ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINE's) - MEDICINA / UFCSPA

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ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINE’s) – MEDICINA UFCSPA 
Amplamente utilizados em inflamação, dor e febre. A venda é livre, dispensa receita. São medicamentos de 
baixo custo. São utilizados em condições crônicas como artrites reumatóides, para alívio da dor. Ainda, são 
muito utilizados em resfriados e cefaleias. Alguns exemplos de AINE’s são: diclofenaco (Voltarem), 
ibuprofeno (Alivium), cetorolaco (Toragesic). Há, também, a aspirina, potente antiplaquetário. 
 
•Inflamação: é decorrente de alguma lesão no tecido. Ao recrutar células, a inflamação busca eliminar os 
micro-organismos, reparar o dano e reestabelecer a homeostase. Além de células, a inflamação recruta proteínas 
(citocinas, interleucinas, adesinas, proteases, interferons), lipídios (prostaglandinas) e aminas vasoativas 
(histamina e serotonina); esse mecanismo é vasodilatador – aumenta a permeabilidade e diapedese leucocitaria. 
Esses processos culminam nos quatro pilares da inflamação: vermelhidão, inchaço, dor e calor. As inflamações 
por lesão aguda, envolvem neutrófilos, monócitos e macrófagos, e é seguida de vasodilatação e diapedese para 
uma rápida resolução. Já lesões persistentes, envolvem linfócitos, monócitos e fibroblastos, e geralmente a 
homeostase não é alcançada. Ocorre em doenças imunes. 
 
•Febre: células do sistema imunte inato liberam a PGE2 e interleucinas. Essas proteínas atuam sistemicamente 
para induzir febre. A IL-6 atua no núcleo pré-óptico do hipotálamo, forçando a produção de COX2, que gera 
mais PGE2. Esta é a maior mediadora de febre. Os AINE atuam bloqueando a ação de COX2, a nivel de 
sistema nervoso central. O aumento de calor, na febre, é uma indução do hipotálamo à liberação de 
noradrenalina, que ativa o tecido adiposo marrom e promove a vasoconstrição: ambos aumentam a temperatura 
corporal. Acetilcolina é outro mediador da febre, na medida em que estimula o tremos dos músculos. Abaixo 
está um esquema geral de como a febre é gerada. 
 
 
•Dor: Lesão tecidual promove a liberação de prostaglandinas, 
potássio e bradicininas, que irão promover a sensibilização direta 
dos nociceptores, facilitando o impulso nervoso de dor. A PGE2 
é uma das principais envolvidas. Ao lado está o esquema das 
prostaglandinas atuando na nocicepção. 
 
•Ácido Araquidônico: é o primordial de todas prostaglandinas e 
leucotrienos. Através das enzimas COX-1 e COX-2 é 
transformado, então, nas prostaglandinas. A COX-1 é expressada 
na maioria das células (constitutiva). É responsável pela geração 
de compostos que mantém a homeostasia em vários tecidos. Já a 
COX-2 é induzível (mediadores inflamatórios, como citocinas 
geradas em lesão). É a principal responsável pela geração dos 
prostanoides durante os processos inflamatórios. As duas 
enzimas, entretanto, são responsáveis pela formação de 
prostanoides gerados em situações fisiológicas. 
 
 
Ta tabela abaixo, assim, podemos identificar algumas prostaglandinas e suas funções: 
 
Podemos perceber, pela tabela, que a PGE2 tem função gastroprotetora, estimulando a produção de muco. 
Dessa forma, se foi inibida demais – através de AINE’s – o sistema gastrointestinal ficará mais frágil e 
desprotegido. A inibição constante de COX2, ainda, pode exacerbar ou provocar hipertensão arterial e aumentar 
o risco de eventos trombóticos. 
Na figura abaixo há os efeitos adversos dos AINE’s em estômago, rim e sistema cardiovascular. 
 
