Síndrome de Mórquio

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GENÉTICA MÉDICA
Julya Pavão 
MÓRQUIO A
Programa de Avaliação Clínica Morquio A: Resultados da linha de base ilustrando deficiências clínicas multissistêmicas e progressivas em indivíduos com Morquio A
· Os objetivos deste estudo são quantificar resistência e função respiratória e caracterizar melhor o espectro de sintomas e anormalidades bioquímicas em indivíduos com MPS IVA.
· O MPS IVA é um distúrbio multissistêmico com um continum de apresentação clínica. Todos os indivíduos afetados experimentam limitações funcionais significativas e qualidade de vida reduzida. Pacientes mais velhos têm limitações mais severas de exercício e capacidade respiratória e patologia cardíaca mais frequente, ilustrando a natureza progressiva da doença.
· A mucopolissacaridose é um grupo de distúrbios do armazenamento lisossômico (LSDs) no qual a atividade enzimática deficiente resulta no comprometimento da degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) que, por sua vez, se acumulam em vários tecidos e órgãos. A síndrome de Morquio , incluindo MPS IVA (síndrome de Morquio A) e MPS IVB (síndrome de Morquio B), foi descrita pela primeira vez em 1929. Embora o MPS IVB tenha sido originalmente considerado a forma mais branda do MPS IVA, estes foram posteriormente demonstrados como distúrbios geneticamente distintos, cada um com uma enzima deficiente diferente. O MPS IVA é caracterizado pela deficiência de N-acetilgalactosamina-6-sulfatase (GALNS), resultando no acúmulo de GAGs sulfato de queratano (KS) e condroitina-6-sulfato (CS) em vários tecidos e órgãos. A acumulação de SK leva a comprometimentos multissistêmicos.
· As informações que caracterizam a progressão da doença no MPS IVA são limitadas. A progressão dos sintomas é variável, provavelmente devido à heterogeneidade genética conhecida, com mais de 175 mutações identificadas no gene GALNS. A expectativa de vida em pacientes com o fenótipo de rápido progresso varia da segunda à terceira década. Raramente pacientes com um fenótipo que progride mais lentamente sobrevivem além de 60  anos. A mortalidade é comumente devida a complicações cardiorrespiratórias ou neurológicas. Até a presente data, o gerenciamento do MPS IVA concentrou-se principalmente nos cuidados paliativos para gerenciar a dor, a infecção e as doenças respiratórias, bem como as cirurgias ortopédicas corretivas. 
· O amplo espectro fenotípico do MPS IVA e as limitações nos atuais testes urinários de GAG ​​(uGAG) fazem dele um distúrbio desafiador para diagnosticar. A suspeita clínica geralmente é baseada em radiografias esqueléticas que revelam características geralmente esporádicas com gibbus toracolombar associado, cox valga com queima das asas ilíacas, valgo genuíno e epífises femorais capitais displásicas, falha na ossificação do lado lateral da epífise tibial superior e apontamento proximal da metacarpos. A suspeita de MPS IVA pode ser apoiada por testes quantitativos e / ou qualitativos dos níveis de uGAG demonstrando níveis aumentados e presença de SK, mas o diagnóstico requer confirmação da deficiência de GALNS nos leucócitos ou fibroblastos , ou análise de mutação mostrando a presença de mutações patogênicas em ambos os alelos. No entanto, pacientes com doença que progride mais lentamente podem não apresentar essas manifestações físicas ou radiológicas óbvias e o diagnóstico pode não ocorrer até mais tarde na vida.
· O Programa de Avaliação Clínica A Morquio A (MorCAP) é o primeiro estudo longitudinal envolvendo avaliações diretas de pacientes com MPS IVA. Este estudo prospectivo, multinacional e multicêntrico foi iniciado em 2008 para avaliar e descrever o espectro de sintomas desse distúrbio, incluindo crescimento, resistência , função respiratória , função cardíaca, histórico médico e cirúrgico, além de medir anormalidades bioquímicas selecionadas, como os níveis de GAG e marcadores inflamatórios em pacientes com MPS IVA. Este primeiro relatório descreverá o design e a metodologia deste estudo clínico, bem como os resultados da linha de base dos primeiros 325 pacientes inscritos.
· No momento da publicação, os dados da linha de base de 325 pacientes estavam disponíveis. Em cada visita de estudo, um histórico médico detalhado, avaliações clínicas selecionadas e exame físico são concluídos. O teste de caminhada de 6 minutos (6-MWT), o teste de subida de escada de 3 minutos (3-MSCT) e os testes de função respiratória são realizados de acordo com as diretrizes publicadas. Os locais receberam recomendações de agendamento para permitir um descanso adequado entre os procedimentos baseados no esforço. O investigador pode optar por renunciar às avaliações, se clinicamente contraindicado.
