Farmacologia do Sistema Cardiovascular

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Farmacologia II- UFPR
Sistema Cardiovascular
Aula da Profª Joice Maria da Cunha
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Fármacos utilizados para o tratamento da Hipertensão Arterial, os Anti-hipertensivos
É uma síndrome caracterizada por apresentar níveis tensoriais elevados, associados a
alterações metabólicas, hormonais e a fenômenos tróficos.
As secundárias são mais fáceis de se tratar.
Acreditava-se que a elevação da pressão arterial era necessária para que os pacientes
tivessem as células inundadas por Oxigênio, porém, mais tarde foi visto que essas
alterações não eram benéficas.
Causas específicas passíveis de tratamento: constrição da artéria renal (retenção de
sódio e água através da aldosterona), constrição da aorta (aumento da PA), feocromocitoma
(tumor na adrenal, produtor de adrenalina), aldosteronismo primário (produção exagerada
de aldosterona pela adrenal).
Causas específicas: raça, dieta, SNA, herança genética, estresse, RVP.
Fatores de risco: tabagismo, sedentarismo (60-80%), apnéia do sono,
obesidade/sobrepeso (66%), hiperinsulinemia (50%), colesterol alto,diabetes, entre outros.
Os eventos de hipotensão são claramente mais fáceis de se trabalhar, visto que os
sintomas são mais visíveis.
Mas por que tratar a Hipertensão Arterial se os sintomas não são visíveis? Justamente
por conta dos riscos e da sua mortalidade.
Tratamento não Farmacológico
Em primeira abordagem, reduzir os níveis de sal da dieta (NaCl), redução de peso,
exercícios, tabagismo, reduzir consumo de álcool e gorduras saturadas, evitar o estresse.
- Temos como vantagem a segurança e a ausência dos efeitos colaterais
Tratamento Farmacológico
- Inibidores do Sistema Nervoso Simpático (NT Noradrenalina):
● Fármacos de ação central
● Antagonistas Beta- adrenérgicos
● Antagonistas Alfa- adrenérgicos
● Antagonistas mistos alfa e beta adrenérgicos
- Inibidores da ECA
- Inibidores da Renina
- Diuréticos
- Agentes Parenterais
- Bloqueadores de canais para Ca++
- Antagonistas para Ang. II (receptor)
- Vasodilatadores diretos e outros…
→ O cálcio é importante para fazer o movimento dos músculos, por isso, ele pode diminuir a
PA em alguns casos
Alterações na pressão são normais em exercícios físicos, nervosismo, ansiedade.
O aumento da pressão pode ser prejudicial, e aí deve-se iniciar o tratamento;
→ Manter a Resistência Vascular Periférica
PA= F� x �S � ��P
→ Os fatores que influenciam na pressão arterial são: Débito Cardíaco(DC) x Resistência
Vascular Periférica (RVP)
Então os fármacos anti-hipertensivos agem no DC e na RVP
DC: fluxo sanguíneo que sai do coração para as veias, em consequência do aumento da
frequência cardíaca, da contratilidade do coração e do volume de sangue, além da pressão
de enchimento ou do tônus nervoso do vaso que recebe o sangue
RVP: volume de sangue que vai ser levado pelas arteríolas. Quando os vasos periféricos se
contraem, há aumento da resistência à passagem do sangue.
Se houver diminuição na PA, dois sistemas serão utilizados para que ela retorne aos seus
níveis normais, que são os SNA Simpático e o Sistema Renina Angiotensina
Aldosterona.
- Ação no SNC: Diminuição de ACH, diminuindo a sua ligação nos receptores
nicotínicos, diminuindo a síntese e liberação de NA, nos receptores beta1 no
coração e beta2 nos vasos (pós ganglionares)
- Fármacos que atuam diretamente nos órgãos efetores: são as mais seguras por
conta da sua especificidade. Não causam tantos efeitos colaterais e não interferem
na síntese e liberação de NA
Bloqueadores de Neurônios Noradrenérgicos
REVER SÍNTESE DE NORADRENALINA para entender esses fármacos de ação central*
Fármacos de ação central:
A alfametildopa é um falso substrato e engana o sistema, pois tem um metil em sua
composição, fazendo com que a enzima dopa descarboxilase libere um produto chamado
alfa metildopamina, ao invés da DOPAMINA. Liberando alfa metilnoradrenalina, que não
tem ação nos receptores pós sinápticos → FALSO NEUROTRANSMISSOR
É a primeira droga de ação central comentada.
