Penicilinas: Descoberta, Mecanismo de Ação e Espectro de Ação

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(SanarFlix) 
As penicilinas foram descobertas acidentalmente por Alexander Fleming, em 1928, como produto de fungos da 
família Penicilium. Elas fazem parte da classe dos beta-lactâmicos, que inclui também as cefalosporinas, 
carbapenêmicos e monobactâmicos e agem inibindo a síntese de parede bacteriana de Gram-positivos e negativos. 
 
Parede bacteriana 
A parede bacteriana pode ter diferentes composições. As Gram-positivas são formadas por uma camada de 
peptideoglicano, enquanto as Gram-negativas apresentam dupla camada: uma de peptídeoglicano (mais interna e 
mais fina que as Gram-positivas) e outra de lipopolissacarídeo (mais externa). 
 
Mecanismo de ação 
O anel beta-lactâmico irá intermediar o mecanismo de ação de todos os fármacos da classe. O mecanismo de ação 
ocorre devido à ligação do antibiótico a um grupo de proteínas da membrana plasmática chamada de Proteinas 
Ligadoras de Penicilina (PBP) necessárias para a síntese de peptideoglicanos que compõem a parede bacteriana. As 
PBBs das Gram-positivas são mais fáceis de acessar, já nas Gram-negativas, os betalactâmicos precisam atravessar 
canais proteicos na membrana externa para atingir o espaço periplasmático e poder se ligar à PBP. 
 
Mecanismos de resistência bacteriana 
→ Produção de beta-lactamases: as beta-lactamases são enzimas bacterianas que hidrolisam o anel beta-lactâmico. 
Esse é o principal mecanismo de resistência dos Gram-negativos. Ocorre nos enterococos, enterobactérias, 
hemofilos, anaeróbios e estáfilos MSSA. 
Algumas bactérias produzem beta-lactamases “simples”, enquanto outras produzem beta-lactamases 
“poderosas”. Essas beta-lactamases mais potentes incluem a beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) 
produzida por Klebsiella, E. coli; beta-lactamases produzidas por bactérias com o gene Amp-C (grupo PESC – 
Proteus, Providencia, Enterobacter, Serratia, Citrobacter) e as metalobetalactamases, que são produzidas pelas 
Pseudomonas e são das enzimas mais potentes nesse aspecto. 
 
Algumas associações com inibidores das beta-lactamases podem evitar esse mecanismo de resistência. Os 
principais representantes são: clavulanato, sulbactam e tazobactam. 
 
Amoxicilina + clavulanato: cobertura contra H. influenzae, S. aureus e Bacterioides fragilis. 
Ampicilina + sulbactam: cobertura contra H. influenzae, S. aureus, Bacterioides fragilis. 
Ticarcilina + clavulanato: cobertura contra pseudomonas. 
Piperacilina + taxobactam: cobertura contra pseudomonas. 
 
→ PBP com baixa afinidade pelo antibiótico: a alteração da PBP impede a ligação com o antibiótico. Ocorre em 
pneumococos, neisserias e estáfilos MRSA. 
Penicilinas 
 
Penicilinas 
 
 
→ Presença e canais proteicos que impedem ou dificultam a passagem do antibiótico: a penicilina G e a oxaciina 
são ineficazes contra a maioria dos Gram negativos justamente por não conseguirem atravessar as porinas da 
membrana externa, o que não acontece com as aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) e outras penicilinas da 
nova geração. 
 
Espectro de ação 
Gram positivos 
→ Cocos: Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus. 
→ Bacilos: listeria (meningite do idoso), clostridium (é anaeróbio). 
 
Gram negativos 
→ Cocos: neisserias (gonococo, Neisseria meningitidis), moraxelas (Moraxella catarrhalis). 
→ Bacilos: Pseudomonas, Haemophilus, enterobactérias (Klebsiella, E. coli, Salmonella, Shigella). Esse grupo é o mais 
complicado, pois costuma produzir beta-lactamases e super beta-lactamases. 
 