· Histórias médicas detalhadas, incluindo revisão de prontuários, foram obtidas de todos os pacientes. As complicações relatadas impactaram vários sistemas, incluindo os sistemas músculo-esquelético, nervoso, respiratório, gastrointestinal, visual e auditivo, com todos os indivíduos relatando pelo menos um evento médico, independentemente da idade. Os diagnósticos osteomusculares foram a categoria mais comum relatada, com>  90% dos indivíduos relatando marcha anormal, valgo genuíno, baixa estatura e / ou pescoço curto. Outras características comuns incluem frouxidão articular com rigidez e / ou dor em> 80% dos indivíduos e contraturas e subluxação articular em 52% e 47%, respectivamente. Anormalidades da coluna vertebral foram comumente relatadas, incluindo cifoscoliose (85%), displasia odontoide (65%), lordose lombar (56%), instabilidade da coluna vertebral cervical (49%) e doença do disco espinhal (23%). Pectus carinatum era uma característica física quase universal, com 97% dos indivíduos relatados com essa condição.
· No histórico médico, a maioria dos pacientes com MPS IVA (71%) relatou procedimentos cirúrgicos; em pacientes ≥  5  anos,>  70% experimentaram pelo menos um procedimento cirúrgico em cada faixa etária. As intervenções cirúrgicas relatadas em> 10% dos pacientes incluíram inserção de tubo de ventilação auditiva (26%), adenoidectomia (22%), osteotomia (19%), fusão espinhal (18%), descompressão medular (14%) e amigdalectomia (11%) ( Fig. 2 ) Foi relatado que pouco mais da metade (51%) dos indivíduos apresentava distúrbios do sistema nervoso, incluindo 30% com mielopatia cervical, 14% com compressão do cordão cervical e 13% com compressão do cordão toracolombar.
· Os resultados mais comuns dos ECGs incluíram presença de taquicardia sinusal (n  = 14), arritmias sinusal (n = 11) e bloqueio de ramo direito ou esquerdo (n = 11). Os indivíduos também foram relatados com anormalidades da onda T (n =7), aumento do átrio direito ou esquerdo (n= 7), desvio do eixo direito ou esquerdo (n =5) e hipertrofia ventricular direita ou esquerda (n=4). Ecocardiogramas mostrou regurgitação da válvula cardíaca como um achado comum, com regurgitação tricúspide em 111 (34%), regurgitação mitral em 82 (25%), regurgitação aórtica em 63 (19%), e insuficiência pulmonar em 46 (14%) sujeitos globais; a incidência de estenose valvar cardíaca não foi tão prevalente, mas ainda presente em cada faixa etária. Embora a estenose da valva aórtica seja relativamente incomum na população mais jovem do estudo, a incidência aumentou com a idade, sendo relatada em 16% dos pacientes com idade>  18  anos, mas em apenas 4% dos pacientes com  idade ≤ 18  anos. Estenose mitral foi relatada em 15 (5%) indivíduos, 3 (1%) foram relatados com estenose pulmonar e 3 (1%) com estenose tricúspide.
· Em média, os indivíduos com uKS alto demonstraram maior comprometimento clínico, medido pelos escores z de altura e comprimento, e testes de resistência e função respiratória, do que aqueles com baixos níveis de uKS.
· Embora a heterogeneidade do MPS IVA seja refletida pela apresentação clínica variada dos sujeitos do estudo, em média e consistente com os relatos da literatura, os dados demonstram comprometimento significativo em vários domínios, incluindo crescimento, resistência e mobilidade, função respiratória, e o impacto do ônus da doença na qualidade de vida.Além disso, as deficiências clínicas são mais graves nos grupos etários mais velhos em geral, sugerindo progressão dos sintomas clínicos com a idade.
· O envolvimento cardíaco foi freqüentemente encontrado na população MorCAP, apesar da falta de literatura para sugerir que essa condição esteja comumente associada ao MPS IVA. A afirmação da subnotificação do envolvimento cardíaco na MPS IVA é reforçada pelos resultados dos achados do ECG, juntamente com a incidência relatada de regurgitação e estenose em todas as idades da população do estudo MorCAP. Regurgitação foi mais comum do que estenose, sendo a regurgitação tricúspide mais comumente relatada na população MorCAP, consistente com a literatura. Embora mais pesquisas e dados longitudinais sejam necessários para elucidar ainda mais a causa desse achado, como a doença cardíaca é sempre progressiva, esses dados da linha de base reforçam as recomendações para avaliações cardíacas freqüentes.
· A qualidade de vida dos pacientes com MPS IVA é significativamente afetada pela progressão e manifestações da doença, independentemente do fenótipo clínico. Os pacientes tiveram infecções frequentes em comparação aos indivíduos não afetados. Deficiências visuais e auditivas também foram relatadas. O uso de analgésicos em todas as faixas etárias é indicativo da dor associada às tarefas da vida diária de todos os indivíduos com MPS IVA; o aumento do uso de analgésicos com a idade sugere aumento da dor com a idade. Mais da metade da população do estudo do MorCAP necessitava de cadeira de rodas ou auxílio para locomoção para mobilidade. Quase 75% dos pacientes com idade <  12  anos e mais de 95% dos pacientes com idade ≥  12 os grupos etários de anos exigiram intervenções cirúrgicas ou médicas, que apresentam um alto risco de complicações cirúrgicas e anestésicas devido ao acúmulo de GAG ​​que obstrui as vias aéreas, além de anormalidades esqueléticas, risco de lesão medular, infecções pulmonares frequentes e doenças pulmonares e cardíacas restritivas. As cirurgias de fusão e descompressão medular foram relatadas em>  10% da população estudada no MorCAP, enquanto a instabilidade da região medular coloca os pacientes em risco de lesão medular. Combinados, esses achados sugerem uma carga significativa da doença em todas as idades e fenótipos do MPS IVA. 
GENÉTICA MÉDICA
 