REVER Liberação de Cálcio*
Cálcio é necessário para a liberação de NA, que pode se ligar aninos receptores alfa1
presentes nos vasos sanguíneos e beta 1, além dos receptores pré´-sinápticos, alfa2
acoplado à proteína G inibitória, diminuindo os níveis intracelulares de cálcio, não liberando
NT.
- Agonista de receptores alfa 2 : Clonidina- único agonista no SN Simpático, age nos
receptores pré-sinápticos alfa2. Causa a redução da NA
- A clonidina, ao se ligar aos receptores alfa 2 neuronares do SNC também diminuem
a condutibilidade do Potencial de Ação
- Clonidina diminui AMPc, cálcio, e portanto, diminuindo a liberação da NA
- Reserpina: não é utilizada clinicamente
- Impedimento da inclusão da NA nas vesículas, que fica livre no citosol, é quebrada
pela MAO, inibindo assim, a liberação e ligação aos receptores.
- É utilizada em últimos casos
2- Fármacos que agem nas células-alvo
Betabloqueadores
Antagonistas dos receptores beta adrenérgicos
- Dentre os Betabloqueadores temos os Não Seletivos (beta 1 e 2) e os Seletivos
(beta1)
NÃO SELETIVOS (beta 1 e 2):
A NA ao se ligar aos receptores, aumenta a FC, e o fato desse fármaco bloquea o receptor
beta1, ocorre a redução do DC e da PA
No rim, bloqueia a liberação de Renina, e no Coração, bloqueando o beta2 causa
broncoconstrição
Pode ser utilizado para melhora de nervosismo em apresentações*
Cuidar com pacientes asmáticos*
SELETIVOS (beta1):
Agem diretamente nos órgãos
Atuam inibindo a vasoconstrição, reduz RVP- produz vasodilatação, retorno venoso e PA
Prazozina:
Outros antagonistas:
Vantagens farmacológicas: ações bastante efetivas, pois atuam nos dois receptores.
Bloqueadores dos Canais de Cálcio
O aumento do cálcio intracelular está relacionado a constrição dos vasos, a contratilidade
cardíaca, consequentemente a PA
→ Controle do Cálcio Intracelular
→ Entrada de Cálcio é dada pela NA e pela Ang II
→ Membrana celular: os receptores (em azul) de NA (alfa 1 ou at1 da Ang II) associados à
proteína G, que ativam a Fosfolipase A2, formando o Diacilglicerol (DAG) e o Fosfatidil
Inositol (IP3), mobilizando os níveis de Cálcio estocados no Retículo Sarcoplasmático.
Assim como o DAG também abre os canais de Cálcio Voltagem Dependentes, fazendo com
que ocorra o aumento de Cálcio Intracelular.
→ Endogenamente, o Cálcio Intracelular está relacionado à mecanismos de vasoconstrição
promovidos pela NA e Ang II
- Os canais do tipo L, longa duração: agem no coração e nos vasos, promovendo
vasodilatação
Diidropiridinas:
Diidropiridinas: Nifedipina, Amlodipina, Felodipina, Lacidipina, Isradipina, Nicardipina,
Nimodipina, entre outros.
Verapamil e Diltiazem:
Atenolol associado a Verapamil ou Diltiazem: sobreposição de efeitos sobre o coração,
podendo ocorrer bloqueio atrioventricular → CUIDAR
Normalmente se associa o Atenolol (Beta Bloqueador) com as Nifedipinas, que tem
ação nos vasos
Os diferentes tipos de canais estão relacionados com os diferentes tipos de mecanismos do
cálcio.
Inibidores do Sistema Renina Angiotensina
É um sistema mais demorado para atuar na regulação da PA. Entretanto, seus efeitos são
muito mais duradouros.
