Agentes antidiabéticos orais

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Atualmente, 7 classes de agentes antidiabéticos orais (ADO) estão comercialmente disponíveis: biguanidas, sulfonilureias, tiazolidinedionas, inibidores 
da DPP-4, glinidas, inibidores da α-glicosidase e inibidores do SGLT-2. A biguanida metformina representa a pedra fundamental do tratamento e, na 
ausência de contraindicações, deve ser sempre empregada, seja em monoterapia ou em combinação. 
 Tipos Os dois principais representantes desse grupo são 
a metformina e a fenformina. Essa última deixou de ser comercializada 
há mais de 30 anos, devido a risco elevado de acidose láctica. 
Mecanismo de Ação: A metformina não tem um efeito direto sobre as 
células β e ocasiona redução da glicemia por meio dos seguintes 
mecanismos: inibição da gliconeogênese (75% da sua atividade); melhora 
da sensibilidade periférica à insulina (que reduz a insulinemia); e redução 
do turnover de glicose no leito esplâncnico. Em nível celular, a 
metformina aumenta a atividade da tirosinoquinase do receptor de insulina, 
estimulando a translocação do GLUT-4 e a atividade do glicogênio 
sintetase. Ele também inibi as vias de sinalização hepática do glucagon. 
Adicionalmente, ele aumenta os níveis séricos de GLP-1, o qual atua 
estimulando a secreção de insulina e inibindo a de glucagon. 
Indicações e eficácia: A priori, a metformina deve ser iniciada 
juntamente com as modificações do estilo de vida em todo paciente com 
DM2. Como monoterapia, ela reduz a glicemia de jejum (GJ) em 20 a 
30%, a glicemia pós-prandial em 30 a 40% e a HbA1c em 1 a 2% (valor 
absoluto). Além de reduzir a glicemia, ela também diminui a 
insulinemia e o peso corporal, praticamente sem causar hipoglicemia. 
A combinação de metformina com outros agentes hipoglicemiantes orais 
promove o controle glicêmico com mais eficácia do que o uso isolado 
dessas substâncias. A metformina também melhora o perfil lipídico, 
caracterizando-se por redução de triglicerídeos e do LDL-colesterol 
(LDL-c), enquanto os níveis do HDL-colesterol (HDL-c) não se 
alteram ou aumentam discretamente. 
Efeitos Colaterais: Sintomas gastrintestinais (SGI) ocorrem em até 20% 
dos pacientes. São mais comuns quando o fármaco é tomado em jejum 
ou quando é iniciado com doses acima de 850 mg/dia. Geralmente, 
são transitórios, mas em cerca de 5% dos pacientes obrigam a 
interrupção do tratamento. Apenas excepcionalmente a metformina 
causa hipoglicemia. A acidose láctica constitui o efeito colateral mais 
temível da metformina, por implicar alta mortalidade (42 a 47%). É, 
contudo, bastante rara. A metformina reduz a absorção de 
cianocobalamina (vitamina B12) no íleo distal, e seu uso crônico pode 
levar à deficiência da vitamina B12. 
Contraindicações: Costuma-se não recomendar o uso de metformina 
quando há condições que impliquem maior risco para o surgimento 
de acidose láctica: disfunção renal, cirrose hepática, doença pulmonar 
obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca descompensada, fase aguda 
de doença miocárdica isquêmica, sepse e pacientes alcoolistas ou com 
história de acidose láctica. Menos de 1% da metformina é excretado 
no leite e, portanto, ela é segura para ser usada durante a amamentação. 
 