Julya Pavão 
 
MÓRQUIO A
 
 
Programa de Avaliação Clínica Morquio A: Resultados da linha de 
base ilustrando deficiências clínicas multissistêmicas e progressivas em 
indivíduos com Morquio A
 
 
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Os objetivos deste estudo são quantificar
 
resistência
 
e
 
função respiratória
 
e 
caracterizar melhor o espectro de sintomas e anormalidades bioquímicas
 
em
 
indivíduos com MPS IVA.
 
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O MPS IVA é um distúrbio multissistêmico com um continum de apresentação 
clínica.
 
Todos os indivíduos afetados experimentam limitações funcionais 
significativas e qualidade de vida reduzida.
 
Pacientes mais velhos têm limitações 
mais severas de exercício e capacidade respiratória e patologia cardíaca mais 
frequente, ilustrando a natureza progressiva da doença.
 
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A
 
mucopolissacaridose
 
é um grupo de distúrbios do armazenamento lisossômico 
(LSDs) no qual a
 
atividade enzimática
 
deficiente
 
resulta no comprometimento 
da degradação dos
 
glicosaminoglicanos
 
(GAGs) que, por sua vez, se acumulam 
em vários tecidos e ó
rgãos.
 
A síndrome de Morquio
 
, incluindo MPS 
IVA 
(síndrome de Morquio A) e MPS IVB (síndrome de Morquio B), foi descrita 
pela primeira vez em 1929.
 
Embora o MPS IVB tenha sido originalmente 
considerado a forma mais branda do MPS IVA, estes foram posteriormente 
demonstrados como distúrbios geneticamen
te distintos, cada um com uma 
enzima deficiente diferente.
 
O MPS IVA é caracterizado pela deficiência de N
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acetilgalactosamina
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sulfatase (GALNS), resultando no acúmulo de 
GAGs
 
sulfato de queratano
 
(KS) e condroitina
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sulfato (CS) em vários tecidos 
e órgãos.
 
A acumulação de SK leva a comprometimento
s multissistêmicos.
 
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As informações que caracterizam a progressão da doença no MPS IVA são 
limitadas.
 
A progressão dos sintomas é variável, provavelmente devido 
à
 
heterogeneidade genética
 
conhecida, com mais de 175 mutações identificadas 
no gene GALNS.
 
A expectativa de vida
 
em pacientes com o fenótipo de rápido 
progresso varia da segund
a à terceira década.
 
Raramente pacientes com um 
fenótipo que progride mais lentamente sobrevivem além de 60
 
anos.
 
A 
mortalidade é comumente devida a complicações cardiorrespiratórias ou 
neurológicas.
 
Até a presente data, o gerenciamento do MPS IVA concent
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se 
principalmente nos cuidados paliativos para gerenciar a dor, a infecção e as 
doenças respiratórias, bem como as cirurgias ortopédicas corretivas.
 
 
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O amplo espectro fenotípico do MPS IVA
 
e as limitações nos atuais testes 
urinários de GAG 
(uGAG) faz
em dele um distúrbio desafiador para 
diagnosticar.
 
A suspeita clínica geralmente é baseada em radiografias 
esqueléticas que revelam características geralmente esporádicas com gibbus 
toracolombar associado, cox valga com queima das asas ilíacas, valgo genuí
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