Antibioticoterapia: Conceitos e Mecanismos

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Farmacologia - Antibioticoterapia 
Letícia F. de Oliveira|P3B |2021.1 |FMO 
O conceito mais importante. que. fundamenta a terapia antimicrobiana corresponde à toxidade 
seletiva, isto é, a inibição seletiva do crescimento do microrganismo sem danos ao hospedeiro. 
Antibióticos de amplo espectro: são ativos contra vários tipos de microrganismos; por exemplo, as 
tetracidinas são ativas contra diversos bacilos gram-negativos, clamídias, micoplasmas e riquétsias. 
Antibióticos de pequeno espectro: são ativos contra um ou poucos tipos; por exemplo, vancomicina 
é utilizada principalmente contra certos cocos gram-positivos, isto é, estafilococos e enterococos. 
• Fármaco bactericida: mata as bactérias. 
• Fármaco bacteriostático: inibe seu crescimento, mas não causa sua morte 
 
 
 
Inibição da Síntese da Parede Celular| 
 Penicilinas (e cefalosporinas) atuam inibindo as transpeptidases, enzimas que 
catalisam a etapa final das ligações cruzadas durante a síntese de peptideoglicano. Dois fatores 
adicionais estão envolvidos na ação da penicilina: 
(1) O primeiro é o fato de a penicilina ligar-se a uma variedade de receptores da membrana 
celular e parede celular bacterianas, denominados proteínas de ligação às penicilinas. 
(2) O segundo fator é o fato de enzimas autolíticas, denominadas mureína hidrolases (mureína 
é um sinônimo de peptideoglicano), serem ativadas em células tratadas com penicilina. 
A penicilina é bactericida, mas mata as células apenas quando estas encontram-se em fase de 
crescimento. Durante o crescimento celular, há síntese de um novo peptideoglicano e ocorre a 
transpeptidação. No entanto, em células que não se encontram em crescimento, não são requeridas 
novas ligações cruzadas e a penicilina mostra-se inativa. Desse modo, as penicilinas são mais ativas 
durante a fase log do crescimento das células bacterianas do que durante a fase estacionária. 
As penicilinas (e cefalosporinas) são denominados fármacos B-lactâmicos, devido à importância do 
anel B-lactâmico. Uma estrutura intacta do anel é essencial à atividade antibacteriana: a clivagem 
do anel por penicilinases (P-lactamases) inativa o fármaco. 
(1) Penicilina G aquosa: a qual é metabolizada mais rapidamente. 
(2) Penicilina G procaína: na qual a penicilina G é conjugada à procaína. Essa forma é metabolizada 
mais lentamente, e é menos dolorosa quando injetada por via intramuscular, uma vez que a 
procaína atua como anestésico. 
(3) Penicilina G benzatina: na qual a penicilina G é conjugada à benzatina. Essa forma é 
metabolizada de forma muito lenta, sendo frequentemente denominada preparação de "depósito” 
Desvantagens: 4 desvantagens, três das quais foram superadas com sucesso pela modificação da 
cadeia lateral. As três desvantagens são (1) eficácia limitada contra vários bacilos gram-negativos; 
(2) hidrólise pelos ácidos gástricos, de modo que não pode ser administrada oralmente; e (3) 
inativação por B-lactamases. A efetividade limitada da penicilina G contra bacilos gram-negativos 
é devida à inabilidade do fármaco para penetrar na membrana externa do organismo. A quarta 
desvantagem, comum a todas as penicilinas e que ainda não foi superada, é a hipersensibilidade, 
especialmente anafilaxia, observada em alguns receptores do fármaco. 
