralmente ocorre em pessoas com menos de trinta anos (Tabela 1), apresentam-se com baixo peso, tem pouca ou nenhuma insulina endógena, inicia-se rapidamente, a cetose é comum, produz anticorpos contra as ilhotas de Langerhans ocorrendo destruição auto-imune das células das ilhotas pancreáticas, é poligênico, há fatores ambientais implicados (vírus e toxinas).
O diabetes mellitus tipo 2, geralmente ocorre em indivíduos com mais de quarenta anos, que apresentam peso normal ou aumentado. Inicia-se de forma lenta, ocorrendo cetose sob estresse, está presente a insulina endógena, não há produção de anticorpos contra as ilhotas de Langerhans, sendo a secreção de insulina prejudicada com resistência à insulina. Tem uma forte associação genética, e fatores como obesidade e inatividade física complicam a doença. O diagnóstico de ambos (tipo 1 e 2) é feito por meio da análise da urina (glicose, cetonas ) e glicose sanguínea. O diabetes insipidus pode ocorrer em qualquer idade, e quando é de origem genética os sintomas geralmente começam aparecer após 1 ano de idade. Ocorre perda de peso, devido à perda de líqüido constante. Ocorre devido à síntese, secreção ou ação inadequada do hormônio antidiurético (ADH). Pode ser adquirida por uso de drogas, medicamentos, distúrbios hidroelétricos (hipercalcemia, hipercalciúria), doenças sistêmicas, tumores, infecções. Fatores genéticos, como defeitos no receptor da vasopressina (V2R) ou no receptor da aqüaporina (AQP2 ), caracterizam o diabetes insipidus herdado. A falta da ingestão de líquidos pode levar à desidratação. O diagnóstico é feito pela análise da urina (osmolaridade) e do sangue (concentração), além de tomografia computadorizada e ressonância magnética. 
Conclusão 
Por fim, segundo a revisão de literatura dos estudos a respeito da Diabetes insipidus é possível afirmar que, ainda hoje há um baixa precisão no que diz respeito ao diagnóstico da mesma, e os protocolos seguidos ainda são pouco eficientes para tal, foi possível identificar também quão pouco há artigos científicos publicados em pesquisa e esclarecimento do assunto, o que dificulta ainda mais a disseminação da informação e compreensão dessa doença. É de suma importância o diagnóstico de algumas formas de diabetes insipidus em tempo adequado afim de minimizar os danos ao SNC e morte desse individuo, e que o conhecimento clinico para a identificação, diagnóstico e tratamento da mesma pelos profissionais de saúde é fundamental. Vimos também que Pouca relação existe entre diabetes mellitus e insipidus, uma vez que vários de seus aspectos são diferenciados, a começar pela patogênese.