Na terceira coluna, é o caso onde se inibe a COX-2 isoladamente. Isso faz com que haja mais agregação 
plaquetária e vasoconstrição, favorecendo quadros de infarto e AVC’s. 
•Classificação dos AINE’s 
-Inibidores não seletivos (inibem COX-1 e COX-2): 
o Salicilatos: AAS, diflunisal, salicilato de sódio. 
o Derivados da Pirazolona: fenilbutazona, Oxifenbutazona 
o Derivados do ácido acético: Indometacina, cetorolaco, etodolaco, sulindac, diclofenaco, tolmetina, 
nabumetona. 
o Derivados ácido propriônico: ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno. 
o Derivados do ácido antranílico: Ácido mefenâmico. 
o Derivados dos ácidos enólicos: tenoxicam, piroxicam, meloxican. 
o Sulfonanilida: Nimesulida 
o Derivados do P-aminofenol: Paracetamol (acetaminofen) desprovido de ação antiinflamatória. 
-Inbidores seletivos da COX-2 
o Celecoxib 
o Etoricoxib 
 
Os anti-inflamatórios não esteroidais, então, promovem analgesia (pouco efeito em vísceras ocas), antitermia 
(por redução da PGE2) e têm efeito anti-inflamatório. A aspirina tem efeito antitrombótico, pois reduz a 
produção de TXA2. A aspirina, ainda, é a única que inibe irreversivelmente as COX. Os AINE’s não inibem as 
lipoxigenases ou a formação de leucotrienos. 
 
•Aspectos farmacocinéticos: a maioria dos AINE’s é ácido orgânico, com baixos valores de pKa. Eles têm 
absorção via oral rápida, com boa distribuição e pico de concentração entre 2-3hrs. Alimentos específicos 
podem retardar a absorção. A aspirina, particularmente, acetila plaquetas minutos após atingir a circulação 
pré-sistêmica. Os AINE’s se ligam, quase totalmente, às proteínas plasmáticas. Como são ácidos, se acumulam 
em sítios inflamatórios. Se distribuem no líquido sinovial e SNC. São metabolizados pelo fígado e excretados 
pelo rim. O tempo de meia-vida depende muito do composto (1hr até 60 hrs). As hepatopatias podem 
comprometer a biotransformação desses fármacos, principalmente do paracetamol e da nimesulida. Já o 
naproxeno e o cetoprofeno tem seu tempo de eliminação aumentado em pacientes com insuficiência renal. 
 
•Usos terapêuticos: os AINE’s são utilizados como analgésicos para dor (leve e moderada), como 
anti-inflamatórios (exceção de parecetamol e dipirona), antipiréticos e como antiplaquetários. Assim, doenças 
musculoesqueléticas, dor pós-operatória, dor menstrual, enxaqueca, fechamento do ducto arterioso em neonatos 
(ibuprofeno), cardioproteção (aspirina em baixas doses) e prevenção de câncer de colon (aspirina) são 
suscetíveis de serem tratadas com os AINE’s. No tratamento, então, da dor leve e aguda, o paracetamol se 
candidata a uma das melhores escolhas, pois é seguro, não interfere com ação antiplaquetária e pode ser 
combinado com opioide. 
 
•Efeitos adversos dos AINE’s: 
 -Cardiovasculares: seletivos de COX-2 são os mais perigosos, pois diminuem a PGI2 mas não a 
produção plaquetária (TXA2). O risco de AVC e infarto são consideráveis com o uso dos COXIB. Seletividade 
COX2 com diclofenato deve ser reservado para pacientes com alto risco de complicações GI. 
 -Renais: todos os AINE’s podem levar a efeitos adversos renais. HAS e Insuficiência cardíaca são 
comuns em tratados com inibidores seletivos COX2. Podem levar à insuficiência renal aguda. Como mostra a 
imagem abaixo, os AINE inibem as prostaglandinas cuja função é manter a circulaçao renal. 
 
 
 -Hiperssensibilidade: intolerância a AAS contraindica o uso de outros AINE’s por possibilidade de ação 
cruzada. 
 -Hepatotoxicidade: paracetamol (overdoses) e diclofenaco são comuns. 
 
•Interações medicamentosas: aspirina mais outros AINE tem maior risco de efeitos adversos no trato GI. Os 
IECA (inibidores da enzima de conversão de angiotensina), quando associado a algum AINE, podem provocar 
hipercalemia e arritmia cardíaca. Além disso, há risco maior de sangramento se os AINE foram administrados 
junto a algum anticoagulante. 
•Diclofenaco (Voltarem): é potente e bastante utilizado. Inibe ambas as COX, mas tem maior seletividade 
para COX2. Absorção rápida por via oral e se liga em sua maioria às 
PP. Tem tempo de meia-vida curta, por isso pode ser administrado em 
intervalos curtos. Geralmente se acumula no líquido sinovial. É 
metabolizado por glicuronidação hepática, e eliminado pelos rins. Pode 
formar metabólitos reativos similares ao NAPQI. É utilizado em artrite 
reumatóide, osteoartrites, espondilite aniquilosante, e em enxaqueca. 
Seus efeitos adversos inclluem problemas gastrintestinais, 
comprometimento renal,4% de risco de dano hepático. É 
contraindicado na infância, gestação e lactação. 
 
