Apoptose

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Apoptose 
É a morte celular programada -> a própria célula ativa enzimas para degradar seu DNA, proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
Os fragmentos da célula se separam. A membrana plasmática fica intacta, mas é alterada. Assim, ela e os fragmentos são fagocitados, são retirados antes que seus conteúdos extravasem. 
Causas 
A apoptose é um mecanismo que funciona para eliminar as células potencialmente prejudiciais e as que já sobreviveram amis tempo que deveriam. Ela também acontece quando a célula é lesada (principalmente quando afeta DNA e proteínas), neste caso a célula também é eliminada. 
· APOPTOSE EM SITUAÇÃO FISIOLÓGICA 
· Destruição programada de células durante a embriogênese;
· Involução de tecidos hormônio dependentes sob privação de hormônios 
Ex: célula endometrial durante o ciclo menstrual e regressão das mamas após o desmame. 
· Perda celular em populações celulares proliferativas, com o objetivo de manter o número celular constante. 
Ex: epitélio da cripta intestinal. 
· Morte de células que já tinham cumprido seu papel;
Ex: neutrófilos na resposta inflamatória aguda. 
A morte acontece, pois as células ficam privadas de seus sinais de sobrevivência necessários. 
· Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos -> pode acontecer antes ou após a maturação. 
Essa é uma forma de impedir reações contra tecidos do indivíduo. 
· Morte celular induzida por linfócitos t citotóxicos.
É uma defesa contra viroses e tumores. Ele mata e elimina células neoplásicas e infectadas pelo vírus. 
· APOPTOSE EM CONDIÇÕES PATOLÓGICAS (elimina as células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável).
· Lesão de DNA 
Radiação, drogas citotóxicas anticâncer, extremos de temperatura, hipóxia podem lesar o DNA (diretamente ou através da produção de radicais livres), assim se a lesão não pode ser reparada a apoptose é induzida. Ela ocorre para prevenir malignidade. 
· Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas 
Surgem de mutações nos genes que codificam essas proteínas ou por fatores extrínsecos (lesão por radicais livres). 
O acúmulo delas no RE leva ao estresse do RE, terminando em morte apoptótica. 
· Lesão celular em certas infecções 
Principais infecções virais ou pela resposta imune do hospedeiro. 
· Atrofia patogênica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto (principalmente pâncreas, parótida e rins). 
Mecanismos de apoptose 
A apoptose resulta da ativação de enzimas capazes, que dependem de um equilibro entre vias moleculares pró e antiapoptóticas. 
Há 2 vias para a ativação dessa enzima: a via mitocondrial e a via receptor de morte. –
· VIA MITOCONDRIAL (INTRINSECA) DA APOPTOSE 
Proteínas que induzem a apoptose -> possuem citocromo C e outras proteínas que neutralizam receptores endógenos da apoptose. 
A permeabilidade da mitocôndria determina se a célula morre ou não (isso envolve mais de 20 proteínas, cujo protótipo é o Bcl-2). 
Células privadas de fatores para sua sobrevivência -> sensores da família Bcl-2 são ativados (proteínas BH3) -> ativam 2 membros pró apoptóticos, Bax e Bak -> se dimerizam e se inserem dentro da membrana mitocondrial -> formam canais -> citocromo C e proteínas mitocondriais extravasam para o citosol -> citocromo c + cofatores ativam a caspase 9 -> outras proteínas bloqueiam a atividade dos antagonistas das caspases (inibidores fisiológicos da apoptose) -> ativação da cascata de caspase -> fragmentação do núcleo. 
A via mitocondrial é a principal responsável pela maioria das situações de apoptose. 
· VIA RECEPTOR DE MORTE DA APOPTOSE (EXTRÍNSECA) 
Muitas células expressam moléculas e superfície (receptores de morte), que disparam apoptose -> a maioria são da família do fator de necrose tumoral (TNF), eles tem um “domínio de morte” nas regiões citoplasmáticas. 