Pode-se observar que a ampicilina e a amoxicilina exibem atividade contra vários bacilos gram-
negativos, o que penicilinas anteriores não apresentam. Contudo, esses fármacos não são úteis 
contra Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. 
A inativação da penicilina G pelas B-lactamases é outra desvantagem importante, especialmente no 
tratamento de infecções por S. aureus. O acesso da enzima ao anel B-lactâmico é bloqueado 
modificando-se a cadeia lateral pela adição de grandes anéis aromáticos contendo grupos metil ou 
etil (meticilina, oxacilina, nafcilina, etc.) 
Outra defesa contra as B-lactamases consiste em inibidores, como o ácido clavulâmico e sulbactam. 
Esses inibidores são análogos estruturais de penicilina que exibem pouca atividade antibacteriana, 
mas ligam-se fortemente a [3-lactamases e, dessa forma, protegem a penicilina. Combinações como 
amoxicilina e ácido clavulâmico (Augmentine) apresentam uso clínico. 
Efeitos colaterais: As reações de hipersensibilidade incluem anafilaxia, erupções cutâneas, anemia 
hemolítica, nefrite e febre induzida por fármacos. Um exantema maculopapular induzido pelo 
fármaco é bastante comum. A anafilaxia, a complicação mais graves, ocorre em 0,5% dos pacientes. 
O óbito decorrente de anafilaxia é observado em 0,002% (1:50.000) dos pacientes. 
 As cefalosporinas são fármacos [3-lactâmicos que atuam da mesma maneira que 
as penicilinas; isto é, são agentes bactericidas que inibem as ligações cruzadas do peptideoglicano. 
Suas estruturas, no entanto, são diferentes: as cefalosporinas apresentam um anel hexamérico 
adjacente ao anel B-lactâmico. 
Cefalosporinas de 1ª geração: são ativas principalmente contra cocos gram-positivos. De forma 
similar às penicilinas, novas cefalosporinas foram sintetizadas, tendo como objetivo expandir a 
atividade contra bacilos gram-negativos. Essas novas cefalosporinas foram classificadas em 
segunda, terceira e quarta gerações, com cada geração exibindo atividade expandida contra certos 
bacilos gram-negativos. As cefalosporinas de quarta e quinta gerações também apresentam 
atividade contra muitos cocos gram-positivos. 
Em geral, são bem toleradas, produzindo menos reações de hipersensibilidade que as penicilinas. 
Apesar da semelhança estrutural, um paciente alérgico à penicilina apresenta somente 10% de 
possibilidade de ser hipersensível também às cefalosporinas. 
 Carbapenemas são fármacos B-lactâmicos estruturalmente distintos das 
penicilinas e cefalosporinas. O imipenem possui o maior espectro de ação entre os fármacos B-
lactâmicos. Apresenta excelente atividade bactericida contra diversas bactérias gram-positivas, 
gram-negativas e anaeróbias. É eficaz contra a maioria dos cocos gram-positivos (p. ex., 
estreptococos e estafilococos), a maioria dos cocos gram-negativos (p. ex., Neisseria), diversos 
bacilos gram-negativos (Pseudomonas, Haemophilus e membros da família Enterobacteriaceae, 
como E. coli) e vários anaeróbios (bacteroides e Clostridium). O imipenem é especialmente útil para 
o tratamento de infecções causadas por bacilos gram-negativos que produzem um amplo espectro 
de B-lactamases, que os confere resistência a todas as penicilinas e cefalosporinas. Os carbapenemas 
são frequentemente o fármaco de última escolha contra bactérias multirresistente. 
Carbapenemases: produzidas por K. pneumoniae e que degradam imipenem. 
 