 
•Paracetamol: amplamente utilizado. Tem potencial para induzir hepatotoxicidade. A recomendação 
é que adultos/adolescentes não tomem mais que 4g por dia (alcoolistas 2g/dia), em intervalo mínimo 
de 4 horas. No caso de uma dose elevada, a CYP450 precisa trabalhar mais do que comum no 
metabolismo dessa droga. Isso gera NAPQI que é tóxico para o fígado. A glutationa neutraliza a 
NAPQI. Ele é analgésico, antitérmico e fracamente anti-inflamatório. Inibe não seletivamente as 
COX. É útil em paciente alérgicos a aspirina, em crianças com febre ou adultos com risco de 
sangramento. O ideal seria de 325-650 mg a cada 4-6 horas. 
Sua absorção se dá por via oral, com excelente 
biodistribuição e pico plasmático entre 30 min e 1 hr. Se liga 
às proteínas plasmáticas e atinge a maioria dos fluidos 
corporais. A excreção se dá por forma renal. O maior risco é 
a hepatotoxicidade em doses elevadas. O consumo de álcool 
associado ao uso de paracetamol aumenta os riscos de dano 
hepático. As manifestações clínicas incluem dor subcostal 
direita, hepatomegalia, icterícia e coagulopatia. O manejo 
pela intoxicação inclue carvão ativado em até 4h da ingestão, 
n-acetil-cisteína (em caso de lesão hepática), correção da 
hipoglicemia e da insuficiência renal. 
 
•Aspirina (AAS): analgésico, antitérmico, anti-inflamatório e 
antitrombótico. Acetila irreversivelmente a COX1 e COX2. 
Em doses baixas (100mg/dia) inibe a formação plaquetária de 
TXA2. A dose para dor e febre é 325-650 mg cada 4-6 horas. 
A dose anti-inflamatória, em doenças reumáticas, é de 
4-6g/dia, divididas em 4-6 tomadas. Com concentrações no 
plasma acima de 300 ug/mL pode causar efeitos adversos 
importantes. Sua absorção é rápida pela via oral, sendo que 
alimentos retardam. Por via retal é lenta e inconsistente. Se 
distribui para a maioria dos tecidos, e tem seu pico 
plasmático em 1hr. Ultrapassa a barreita placentária. Tem de 80 a 90% de sua concentração ligada a proteínas 
plasmáticas (compete com T3 e T4). É metabolizada pelo fígado, por desacetilação. A excreção se dá pelos rins, 
e é tanto maior quanto maior for o pH da urina. Cuidados devem ser tomados no idoso e nos doentes renais 
(hemodiálise e hemofiltração são efetivas para remover os salicilatos). Os 
efeitos adversos incluem alcalose respiratória (hiperventilação), nefrite e 
necrose papilar nos rins (geralmente associada a outros AINE), 
descompensação de cardiopatias (em doses altas: retenção de sódio e água), 
problemas no TGI (de sintomas dispépticos até úlcera), aumento de TGP, 
TGP, hepatopatias e encefalopatias (doses elevadas por período 
prolongado). Outros efeitos adversos incluem uricosúria, 
hiperssensibilidade com broncoespasmo, inibição irreversível da função 
plaquetária. Na gestação pode causar RN de baixo peso, oligodrâmnios, além de aumentar o risco de anemia e 
hemorragia. Quanto às interações medicamentosas, a aspirina aumenta a fração livre de cumarínicos, reduz a 
ação natriurética da espironlactona e diminui a excreção renal do lítio. O hidróxido de mg/al aumenta o pH 
urinário e, portanto, a excreção do AAS. 
•Intoxicação por salicilatos: 
 -Aguda grave: comum em crianças. Pode causar depressão do SNC, náusea, vômito, zumbido, surdez, 
confusão, hiperventilação, febre, alcalose seguida por acidose respiratória e metabólica, desidratação profunda, 
choque, alterações no metabolismo da glicose , aa e ác. graxos. O manejo é complicado. Corrigir a 
hipoglicemia, desidratação e hipocalemia. Além de administrar bicarbonato pra controlar o pH. 
 -Crônica: cefaleia, tontura, zumbido, déficit auditivo/visual, confusão mental, hiperventilação, 
desidratação e acidose metabólica. 
•Cetorolaco (toragesic): analgésico potente e ação anti-inflamatória. Tem rápido início de 
ação e curta duração (pico plasmático em 30-60 minutos e meia vida de 4-6horas). 
Completamente ligado às proteínas plasmáticas e metabolização hepática por 
glicuronidação. Usado em dor aguda pós-operatória , exceto na obstetrícia. Uso limitado a 5 
dias. Os efeitos adversos são graves no TGI, rins, sangramento e hiperssensibilidade. 
 