Os receptores de morte são do tipo TNF1e Faz (CD95) – o ligante de Faz (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa em linfócitos T ativados. 
Células T reconhecem o alvo que expressa a Fas -> Fas é ligada por reação cruzada pelo Faz-L e proteínas recrutam e ativam a capase 8 -> ela cliva e ativa o Bid (membro apoptótico da família Bcl-2), em alguns tipos celulares -> a ativação combinada das vias lançam um golpe letal para a célula -> as proteínas de ativação bloqueiam a cascata de ativação das caspases dos receptores de morte. 
Via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células alvo por linfócitos T citotóxicos. 
· ATIVAÇÃO E FUNÇÃO DAS CASPASES 
A via mitocondrial e de receptor de morte ativam as caspases desencadeantes (9 e 8). É produzido as formas ativas dessas enzimas e elas clivam as caspases executoras. 
Caspases ativadas -> clivam alvos -> ativação de nucleases -> degradação de nucleoproteínas e DNA, além de componentes da matriz celular e citoesqueleto -> fragmentação das células.
· REMOÇÃO DAS CÉLULAS APOPTÓTICAS 
As células apoptóticas atraem os fagócitos, nelas a fosfatidilserina está no folheto externo da membrana, onde é reconhecido por macrófagos, levando a fagocitose da célula apoptótica. 
As células mortas por apoptose secretam fatores solúveis que recrutam os fagócitos, isso facilita a remoção das células mortas antes de sofrerem uma segunda lesão, que pode fazer com que elas rompam a membrana, gerando uma inflamação, devido o extravasamento de conteúdo celular. 
Exemplos de apoptose 
· PRIVAÇÃO DE FATOR DE CRESCIMENTO 
Iniciada pela via mitocondrial -> ativação de membros pró apoptóticos da família Bcl-2 e diminuição de síntese de Bcl-2 e Bcl-x1. 
Ocorre em células sensíveis a hormônios, privadas de hormônio relevante, linfócitos que não são estimulados por antígenos e citocinas e neurônios privados de fator de crescimento. 
· LESÃO DE DNA 
Radiação ou agentes quimioterápicos induzem a lesão de DNA, se ela não consegue ser reparada ela sofre apoptose. 
DNA lesado -> acúmulo de P53 nas células -> interrompe no ciclo celular (fase de G1) para tentar reparar -> se o dano for grande P53 desencadeia a apoptose. 
Quando a P53 é mutada ou ausente não há apoptose, podendo levar a formação de neoplasias. 
· ACÚMULO DE PROTEÍNAS ANORMALMENTE DEBRADAS (ESTRESSE DO RE) 
As proteínas mal ou anormalmente dobradas se acumulam no RE, devido a mutações genéticas ou fatores ambientais, e induzem a resposta de proteína não dobrada. Essa resposta ativa vias de sinalização aumentando a produção de chaperonas e retardando a transformação da proteína, o que reduz os níveis de proteínas mal dobradas (PMD). Quando o acúmulo de PMD é maior que essas adaptações há estresse no RE, que ativa as capases e leva a apoptose. 
Esse fator é característico de doenças como: Alzheimer, Huntington, Parkinson e, provavelmente, Diabetes tipo II. 
· APOPTOSE DE LINFÓCITOS AUTORREATIVOS 
Se linfócitos capazes de reconhecer antígenos encontrarem antígenos próprios, as células morrem por apoptose. 
A deficiência dessa característica é uma das causas de doenças autoimunes. 
· APOPTOSE MEDIDA POR LINFÓCITO T CITOTÓXICO 
Os LTCs reconhecem antígenos estranhos (na superfície de células hospedeiras infectadas ou tumorais) -> grânulos dos LTC com granzimas (proteases) penetram nas células alvo -> granzimas clivam as proteínas nos resíduos de aspartato ativando as caspases -> LTC elimina as células induzindo a apoptose (sem mitocôndrias ou receptores de morte).