Outras bactérias 
Mycobacterium, Chlamydia, Mycoplasma, Treponema. 
 
Penicilina G 
→ Benzatina: ação bactericida durante o estágio de multiplicação ativa dos microrganismos sensíveis. Atua por 
inibição do mucopeptídeo da parede celular. 
→ Cristalina: ação bactericida. Atua por inibição da parede celular. 
→ Procaína: ação bactericida. Atua por inibição da parede celular. 
→ Penicilina V 
→ Espectro de ação: Gram-positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios da boca e faringe. Penicilina G benzatina 
e G procaína devem ser administradas exclusivamente por via intramuscular. 
 
Penicilinas antiestafilocócicas 
→ Nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina. Inibem os estafilococos produtores de penicilinase. 
→ Espectro de ação: Gram positivos e negativos. 
 
Penicilinas de amplo espectro 
→ 2ª geração: ampicilina, amoxicilina. Tem ação bactericida por inibir a síntese de parede celular. Conseguem 
atravessar as porinas e, portanto, são eficazes contra Gram-negativos (Haemophilus influenzae, Moraxella 
catarrhalis, Proteus mirabilis, Salmonella sp e Shigella sp.). 
→ 3ª geração: carbenicilina e ticarcilina. Inibem a síntese da parede celular. São menos eficazes contra os Gram 
positivos do que a penicilina G e as de 2ª geração, porém possui o espectro ampliado para alguns germes Gram 
negativos produtores de betalactamase, como Enterobacter sp, Proteus indol-positivo e Pseudomonas 
aeruginosa. 
→ 4ª geração: piperacilina. Mais eficaz do que as de 3ª geração contra Enterobacteriaceae e Pseudomonas 
aeruginosa. 
→ Nenhuma das penicilinas de amplo espectro possuem ação contra estafilococos produtores de penicilinase. 
 
Aplicação clínica 
Penicilina G benzatina: droga de escolha para o tratamento da sífilis, mesmo que a doença seja causada pelo 
Treponema pallidum, uma espiroqueta Gram negativa. Os principais usos são: tratamento da faringite, do impetigo 
estreptocócico e da sífilis e como profilaxia primária e secundária da febre reumática. 
 
Penicilina G cristalina: usada em endocardites, pneumonias, piodermites, faringite estreptocócica, infecções de vias 
aéreas superiores. Ela atravessa a barreira hematoencefálica e, por isso, é usada no tratamento da neurossifílis. Seus 
principais usos são: erisipela, pneumonia, sífilis, meningite, endocardite bacteriana, sepse e infecções da pele e 
tecidos moles. 
 
Penicilina G procaína: aplicação semelhante à cristalina. Seus principais usos são: pneumonia pneumocócica 
(somente cepas plenamente sensíveis), sífilis, faringite e celulite estreptocócica. 
 
Penicilina V: aplicação clinica semelhante à cristalina, mas sua administração é via oral. 
 
Penicilinas antiestafilocócicas (oxacilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina): são usadas nas infecções 
estafilocócicas. 
Penicilinas de amplo espectro 
2ª geração (Amoxicilina e ampicilina): são usadas nas infecções respiratórias, infecções do trato urinário, meningite, 
febre tifoide e prevenção de endocardite. 
3ª geração (carbenicilina e ticarcilina) e 4ª geração (piperacilina e mezlocilina): usadas nas pneumonias, infecções 
pós queimaduras e do trato urinário, principalmente para bactérias presentes em ambiente hospitalar. 
 
Farmacocinética 
Absorção: as penicilinas, de modo geral, comportam-se na sua maioria como ácidos fracos, sendo por isso mais 
facilmente absorvidos quando o pH do meio é baixo, pois encontra-se na sua forma indissociada, mais lipossolúvel, 
sendo facilmente absorvidos. Porém, por VO é pouco ou não absorvido. Apenas as formas sintéticas e semi-
sintéticas, como a amoxicilina, são melhor absorvidas. 
 
