Corticosteroides: Ações e Usos Terapêuticos

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Kaysa Suassuna
Medicina | FITS
CORTICOSTEROIDES
Farmacologia | 4º Período
Introdução
Os corticosteroides ligam-se a
receptores intracelulares citoplasmáticos
específicos nos tecidos-alvo. Os receptores
glicocorticoides são amplamente distribuídos
pelo organismo, ao passo que os receptores
mineralocorticoides estão confinados
principalmente nos órgãos de excreção,
como rins, colo e glândulas salivares e
sudoríparas.
No cérebro encontram-se receptores
mineralocorticoides e glicocorticoides. Após a
dimerização, o complexo receptor-hormônio
recruta proteínas coativadoras (ou
correpressoras) e transloca para o núcleo,
onde se fixa em elementos promotores no
gene. Ali, ele atua como um fator de
transcrição para ativar o gene (quando
complexado com ativadores) ou inibi-lo
(quando complexado com correpressores),
dependendo do tecido. Esse mecanismo
exige tempo para produzir efeitos.
Contudo, outros efeitos glicocorticoides
são imediatos, como as interações com
catecolaminas para mediar o relaxamento da
musculatura brônquica. Esta seção descreve
as ações normais e os usos terapêuticos dos
corticosteroides.
Glicocorticoides
O cortisol é o principal glicocorticoide
humano. Normalmente, sua produção é
diurna, com pico pela manhã seguido de um
declínio e um pico secundário, pequeno, no
fim da tarde. Fatores como estresse e níveis
de esteroides circulantes influenciam a
secreção. Os efeitos do cortisol são diversos.
Em geral, todos os glicocorticoides realizam
as funções descritas a seguir.
➢ Promoção do metabolismo
intermediário normal
Os glicocorticoides favorecem a
gliconeogênese, aumentando a captação dos
aminoácidos pelo fígado e pelos rins e
elevando a atividade das enzimas
gliconeogênicas. Eles estimulam o
catabolismo proteico (exceto no fígado) e a
lipólise, fornecendo, assim, os elementos e a
energia necessários para a síntese de glicose.
(Nota: a insuficiência de glicocorticoides
pode resultar em hipoglicemia [p. ex.,
durante períodos de estresse ou jejum].)
➢ Aumento da resistência ao estresse
Aumentando os níveis de glicose plasmática,
os glicocorticoides provêm o organismo com
energia para combater o estresse causado
por traumatismo, luta, infecção, sangramento
ou doença debilitante.
➢ Alteração no nível das células
sanguíneas no plasma
Os glicocorticoides causam diminuição nos
eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos,
redistribuindo-os da circulação para o tecido
linfoide. Os glicocorticoides aumentam
também hemoglobina, eritrócitos, plaquetas
e leucócitos polimorfonucleares.(neutrófilos)
➢ Ação anti-inflamatória
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As propriedades terapêuticas mais
importantes dos glicocorticoides são suas
potentes atividades anti-inflamatórias e
imunossupressivas. Esses efeitos
terapêuticos dos glicocorticoides são
resultado de numerosas ações. Sabe-se que a
diminuição dos linfócitos circulantes tem
uma ação.
Além disso, estes fármacos inibem a
habilidade dos leucócitos e dos macrófagos
de responder a mitógenos e antígenos. Os
glicocorticoides também diminuem a
produção e a liberação de citocinas
pró-inflamatórias. Eles inibem a
fosfolipase A2, que bloqueia a liberação de
ácido araquidônico (o precursor de
prostaglandinas e leucotrienos) dos
fosfolipídeos ligados à membrana.
Acredita-se que a diminuição da produção
de prostaglandinas e leucotrienos é
fundamental à ação anti-inflamatória.
Finalmente, estes fármacos influenciam a
resposta inflamatória estabilizando
membranas de mastócitos e basófilos, o que
resulta em menor liberação de histamina.
➢ Efeitos sobre outros sistemas
Níveis elevados de glicocorticoides servem
como inibidores por retroalimentação da
produção de ACTH e afetam o sistema
endócrino, suprimindo a síntese adicional de
glicocorticoides e do hormônio estimulante
da tireoide. Além disso, níveis adequados de
cortisol são essenciais para a filtração
glomerular normal. Os efeitos dos
corticosteroides em outros sistemas na
maioria das vezes estão associados aos
efeitos adversos dos hormônios
Mineralocorticoides
Os mineralocorticoides auxiliam no
controle do volume de água e da
concentração de eletrólitos, especialmente
sódio e potássio. A aldosterona atua nos
túbulos distais e ductos coletores nos rins,
causando reabsorção de sódio,
bicarbonato e água. Ela diminui a
reabsorção de potássio, que, com H+ , é
perdido na urina. O aumento da reabsorção
de sódio pela aldosterona também ocorre
na mucosa gastrintestinal (GI) e nas
glândulas salivares e sudoríparas. (Nota:
níveis elevados de aldosterona podem causar
alcalose e hipopotassemia, retenção de
sódio e água e aumento do volume
sanguíneo e da pressão arterial. O
hiperaldosteronismo é tratado com
espironolactona.) As células-alvo da ação da
aldosterona contêm receptores
mineralocorticoides que interagem com o
hormônio de modo análogo ao dos
receptores glicocorticoides.
