Farmacologia_ Anti-inflamatórios esteroidais (AIES)

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AIES
Glicocorticóides
- hormônios de origem natural produzidos pelo córtex da suprerrenal
- produzido a partir do colesterol
- glicocorticoides = cortisol
- mineralocorticoides: homeostasia renal
- cortisol faz feedback negativo na pituitária e no hipotálamo -> mantém a
concentração circulante basal -> eixo HPA
- resposta ao estresse
- síntese
- cortisol é sintetizado no córtex da adrenal
- metabolizado tanto no fígado quanto no rim
- enzimas
- fígado; 11-beta-hidroxiesteroide-desidrogenase-1
(11BHSD1)
- converte cortisona em cortisol
- rim: 11-beta-hidroxiesteroide-desidrogenase-2
- converte cortisol em cortisona
- inativa cortisol
- mantém basal
- Podem ser também moléculas sintéticas
- Efeitos fisiológicos
- praticamente todas as células expressam receptores para glicocorticóides
- células do sistema imune, tecido adiposo, útero, musculo, estomago, pulmão,
coração, SNC
- ação no sistema imune: imunossupressor e antiinflamatório
- Receptor
- GR
- três domínios
- NTD: sítio de localização nuclear, região AF1
- DBD: domínio de ligação ao DNA
- LBD: domínio de ligação ao ligante (AF2)
- encontra-se no citosol da célula
- ligado a proteínas chaperonas
- HSP90
- HSP70
- quando os glicocorticóides se ligam aos seus receptores, existe uma alteração
de conformação (chaperonas se desacoplam), há uma dimerização, expõe a
sequência de localização nuclear, migra pro núcleo onde se liga a regiões
responsivas do DNA
- modulam a expressão genica
- via genômica = via clássica -> via direta dependendes dos centros GRE
- aumentam a expressão de genes antiinflamatórios e diminui de
genes inflamatórios
- existem as independentes do sítio GRE
- interagem com outros fatores de transcrição, modulando a ação
desses outros fatores de transcrição
- ex: inibem a ação do NFkB
- modulam genes que não apresentam genes responsivos a
sua sequencia
- podem modular outros fatores de transcrição ligados a sequência GRE
- inibe fator de transcrição AP1
- via não genômica
- via rápida,
- podem via intracelular ou membrana podem ativar quinaes (MAPK,
PI3K, AKT) -> recrutamento de outras proteinas ou ativando outras
cascatas
- independente de ação genômica
- na expressão gênica: aumenta IL-10, inibição de NFKb, inibe
metaloproteinase, inibe IL-6, inibe TNF-a
- Principais esteroides
- mineralocorticoides: afetam o metabolismo de minerais -> alteram o equilíbrio
hidroeletrolítico
- ex: aldosterona
- glicocorticoides: afetam o metabolismo de carboidratos, gordura e proteínas.
Exibem atividade inflamatória e imunossupressora
- ex: cortisol
- Ritmo circadiano
- tem secreção de acordo com o ritmo circadiano
- pico nas primeiras horas de atividade
- primatas que tem atividade diruna: pico nas primairas horas da manhã
- não tem a ver com a luz do dia
- Maior eficácia
- ação maior na resposta inflamatória
- AINES agem sobre a produção de prostaglandina que é um dos mediadores, já
os AIES tem ação direta ou indireta na expressão de genes importantes para a
resposta inflamatória
- aumentam a transcrição de genes antiinflamatórios
- tem ação direta sobre as células do sistema imunológico impedindo, por
exemplo, a diapedese
- redução da liberação de mediadores
- ação direta nas células T impedindo a diferenciação
- favorece a apoptose de células do sistema imune
- Análogos de cortisol
- melhorar a ação antiinflamatória e imunosupressora sem envolver a função renal
- os desenvolvidos tem mais afinidade pelos receptores de glicocorticoides do que
pelos de mineralocorticoides
- Duração de ação
- ligação ás CBGs
- quanto maior a afinidade, maior a meia vida
- grau de lipofilicade
- quanto maior a lipofilicade, maior o volume de distribuição
- afinidade pela 11B-HSD2
- quanto maior a afinidade, menor o tempo de meia vida
- afinidade pelo receptor
- quanto maior a afinidade pelo receptor maior a duração do efeito
- Corticoterapia
- administração oral, inalatória, tópica, intramuscular ou endovenosa -> depende
da ação que se busca
- pacientes asmáticos: via preferencial é a via inalatória -> diminui os efeitos
sistêmicos
- intravenosa: efeito mais rapido
- duração maior de ação: intramuscular
- dermatite tópica: pomada
- usado em doenças que tenham alguma base inflamatória
- corticoides inalatórios
- não sofrem metabolismo de primeira passagem -> são moléculas já ativas
- flucatizona, declometazona, butezonida, etc
- maior ou menor afinidade pela isoforma 1 ou 2 -> se atente a escolha das moléculas
dependendo da afinidade e da expressão dessas enzimas no compartimento de
ação
- mãe em trabalho de parto prematuro e feto não tem sistema respiratorio
maduro
- mãe: prednisona
- feto: dexametasona
- cortisol na sua forma ativa
- não é substrato da isoforma tipo II (abundantemente
expressa na placenta)
- tratar só a mãe
- usa molécula que precisa ser metabolizada pela isoforma I e
ao mesmo tempo que seja substrato da isoforma II
- pele e tecido conjuntivo
- não pode fazer a escolha que depende da metabolização pela
isoforma 1 pois a expressão dessa enzima é muito baixa
- Efeitos adversos
- acontece devido a amplitude de efeitos fisiológicos
- SNC: alterações de humor
- aumentam a incidência de osteoporose
- aumenta hiperglicemia -> catarata e prejuizo no processo de cicatrização
- hipertensão
- alteração do metabolismo de gordura e acúmulo de gordura em locais
característicos
- Síndrome de Cushing: aumento das concentrações circulantes de
glicocorticóides
- Uso racional
- efeitos terapeuticos importantes x efeitos adversos
- pesar o risco benefício
- cronofarmacologia: maximizar os efeitos terapêuticos