agem primariamente via estímulo da secreção 
pancreática de insulina. Secundariamente, reduzem o débito hepático de 
glicose e aumentam a utilização periférica de glicose. Elas se ligam a um 
receptor específico (denominado subunidade SUR) nos canais de potássio 
ATP-sensíveis (KATP), presentes nas células β e em outros tecidos. As 
sulfonilureias causam o fechamento desses canais pela subunidade Kir e, 
assim, desencadeiam a despolarização. O influxo de cálcio secundário à 
despolarização causa liberação de insulina. Convém ressaltar que essas 
substâncias estimulam a secreção, mas não a síntese de insulina, e 
requerem, portanto, células funcionantes para que atuem. 
Tipos: As sulfonilureias costumam ser classificadas como de primeira 
(clorpropamida) e segunda (glibenclamida, gliclazida, glipizida e 
glimepirida) gerações, em função de sua potência e sua época do 
surgimento. 
Indicação e eficácia: As sulfonilureias propiciam uma resposta 
terapêutica satisfatória em 70 a 80% dos diabéticos tipo 2, inicialmente 
(20 a 30% de falência primária). Em geral, observa-se um decréscimo 
de 60 a 70 mg/dℓ na glicemia de jejum e de 1 a 2% na HbA1c. Com o 
passar do tempo, sua eficácia começa a declinar, caracterizando a falência 
pancreática secundária. Classicamente, a frequência de falência 
secundária é de cerca de 4% ao ano, de modo que, após 10 anos, 
aproximadamente 40% dos pacientes precisarão usar insulina para 
obter um controle glicêmico adequado. 
Efeitos colaterais: A hipoglicemia é o principal efeito colateral das 
sulfonilureias. Em ordem decrescente de frequência, ela é observada 
com glibenclamida, clorpropamida, glimepirida e gliclazida. Outro 
importante inconveniente das SU é o ganho de peso, relacionado com 
aumento da insulinemia. 
Contraindicações: De modo geral, as sulfonilureias devem ser 
evitadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática graves. Elas 
também costumam ser contraindicadas na gravidez e durante a 
amamentação (exceto glibenclamida e glipizida), bem como em diabéticos 
tipo 1 e pacientes com complicações hiperglicêmicas agudas 
(cetoacidose diabética e síndrome hiperosmolar não cetótica). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 atuam ligando-se aos PPAR-γ 
(receptores ativados por proliferadores de peroxissomo gama), expressos, 
sobretudo, no tecido adiposo, no qual regulam genes envolvidos na 
diferenciação do adipócito e na captação e armazenamento dos ácidos graxos, 
além da captação de glicose. Eles estimulam, ainda, a lipólise intravascular. 
Os PPAR-γ também se encontram nas células β pancreáticas, no 
endotélio vascular, nos macrófagos e, em menor intensidade, no 
músculo esquelético, no fígado e no coração. 
A ativação dos PPAR-γ resulta em aumento de lipogênese no tecido 
adiposo, o que diminui os ácidos graxos livres (AGL) circulantes, 
incrementa a massa de tecido gorduroso subcutâneo (por estímulo da 
diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos) e provoca ganho de peso. 
Também ocorrem maior expressão da adiponectina no adipócito e 
aumento de sua concentração sérica. Esse fato, juntamente com a 
redução dos AGL, levaria a maior sensibilidade do fígado à insulina, 
menor conteúdo hepático de gordura e inibição da produção hepática de 
glicose. Do mesmo modo, as glitazonas propiciam um potencial 
aumento da utilização de glicose no músculo esquelético e nos adipócitos, 
devido a maior expressão e translocação da proteína transportadora de 
glicose GLUT-4. 
Por isso, observa-se redução da insulinemia e da glicemia. Devido ao seu 
mecanismo de ação, as glitazonas, juntamente com a metformina, são 
comumente classificadas como sensibilizadores da insulina. Em 
comparação com a metformina, as glitazonas têm maior efeito 
potencializador da ação periférica da insulina (no músculo esquelético e 
nos adipócitos) e menor eficácia em reduzir o débito hepático de glicose. 
Tipos: Atualmente, o único representante do grupo disponível é a 
pioglitazona (PGZ). 
Indicações e eficácia: PGZ pode ser usada isoladamente ou em 
associação a outros hipoglicemiantes orais, análogos do GLP-1 ou 
insulina. Em monoterapia, tem eficácia comparável à das sulfonilureias 
e da metformina (redução de até 1,5% na HbA1c). No entanto, devido ao 
mecanismo de ação intranuclear das glitazonas, seu efeito anti-
hiperglicêmico pleno pode necessitar de até 12 semanas de tratamento 
para se manifestar. 
Efeitos colaterais: Observam-se reações adversas em menos de 5% 
dos pacientes tratados com PGZ. Entre elas, incluem-se infecções do 
trato respiratório superior, cefaleia, edema periférico, anemia dilucional 
discreta (redução de até 1,0 g/dℓ e 3,3% na hemoglobina e hematócrito, 
respectivamente) e ganho de peso. Em geral, este último é modesto 
(média de 3,6 kg), 70 mas, em alguns pacientes, pode ser excessivo (10 
kg ou mais),obrigando à suspensão do tratamento. Aumento em duas 
vezes no risco para insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é outra 
complicação do uso das glitazonas. 
Contraindicações: Contraindica-se a PGZ a hepatopatias graves, 
alcoolistas, indivíduos com reconhecida alergia a esse fármaco, diabéticos tipo 
1 e gestantes. Ela deve também ser evitada em casos de insuficiência 
cardíaca. 
 