Usos terapêuticos
Vários derivados semissintéticos de
corticosteroides estão disponíveis. Esses
fármacos variam na potência
anti-inflamatória, na atividade
mineralocorticoide e na duração de ação. Os
corticosteroides são usados em terapêutica
de reposição e no tratamento de reações
alérgicas graves, asma, artrite reumatoide,
outros distúrbios inflamatórios e alguns
cânceres.
➢ Tratamento de reposição para a
insuficiência suprarrenal primária
(doença de Addison)
A doença de Addison é causada pela
disfunção do córtex suprarrenal
(diagnosticada pela falta de resposta ao
ACTH). A hidrocortisona, que é idêntica ao
cortisol natural, é administrada para corrigir a
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deficiência. A não adoção desse tratamento
leva à morte. A dosagem de hidrocortisona é
dividida de forma que dois terços da dose
diária sejam dados pela manhã e um terço
seja dado à tarde. (Nota: o objetivo desse
regime é mimetizar a variação normal diurna
nos níveis de cortisol.) A administração de
fludrocortisona, um mineralocorticoide
sintético e potente, com alguma atividade
glicocorticoide, também pode ser necessária
para suplementar a deficiência
mineralocorticoide.
➢ Tratamento de reposição para a
insuficiência suprarrenal secundária
ou terciária
Esses distúrbios são causados por defeito
na produção de CRH pelo hipotálamo ou na
produção de ACTH pela hipófise. (Nota: sob
essas condições, a síntese de
mineralocorticoides no córtex suprarrenal é
menos prejudicada do que a de
glicocorticoides.) A hidrocortisona é usada
para essa deficiência.
➢ Diagnóstico da síndrome de Cushing
A síndrome de Cushing é causada pela
hipersecreção de glicocorticoides
(hipercortisolismo), que resulta do excesso de
liberação de ACTH pela hipófise anterior ou
de um tumor suprarrenal. (Nota: o
tratamento crônico com doses altas de
glicocorticoide é uma causa iatrogênica
frequente da síndrome de Cushing.) Os níveis
de cortisol (urina, plasma e saliva) e o teste
de supressão de dexametasona são usados
para o diagnóstico da síndrome de Cushing.
O glicocorticoide sintético dexametasona
suprime a liberação de cortisol em indivíduos
normais, mas não naqueles com síndrome de
Cushing.
➢ Tratamento de reposição para a
hiperplasia suprarrenal congênita
(HAC)
A HAC é um grupo de doenças resultante
de um defeito enzimático na síntese de um
ou mais hormônios esteroides suprarrenais. A
HAC pode levar à virilização de mulheres
devido à superprodução de androgênios
suprarrenais. O tratamento da HAC exige a
administração de corticosteroides suficientes
para normalizar os níveis hormonais,
suprimindo a liberação de CRH e ACTH. Isso
diminui a produção de androgênios
suprarrenais. A escolha do hormônio de
substituição depende do defeito enzimático
específico.
➢ Alívio dos sintomas inflamatórios
Os corticosteroides diminuem
significativamente as manifestações da
inflamação associadas com artrite
reumatoide e condições inflamatórias da
pele, incluindo vermelhidão, inchaço, calor e
sensibilidade que podem estar presentes no
local da inflamação. Estes fármacos também
são importantes para manter sob controle os
sintomas de asma persistente, bem como
para tratar exacerbações asmáticase doença
intestinal inflamatória ativa. Em distúrbios
não inflamatórios como a osteoartrite, pode
ser usado corticosteroide intra-articular para
combater o flare da doença. Nessas doenças,
os corticosteroides não são curativos.
➢ Tratamento de alergias
Os corticosteroides são benéficos no
tratamento da rinite alérgica e das reações
alérgicas por fármacos, soro e transfusões.
(Nota: no tratamento da rinite alérgica e da
asma, a fluticasona e outros são aplicados
topicamente no trato respiratório por
inalação a partir de um dispensador de doses
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mensuradas. Isso minimiza os efeitos
sistêmicos e permite ao paciente diminuir ou
eliminar o uso de corticosteroides orais.)
➢ Aceleração da maturação pulmonar
A síndrome da angústia respiratória é um
problema em recém-nascidos prematuros. O
cortisol fetal é um regulador da maturação
pulmonar. Consequentemente, um regime de
betametasona ou dexametasona
administrado por via intramuscular (IM) à
mãe 48 horas antes de realizar o parto
prematuro pode acelerar a maturação
pulmonar do feto.