Diminuição do fluxo sanguíneo renal causa:
→ Redução na velocidade de filtração glomerular → Aumento na retenção de sódio e água
no plasma sanguíneo → com a ação da Aldosterona, ocorre o também o aumento do
volume sanguíneo → Aumento do DC → Aumento da PA
Mas a diminuição do fluxo sanguíneo renal não irá apenas reduzir a velocidade de filtração
glomerular, irá também induzir a produção de uma enzima chamada RENINA, que atua
sobre a Ang. I, em Ang. II, essa por sua vez, acarretará o aumento da RVP e da
Aldosterona
NA → ẞ1 (aparelho justaglomerular) → RENINA
→ Aumento da Renina → Aumento da Ang. II → Aumento da Aldosterona e da RVP →
Aumento da PA.
Angiotensinogênio
↓ RENINA
Ang. I
↓ ECA
Ang. II → vaso → vasoconstrição
SNA Simp. ↙ ↘ córtex adrenal→ aldosterona→ rim→ ↑Na++, ↑ H2O, ↑ PA
↓
↑efluxo SNCO → ↑ NA
Induçãode renina: ↓ PA detectada pelos barorreceptores
Perda de volume sanguíneo: ↓ PA
→ Intervenções: Agonista de Ang. II não deve ser utilizado
→ Podemos atuar em dois pontos com ação clínica mais importante, mas também
podemos agir na liberação da Renina: Inibir a conversão da Ang I em Ang II pela ACE
→ Inibidores da ACE, e inibir a ligação da Ang II nos receptores AT1
Podemos inibir a Renina dessas maneiras:
- Uso de anticorpos anti renina
- Utilizando os betabloqueadores
- Análogos Inativos do Angiotensinogênio (Alisquireno ou Rasilez) são bastante
semelhante aos Angiotensinogênio, que acaba enganando a Renina, convertendo
esse fármaco ao invés de converter em Ang I
ATENÇÃO:
Vale lembrar que a ECA é responsável também pela liberação de Bradicinina, em peptídeos
inativos, quando eu inibe a ECA, eu atuo na inibição da Ang II (vasoconstritor), mas também
inibe quebra da bradicinina, permitindo que ela fique por mais tempo ativa/ biodisponível,
que é vasodilatador
Pulmão: principal efeito colateral desse fármaco → TOSSE PELO ACÚMULOS DE
BRADICININA
Por reduzir a Aldosterona, aumenta o Potássio plasmático: utilizar com cautela
Atuação nos receptores:
Losartana: mais utilizado, administrado por via oral.
- Paciente com Hipertensão inibe a ECA, mas que possui vias metabólicas, que não
a ECA para a liberação de Ang II, não bloqueia totalmente o sistema. Mas quando
o paciente faz o uso do Antagonista do Receptor AT1 faz o bloqueio completo,
tendo então maior eficácia.
Vasodilatadores Diretos
Reduzem a RVP, reduzindo a PA
O nitrato orgânico, cuja a forma é capaz de uma oxidação, sofre reações com grupos
sulfidrílicos (proteínas) no tecido. Quando ocorre essa reação, libera NO, o que faz com que
ocorra vasodilatação.
1- Os nitratos são doadores de NO
2- NO é o principal ativador da enzima Guanilato Ciclase
3- Essa enzima, por sua vez, é responsável pela formação do GMPc
4- O GMPc estimula canais de K, ao sair K o meio intracelular se torna mais eletronegativo
5- A eletronegatividade reduz a abertura dos Canais de Ca voltagem dependentes,
promovendo o relaxamento:
6- Redução da RVP e o retorno venoso, ou seja, vai agir nos vasos arteriais e venosos
Pacientes que fazem o uso de nitratos orgânicos apresentam redução de NO,
desenvolvendo tolerância ao longo do tempo.
Disfunção erétil: viagra é um vasodilatador, que age na degradação e liberação do GMPc
através das Fosfodiesterases
Se esse fármaco for associado a um nitrato orgânico: ocorre sobreposição dos
mecanismos de vasodilatação, podendo causar hipotensão severa.
Ativa a guanilato ciclase, aumento o GMPc, que estimula o extravasamento de K,
fechamento dos canais de Cálcio, promovendo relaxamento
Estes fármacos agem diretamente nos Canais de K, promovendo relaxamento,
eletronegatividade e diminuição da ação dos canais de Cálcio e promovendo o relaxamento
Outros fármacos utilizados no tratamento de Hipertensão Arterial, geralmente são Diuréticos
Diuréticos
- São fármacos de primeira escolha quando identificada a hipertensão
Desde o túbulo proximal, onde a ponteira está mostrando, existem mecanismos de
preservação do sódio ao longo do néfron, pois ele é um íons imprescindível para o disparo
de Potenciais de Ação e outros mecanismos
Diuréticos tendem a aumentar a excreção de água, interferindo ao longo de todo o néfron,
atraindo água, produzindo um gradiente osmótico e aumentando a excreção da água,
indiretamente, aumentando a excreção do sódio.