 
•Etodolaco (Flancox): 99% ligado às PP, metabolização hepática, tempo se meia vida de 5 
horas e pico plasmático em 1 hora. Usado em analgesia pós-operatória, tratamento de artrite 
reumatoide, osteoartrites e dores moderadas. 100mg equivalem, em eficácia, a 650 mg de 
aspirina. Tem poucos efeitos adversos, rashes e efeitos no SNC são os mais comuns. 
 
 
 
•Ibuprofeno (Alivium): Absorção oral rápida, 99% ligado às PP. Sua meia vida é 
de 2 a 4 horas. O pico plasmático varia de 1 a 2 horas. O metabolismo é hepático e a 
excreção é renal. Tem ação analgésica e antipirética, equivalente à aspirina. É 
melhor tolerado que a aspirina, no entanto, com menor risco ao trato gastrintestinal. 
Seu uso é seguro na lactação. 
•Naproxeno (Flanax): Absorção oral completa, também 99% ligado às PP. Tem seu 
pico plasmático entre 1 e 4 horas, dependendo da forma farmacêutica. O metabolismo é 
hepático e a excreção renal. Ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética, sendo 
melhor tolerado que a aspirina. Usado em osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite 
anquilosante, dismenorreia primária, gota aguda, tendinites e bursites. Considerado mais 
seguro que outros AINE’s. 
 
 
•Piroxicam: é um inibidor não seletivo e reversível da COX. Administralção oral com pico 
plasmático entre 3 e 5 horas. 99% ligado às PP, com metabolização hepática. O diferencial é que 
tem tempo de meia vida de 57 horas, por isso só pode ser administrado uma vez ao dia. É 
equipotente à aspirina, mas com melhor perfil para o sistema gastrointestinal. Usado em artrite 
reumatoide ou osteoartrite por longo prazo. Não é bom para tratamentos de curta duração ou 
inflamação. Pode causar rash na pele 
 
•Meloxicam: Via oral com pico plasmático entre 4 e 5 horas. 99% ligado às PP, com 
metabolização hepática e tempo de meia vida de 15 a 20 horas. Pode ser administrado uma vez 
ao dia. Tem alguma seletividade para COX2. Sua dose é de 7,5 a 15 mg/dia. É seguro em doses 
baixas, porém inadequado para situações agudas. 
 
 
•Celecoxibe (Celebra): é inibidor seletivo da COX2. Pico plasmático entre 2 a 4 horas. 
97% ligado às PP. Metabolização hepática pela CYP. Deve ser usado de uma a duas vezes ao 
dia. Utilizado em dor aguda de artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante e 
dismenorreia. É melhor tolerado do que a aspirina. Tem risco associado de IAM e AVC. 
 
•Etoricoxibe (Arcoxia): tem absorção oral incompleta (80%). É inibidor seletivo 
da COX2. A metabolização é hepática e deve ser administrado uma vez ao dia. 
Utilizado em artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, tratamento de curta 
duração de dor muscular, dor pós-operatório e dismenorreia primária. Também 
aumenta o risco de IAM e AVC. 
•Dipirona: seu efeito anti-inflamatório é fraco em doses terapêuticas. Ao bloquear a isoenzima COX3 ela 
diminui a quantidade de PGE2. Além disso, metabólitos ativos da dipirona são agonistas do receptor 
canabinoide CB1, presente no sistema antinociceptivo medular descendente. Possui 
efeito antiespasmódico na musculatura lisa, pela redução da liberação de cálcio 
intracelular. Biodistribuição via oral é de 85%, enquanto que intramuscular é 87%. 
Liga-se às pp na taxa de 60%. O metabolismo é hepático, com produção de 
metabólitos ativos. A excreção é renal. Utilizado em analgesia de dores (tanto agudas 
como crônicas) e antitermia. Não tem função anti-inflamatória importante. Os efeitos 
adversos incluem náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, cefaleia e reaçoes de 
hiperssensibilidade. 
 
 
 
A receita para os inibidores seletivos de COX-2 e meloxicam é C1 Branca com duas 
vias, conforme imagem ao lado!