Farmacocinética
➢ Absorção e destino
As preparações de corticosteroides
administrados por via oral são facilmente
absorvidas. Compostos selecionados
também podem ser administrados por via
intravenosa (IV), IM, intra-articular (p. ex., em
articulações artríticas), topicamente, por
inalação ou aplicação intranasal. Todos os
glicocorticoides tópicos ou inalados são
absorvidos em alguma extensão e, portanto,
têm potencial de causar supressão do eixo
hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS). Mais
de 90% do glicocorticoide absorvido se liga
às proteínas plasmáticas, a maior parte à
globulina ligadora de corticosteroide ou à
albumina. Os corticosteroides são
metabolizados pelas enzimas oxidantes
microssomais hepáticas. Os metabólitos são
conjugados com ácido glicurônico ou sulfato,
e os produtos são excretados pelos rins.
(Nota: a meia-vida dos corticosteroides pode
aumentar substancialmente na disfunção
hepática.) A prednisona é preferida nas
gestantes porque tem menos efeitos no feto.
Ela é um pró-fármaco que não é convertido
ao composto ativo, prednisolona, no fígado
fetal. Toda a prednisolona formada na mãe é
biotransformada à prednisona pelas enzimas
da placenta.
➢ Dosagem
Vários fatores devem ser considerados ao
determinar a dosagem dos corticosteroides,
incluindo a atividade glicocorticoide versus a
mineralocorticoide, a duração de ação, o tipo
de preparação e a hora do dia em que o
fármaco é administrado. Quando são
necessárias grandes doses do hormônio por
mais de 2 semanas, ocorre supressão do eixo
HHS. A administração em dias alternados
pode prevenir esse efeito adverso ao permitir
que o eixo HHS se recupere e funcione nos
dias em que o hormônio não é tomado.
➢ Efeitos adversos
● Os efeitos adversos em geral são
dose-dependentes. Como exemplo,
nos pacientes com artrite
reumatoide, a dose diária de
prednisona é o principal fator que
permite prever a ocorrência de
efeitos adversos. A osteoporose é o
efeito adverso mais comum, devido
à propriedade dos glicocorticoides
de suprimir a absorção intestinal de
Ca2+, inibir a formação do osso e
diminuir a síntese de hormônios
sexuais. Os pacientes são orientados
a tomar suplementos de cálcio e
vitamina D. Os bisfosfonatos também
são úteis no tratamento da
osteoporose induzida por
glicocorticoides. (Nota: o aumento
do apetite não é necessariamente
um efeito adverso. De fato, é uma das
razões para o uso da prednisona na
quimioterapia do câncer.)
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● A síndrome tipo Cushing clássica
(redistribuição da gordura corporal,
face de lua cheia, hirsutismo e
aumento do apetite) é observada na
reposição excessiva de
corticosteroides. Também podem
ocorrer cataratas na terapia de longa
duração com corticoide.
● Pode-se desenvolver hiperglicemia e
diabetes melito. Os pacientes
diabéticos devem monitorar a
glicemia e ajustar a medicação de
acordo, ao usar corticosteroides.
● A coadministração de fármacos que
induzem ou inibem as oxidases de
função mista hepáticas pode exigir
ajuste da dose de glicocorticoide. O
tratamento tópico também pode
causar atrofia da pele, equimoses e
estrias púrpuras.
➢ Retirada
A retirada (ou descontinuação) súbita destes
fármacos pode ser um grave problema se o
paciente tem supressão do eixo HHS. Nesse
caso, a retirada do corticosteroide causa
insuficiência suprarrenal aguda, que pode ser
fatal. Esse risco, associado à possibilidade de
que a retirada pode causar agravamento da
doença, determina que a dosagem deve ser
reduzida lentamente de acordo com a
tolerância individual. O paciente deve ser
cuidadosamente monitorado.
Inibidores da biossíntese ou função
dos adrenocorticoides
Vários fármacos são úteis como inibidores da
síntese ou função de esteroides suprarrenais:
cetoconazol, espironolactona e eplerenona.
➢ Cetoconazol
O cetoconazol é um fármaco antifúngico que
inibe fortemente a síntese de todos os
hormônios esteroides gonadais e
suprarrenais. Ele é usado no tratamento de
pacientes com síndrome de Cushing.
➢ Espironolactona
Esse fármaco anti-hipertensivo compete pelo
receptor mineralocorticoide e, assim, inibe a
reabsorção de sódio nos rins. Ele também
pode antagonizar a síntese de aldosterona e
testosterona. Ele é eficaz contra o
hiperaldosteronismo e é usado junto com
outras terapias padrão para o tratamento da
insuficiência cardíaca com fração de ejeção
reduzida. A espironolactona também é útil no
tratamento do hirsutismo na mulher,
provavelmente devido à interferência no
receptor de androgênio do folículo piloso. Os
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efeitos adversos incluem hiperpotassemia,
ginecomastia, irregularidades menstruais e
erupções cutâneas.
➢ Eplerenona
A eplerenona se liga especificamente ao
receptor mineralocorticoide, onde atua como
antagonista da aldosterona. Essa
especificidade evita o efeito adverso de
ginecomastia associado com a
espironolactona. Está aprovada para o
tratamento da hipertensão e para a
insuficiência cardíaca com fração de ejeção
reduzida.