- Existem bombas de reabsorção de sódio, potássio, magnésio, cálcio, cloretos e
outros, que trabalham na reabsorção de sódio.
- Para a ação dos diuréticos, deve-se focar apenas nos mecanismos de reabsorção
do sódio
- A aldosterona, ativada pela Ang II, produz aumento de reabsorção de sódio e água.
Troca de bicarbonato por sódio, onde temos as projeções é a luz do néfron.
Criando um ambiente que vai proporcionar a reabsorção do sódio ao longo de todo o néfron
- Pega o sódio e troca por um potássio, com princípios de gerar neutralidade
- Déficit de sódio, promovido pela bomba, faz com que o sódio seja reabsorvido.
- É antiporte, puxa um sódio e coloca um próton para fora, que vem da ação da
formação de H2O e gás carbônico
- Os diuréticos que atuam inibe a anidrase carbônica, não deixando prótons suficiente
para ocorrer e troca, não deixando ativa a bomba, e o sódio fica disperso na luz
- Atrai água e aumenta a diurese
Acetazolamida é um fármaco que atua no início do túbulo, então tem pouco propriedade
diurética, visto que existem outras bombas ao longo do néfron
Os diuréticos de alça ou os tiazídicos são mais efetivos
Atuam nos transportadores da alça néfrica, inibindo o co-transporte de sódio, potássio e
cloreto, estes são os que apresentam maior eficácia diurética. O protótipo é a Furosemida
(Lasix)
- A diurese é torrencial ao se utilizar a Furosemida
- O sódio se mantém na luz, mantém a água e aumenta a excreção de ambos
- Também provoca o aumento da excreção de Potássio
- Pode ocorrer hipopotassemia
São rapidamente absorvidos no TGI, mas possuem ações e produzem problemas
temporários no ouvido, aumento de ácido úrico, baixa concentração de potássio no plasma
Inibem a reabsorção de sódio no túbulo contorcido distal, mantendo o sódio na luz
Tratamento coadjuvante com diuréticos poupadores de Potássio:
Agem no final do néfron,
- Ocorre aumento de água pelo ADH (possível intervenção futura)
- Interferências com o hormônio: Antagonista da Aldosterona
- A Aldosterona estimula a síntese de mais bombas Sódio-Potássio-ATPase, criando
um maior gradiente de absorção de sódio: aumento a sua reabsorção
- Espironolactona e Eplerenona são antagonistas da Aldosterona
- Amilorida e Triantereno são inibidores dos canais de Sódio-Potássio, inibindo a
excreção de potássio
Diuréticos de alta eficácia: Furosemida
Diuréticos de média eficácia: Tiazídicos
Diuréticos fracos: aqueles que atuam no túbulo proximal, como o Espirolactona e
Triantereno
Tipos de diuréticos:
1- Acetazolamida: inibir da troca de próton/ NaHCO3 no túbulo proximal
2- Diuréticos osmóticos, não são absorvidos pelo TGI, servem para fazer a limpeza do TGI.
ex: Manitol: atrai água e induz diarréia (utilizado para fazer colonoscopia). Esse fármaco
adentra no néfron, mas não sai dele, se mantendo ao longo de suas partes e criando
gradiente osmótico que atrai água, estimulando a diurese indiretamente
3- Diuréticos de alça, que atuam nos transportadores sódio/ cloreto/ potássio na alça néfrica
4- Os Tiazídicos, atuam na alça contorcida distal, atuando no transporte de Sódio e cloreto
5- Antagonistas de Aldosterona, e ativadores dos canais de sódio
Ainda não temos antagonistas do ADH
Tratamento: diminuir pré e pós carga, além da FC
Melhora perfusão: Vasodilatação coronariana
Nitratos orgânicos diminuem o consumo de O2, diminuindo a pós-carga.
- Dilatação venosa: diminui o retorno venoso e o DC.
- Vasodilatação coronariana: redução do consumo de O2 e melhora da perfusão do
Miocárdio