→ O horário de administração das penicilinas, com exceção da amoxicilina oral, deve ser de 1 a 2 horas antes 
ou depois das refeições, pois se tomadas com alimento podem alterar a ligação às proteínas alimentares e 
ativação por ácido. 
 
Distribuição: a ligação com proteínas plasmáticas, como a albumina e a lipossolubiidade do fármaco, influencia na 
distribuição. Ao se ligar às proteínas, eles tornam-se mais hidrossolúveis, aumentando a sua capacidade de se 
dispersar pelo organismo. Por exemplo, a penicilina G ou a ampicilina não se ligam fortemente às proteínas enquanto 
a nafcilina se liga fortemente às proteínas e consequentemente atinge concentrações menores no soro. A penicilina 
pode atingir quase todos os pontos do organismo, em diferentes concentrações, chegando à barreira hemato-
encefálica quando esta encontra-se inflamada. 
 
Metabolismo: as penicilinas sofrem biotransformação. Elas são quase totalmente transformadas noácido 
penicilóico correspondente. 
 
Excreção: a excreção renal ocorre rapidamente, porém, outras vias também participam, dentre elas a excreção no 
escarro e no leite. A oxacilina é excretada tanto por via renal como por biliar, portanto não é necessário fazer ajuste 
da dose em casos de insuficiência renal. Já na depuração da nafcilina ocorre principalmente excreção biliar. 
 
Farmacodinâmica 
A meia-vida da penicilina é relativamente curta (geralmente < 1 hora), assim, para que consiga manter a 
concentração superior à Concentração Inibitória Mínima durante o período de tempo necessário, é imprescindível 
haver administrações várias vezes ao dia. Assim, todos os agentes parenterais devem ser administrados a cada 4 
horas quando for tratamento de infecções sistêmicas graves em pacientes com função renal normal. 
 
Efeitos adversos 
Toxicidade renal: a manifestação mais frequente é a nefrite intersticial alérgica, e é mais comum com oxacilina. O 
paciente apresenta febre, rash, hematúria e eosinofilia. Deve-se suspender imediatamente o medicamento. Se o 
uso for mantido, pode ocorrer insuficiência renal irreversível. 
 
Neurotoxicidade: em pacientes com insuficiência renal prévia, que faz uso de doses elevadas de penicilinas, pode 
ocorrer convulsões e problemas musculares. Deve-se retirar o medicamento, pois são refratárias aos 
anticonvulsivantes. 
 
Reações de hipersensibilidade: ocorre em aproximadamente 8% dos pacientes e em especial com a Benzilpenicilina. 
Essas reações podem variar desde uma reação urticariforme até choque anafilático. 
 
Toxicidade hematológica: rara. Pode ocorrer trombocitopenia e anemia hemolítica. Pode ocorrer leucopenia dose-
dependente e desordens hemorrágicas, devido a alterações na agregação plaquetária. 
 
Manifestações cutâneas: ocorrem frequentemente com as aminopenicilinas, geralmente de forma tardia e entre 1 
e 10 % dos pacientes. Pode variar desde rubor (eritema), rash cutâneo, placas urticariformes até síndrome de 
Stevens-Johnson em casos mais raros. 
 
Penicilinas naturais 
Penicilina G benzatina 
→ Via de administração: IM (de depósito) 
→ Usada em infecções mais prologadas e em profilaxias. 
→ Sua meia-vida é longa, cerda de 20 dias. 
→ Tem penetração ruim no SNC. 
→ Cobertura: estrepto e enterococos, neisseria, anaeróbios e outros (ex: treponema). Não cobre estafilococos. 
→ Aplicação prática: tratamento da sífilis (exceto neurossífilis), profilaxia para febre reumática (seucindária à 
faringoamidalites de repetição causadas por S. pyogenes), profilaxia para endocardite (causada por S. viridans). 
 