 nova 
classe de antidiabéticos orais. 
Mecanismo de ação: Atuam como inibidores competitivos reversíveis da 
DPP-4 (enzima que rapidamente degrada o GLP-1 e o GIP), pela qual 
têm afinidades variadas. Os primeiros comercializados. As gliptinas 
atuam estimulando o sistema das incretinas (GLP-1 e GIP), ao inibir seu 
metabolismo pela DPP-4. Portanto, a ação hipoglicêmica dos 
inibidores da DPP-4 se dá, indiretamente, pelo aumento nos níveis 
circulantes do GLP-1, com consequentes estímulo glicose-dependente 
da secreção de insulina pelas células β e inibição da secreção de glucagon 
pelas células α pancreáticas. Isso resulta em redução das glicemias de jejum 
e pós-prandial. 
Eficácia: Maior redução da HbA1c é observada quando as gliptinas são 
usadas junto com a metformina, em comparação com a monoterapia. 
Essa associação diminui, ainda, os efeitos colaterais gastrintestinais da 
metformina. 
Contraindicações: em indivíduos com reconhecida alergia a esse 
fármaco, diabéticos tipo 1 e gestantes. Elas devem também ser 
evitadas nos casos mais graves de insuficiência cardíaca. 
 
α
 A acarbose é o único inibidor comercializado no Brasil. Em alguns 
países, o miglitol e a voglibose estão também disponíveis. A acarbose 
é pouco absorvida e atua no intestino delgado. 
Mecanismo de ação: A acarbose inibe, por competição, a ação das α-
glicosidases, enzimas localizadas na superfície em escova dos enterócitos 
do intestino delgado e responsáveis pela hidrólise dos oligossacarídeos, 
dissacarídeos e trissacarídeos. Por isso, ocorre retardo na digestão e na 
absorção dos carboidratos complexos pelo intestino delgado, postergando-
se, assim, a passagem da glicose para o sangue. Desse modo, a 
acarbose é mais eficiente em reduzir a glicemia pós-prandial. 
Indicações e eficácia: O emprego da acarbose tem como principais 
limitações seu modesto efeito redutor da glicemia e HbA1c, bem como 
seus efeitos colaterais gastrintestinais. O surgimento dos inibidores da 
DPP-4, medicamentos muito mais eficazes e mais bem tolerados, fez 
com que a acarbose tivesse pouca utilidade no tratamento do DM2. 
Efeitos colaterais: Efeitos gastrintestinais (dor abdominal, diarreia e, 
sobretudo, flatulência) são uma grande limitação do uso da acarbose (até 
50% dos pacientes suspendem o tratamento por causa deles). Ocorrem 
devido à passagem dos carboidratos não digeridos para o cólon, no qual vão 
ser metabolizados por bactérias locais, com produção de gás metano. A 
flatulência, que ocorre em até 60% dos pacientes, diminui após 1 a 2 
meses de uso, mas tende a persistir por vários meses. 
 
 
 
 
 
 
:representam a mais nova classe de antidiabéticos orais. 
Mecanismo de ação: As gliflozinas promovem redução glicêmica de 
forma independente da insulina, por bloqueio da reabsorção renal de glicose 
no túbulo proximal. Em condições normais, 180 g de glicose são 
reabsorvidos diariamente. Em pacientes diabéticos, os rins são 
expostos a níveis mais elevados de glicose, ocorrendo maior expressão 
dos transportadores, com reabsorção de aproximadamente 250 g de 
glicose por dia. Aproximadamente 90% da glicose no filtrado 
glomerular é reabsorvida no túbulo contornado proximal pelo SGLT-
2. Pelo aumento da excreção renal de glicose, tais agentes promovem 
ainda modesta redução de peso e, pelo efeito diurético, redução da pressão 
arterial. 
Tolerabilidade: A reação adversa mais frequentemente relatada no 
tratamento com inibidores de SGLT-2 é a infecção fúngica dos sistemas 
genital e urinário. Ocorreram também alguns episódios de infecção 
bacteriana com evolução para urossepse. Tais eventos parecem estar 
relacionados ao aumento na glicosúria, favorecendo o crescimento dos 
microrganismos.