são também fármacos B-lactâmicos estruturalmente distintos das penicilinas 
e cefalosporinas. O aztreonam, atualmente o monobactâmico de maior utilidade, exibe excelente 
atividade contra vários bacilos gram-negativos, como Enterobacteriaceae e Pseudomonas, porém é 
inativo contra bactérias gram-positivas e anaeróbias. 
 
 A vancomicina é um glicopeptídeo que inibe a síntese da parede celular ao 
bloquear a transpeptidação por um mecanismo diferente do dos fármacos B-lactâmicos. A 
vancomicina liga-se diretamente à porção D-alanil-D-alanina do pentapeptídeo, bloqueando a 
ligação da transpeptidase, ao passo que os fármacos B-lactâmicos ligam-se à própria transpeptidase. 
A vancomicina é um agente bactericida efetivo contra algumas bactérias gram-positivas. Seu uso 
mais importante ocorre no tratamento de infecções causadas por linhagens de S. aureus que são 
resistentes às penicilinas penicilase-resistentes, corno a nafcilina e a meticilina (p. ex., S. aureus 
resistentes à meticilina [MRSA]). Observa-se que a vancomicina não é um fármaco B-lactârnico e, 
portanto, não é degradada pelas B-lactamase. 
 
 A cicloserina é um análogo estrutural de D-alanina, que inibe a 
síntese do dipeptídeo D-alanil-D-alanina da parede celular. É utilizada como um fármaco de 
segunda linha no tratamento da tuberculose.Inibição da Síntese Proteica| 
Fármacos que atuam na Subunidade 30S 
 Os aminoglicosídeos são fármacos bactericidas especialmente úteis contra 
vários bacilos gram-negativos. Tanto a inibição do complexo de iniciação quanto a leitura incorreta 
do RNA mensageiro (mRNA) ocorrem; o primeiro processo provavelmente é mais importante para 
a atividade bactericida do fármaco. O local de ação na subunidade 30S inclui uma proteína 
ribossomal e o RNA ribossomal (rRNA). 
 
As tetraciclinas constituem uma família de antibióticos com atividade 
bacteriostática contra uma variedade de bactérias gram- -positivas e gram-negativas, micoplasmas, 
clamídias e riquétsias. Inibem a síntese proteica, ligando-se à subunidade ribossomal 30S e 
bloqueando a entrada do aminoacil RNA de transferência (tRNA). 
 
 
 
 
 
Fármacos que atuam sobre a subunidade 50S 
 O cloranfenicol é ativo contra uma ampla gama de organismos, incluindo 
bactérias gram-positivas e gram-negativas (inclusive anaeróbias). Tem efeito bacteriostático contra 
certos organismos, como Salmonella typhi. Entretanto, exibe atividade bactericida contra os três 
importantes organismos capsulados que causam meningite: Haemophilus influenzae, 
Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis. O cloranfenicol inibe a síntese proteica, 
ligando-se à subunidade ribossomal SOS e bloqueando a ação da peptidiltransferase. 
 Os macrolídeos são um grupo de fármacos com um amplo espectro de atividade. 
A azitromicina, a eritromicina e a claritromicina são os principais macrolídeos utilizados na clínica. 
A azitromicina é usada para tratar infecções do trato genital, causadas por Chlamydia trachomatis, 
e infecções do trato respiratório, causadas por Legionella, Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae e 
S. pneumoniae. A eritromicina tem um espectro de atividade similar, mas apresenta uma meia-vida 
mais curta e, por isso, precisa ser administrada mais frequentemente, originando mais efeitos 
adversos, particularmente no trato gastrintestinal. A claritromicina é usada no tratamento de 
infecções por Helicobacter. 
 
 
 
Inibição da Síntese de Ácidos Nucléicos| 
 As sulfonamidas correspondem a uma grande família de fármacos 
bacteriostáticos produzidos por síntese química. As sulfonamidas são análogos estruturais do ácido 
p-aminobenzoico. A base da ação seletiva das sulfonamidas em relação às bactérias está no fato de 
muitas bactérias sintetizarem seu ácido fólico a partir de precursores contendo PABA, ao passo que 
as células humanas requerem ácido fólico pré-formado como um nutriente exógeno, uma vez 
desprovidas das enzimas que o sintetizam. Células humanas desviam-se dessa etapa. 
Inibição da Síntese de DNA| 
As fluoroquinolonas são fármacos bactericidas que bloqueiam a síntese de 
DNA bacteriano pela inibição da DNA-girase (topoisomerase). As fluoroquinolonas, como 
ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina e outras, são ativas contra uma ampla gama 
de organismos que causam infecções do trato respiratório inferior, do trato intestinal, do trato 
urinário e de tecidos esqueléticos e moles. O ácido nalidíxico, que é uma quinolona, mas não uma 
fluoroquinolona, é muito menos ativo, sendo utilizado apenas no tratamento de infecções urinarias. 
 
Inibição da Síntese de RNAm| 
 é utilizada principalmente no tratamento da tuberculose, em combinação com outros 
fármacos, assim como na profilaxia de contatos próximos de pacientes com meningite causada por 
N. meningitidis ou H. influenzae. É também utilizada em combinação com outros fármacos no 
tratamento de endocardite associada a válvulas prostéticas, causada por S. epidermidis. O 
mecanismo de ação seletivo da rifampina é baseado no bloqueio da síntese de mRNA pela RNA-
polimerase bacteriana, sem afetar a RNA-polimerase das células humanas.