Penicilina G cristalina 
→ Via de administração: IV (preferencialmente). 
→ Usadas em infecções mais agudas e graves; 
→ Meia vida curta (cerca de 4 horas). 
→ Tem boa penetração no SNC (tratamento de neurossífilis). 
→ Cobertura: estrepto e enterococos, neisseria, anaeróbios e outros (ex: treponema). Não cobre estafilococos. 
→ Aplicação prática: infecções por S. pneumoniae (IVAS, PAC e meningite, excerto meningite no RN), infecções por 
S. pyogenis (piodermites, faringoamidalites), S. agalactiae (meningite e sepse do RN), S. viridans (endocardite). 
 
Penicilina G procaína 
→ Via de administração: IM. 
→ Meia-vida de 12 horas. 
→ Aplicação de 12/12 horas a torna pouco usada na prática. 
→ Espectro de ação semelhante à benzatina e cristalina. 
 
Penicilinas penicilinase-resistentes/antiestafilocócicas 
Oxacilina e meticilina 
→ Grande vantagem: cobrem Staphylococcus aureus. 
→ Meticilina usada nos EUA, oxacilina usada no Brasil. 
→ São resistentes às beta-lactamases das MSSA. MSSA = S. aureus sensível à meticilina/oxacilina; MRSA = S. aureus 
resistente à meticilina/oxacilina. Quando há resistência, geralmente é usada com vancomicina. 
→ Espectro de ação curto, porém eficazes contra MSSA. 
→ Aplicação prática: infecções de pele e partes moles, abscessos, pneumonias estafilocócicas etc. 
 
Penicilinas semissintéticas/aminopenicilinas 
Amoxicilina e ampicilina 
→ Via de administração: amoxicilina é VO, ampicilina é VO ou IV. 
→ Vantagem: espectro de ação um pouco maior que as penicilinas naturais. Espectro alargado para Gram negativo 
(Haemophilus). 
→ Cruzam a barreira hematoencefálica inflamada. 
→ Cobertura: estrepto e enterococos, listeria, neisseria, hemófilos, mas não cobre outros Gram-negativos. 
→ Aplicação prática: infecções por S. pneumoniae (IVAS, rinossinusite, otite, etc), PAC, meningites do RN; S. 
pyogenis (piodermite, faringoamidalites), S. agalactiae (meningite e sepse do RN), S. viridans (endocardites). 
→ Considerados antibióticos de cabeça e pescoço e dos neonatalogistas. 
 
Penicilinas antipsedomonas 
Piperacilina, ticarcilina e carbenicilina 
→ Via de administração: IV (intra-hospitalar) 
→ Vantagem: espectro de ação mais potente contra Gram negativos produtores de beta-lactamase comunitários. 
→ Usadas na prática com inibidores de beta-lactamase. 
→ Cobertura: Proteus, Enterobacte, Pseudomonas. 
→ Aplicação prática: é primeira ou segunda escolha para enterobactérias hospitalares. Pseudomonas hospitalares 
(mas não as produtoras de super beta-lactamases). 
→ Carbenicilina costuma ser usada com aminoglicosídio (geralmente amicacina) – sinergismo. 
 
Penicilinas com inibidores de beta-lactamase 
Amoxicilina + clavulanato, piperacilina+ tazobactam, ampicilina + sulbactam 
→ Via de administração: VO e IV. 
→ Vantagem: ampliam o espectro de Gram positivo e Gram negativo. 
→ Cobertura: hemófilos, MSSA, pseudomonas comunitárias e enterobactérias. 
→ Aplicação clínica: 
Amoxicilina + clavulanato: sinusite crônica, IVAS pediátrica, pé diabético infectado, mordedura de animais, etc. 
Ampicilina + sulbactam: idem à amoxicilina + clavulanato. Pode ser parenteral e tem cobertura para 
acinetobacter. 
Piperacilina + tazobactam: infecções intra-abdominais por Gram negativos resistentes (pseudomonas e 
enterobactérias).