Hormônios do córtex adrenal

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Hormônios do córtex adrenal 
Glicocorticoides e mineralocorticoides 
Os glicocorticoides são secretados pelas glândulas adrenais (ou suprarrenais) 
A glândula adrenal possui duas partes – uma é o córtex adrenal (região periférica) e outra é a medula adrenal (região central) 
Hormônios da medula adrenal 
Fazem a mediação dos efeitos do sistema nervoso autônomo simpático por todo o corpo 
Adrenalina (epinefrina) – 80% da secreção 
Noradrenalina (norepinefrina) – 20% da secreção 
São as catecolaminas 
Córtex adrenal 
Divido em três camadas 
Glomerulosa (mais externa) – produtora de mineralocorticoides – ocupa 15% do córtex 
Fasciculada (intermediária) – produtora de glicocorticoides – ocupa 75% do córtex
Reticular (mais interna) – produtora de androgênios – ocupa 10% do córtex 
Mineralocorticoides 
Produzidos pela camada granulosa (mais externa) do córtex adrenal – glomerulosa 
São hormônios que atuam sobre o metabolismo dos minerais (particularmente Na e K) 
Aldosterona – principal mineralocorticoide endógeno (natural) 
Glicocorticoides 
São hormônios que atuam sobre o metabolismo de acúcares, lipídeos, aminoácidos/proteínas – e, também, possuem importante efeito anti-inflamatório 
Produzidos na camada intermediária do córtex adrenal (fasciculada) 
Cortisol – principal glicocorticoide endógeno no homem e em alguns mamíferos 
O cortisol estimula a glicemia uma hora antes de despertarmos para conseguirmos acordar – ritmo circadiano 
Androgênios 
Os androgênios são hormônios produzidos na camada mais interna do córtex adrenal (camada reticular) 
São hormônios que possuem efeitos semelhantes à testosterona 
Possuem pouco efeito masculinizantes – exceto quando secretados em grandes quantidades 
Química dos corticoides 
Produzidos a partir do colesterol – são hormônios esteroides 
80% do colesterol é proveniente do LDL e 20% é sintetizado novo na própria glândula 
Cada camada do córtex possui grupos de enzimas distintas, com atividades diferentes em cada camada, o que resulta na biossíntese de esteroides específicos em cada uma – enzimas diferentes, com atividades diferentes, em camadas diferentes, geram hormônios diferentes 
A primeira reação converte colesterol em pregnenolona – etapa comum na produção de todos os corticoides 
Transporte e metabolismo dos corticoides 
A maior parte do cortisol (90-95%) se liga às proteínas plasmáticas – em particular, à globulina ligadora de corticoesteroide (ou transcortina) – a aldosterona se liga com menor afinidade 
Meia-vida do cortisol é de 60-90 minutos // meia-vida da aldosterona é de 20 minutos 
Os corticoides sofrem metabolização hepática – no fígado, ocorre degradação e inativação, em que 25% é excretado na bile e 75% excretados na urina 
Regulação dos hormônios adrenocorticais 
Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal 
· O hipotálamo libera CRH, que estimula a secreção de ACTH pela hipófise
· A hipófise libera ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) 
· O ACTH estimula a secreção de cortisol na camada fasciculada (intermediária) do córtex adrenal
· O ACTH promove o crescimento da glândula adrenal (efeito trófico) 
· E o ACTH suprarregula seu próprio receptor – torna a adrenal mais sensível ao ACTH
Retroalimentação (feedback) negativa pelo cortisol 
· à medida que aumenta a concentração de cortisol no sangue, diminui a concentração de CRH e de ACTH – pois não é mais necessário estimular a secreção 
Secreção de aldosterona 
· sofre pouca influência do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
· depende das concentrações de potássio no sangue 
· a hipercalemia (aumento de potássio no sangue) estimula a secreção de aldosterona – para aumentar a excreção de potássio
· A hipocalemia (diminuição de potássio no sangue) diminui a secreção da aldosterona – não precisa aumentar a excreção de potássio
· Depende da atividade da angiotensina II – a ATII estimula a produção e secreção de aldosterona 
Efeito dos mineralocorticoides (aldosterona) 
Aldosterona: 90% da atividade mineralocorticoide 
Aumento da reabsorção renal de Na+ (retenção de Na+) – possui pouco efeito na natremia – a reabsorção de H2O acompanha a de sódio 
Aumenta a secreção renal de K+ e a eliminação de K+. Por isso, a aldosterona aumenta quando o potássio aumenta 
O cortisol pode exibir efeito mineralocorticoide – ele diminui a atividade mineralocorticoide 
Aumento da concentração de cortisol – mais de duas mil vezes à da testosterona 
Nos rins, a enzima 11b-HSD2 converte cortisol em cortisona – não se liga bem aos receptores mineralocorticoides 
Deficiência da 11B-HSD2 = síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide (AME) – hipocalemia a despeito de níveis normais de aldosterona 
Efeito dos glicocorticoides (cortisol) 
Se ligam a receptores de glicocorticoides (GR) citoplasmáticos 
Ativação do receptor o move para o núcleo 
Interação entre o receptor ativado e as regiões promotoras de genes 
Aumento da transcrição - ocorre síntese de proteínas e efeitos celulares 
Os glicocorticoides são essenciais para a resposta ao estresse 
Efeito anti-inflamatório dos glicocorticoides
· Aumento da produção de lipocortina (inibidora da fosfolipase A2) 
· Inibe a produção de interleucina e a proliferação de linfócitos T 
· Inibe a produção de histamina e serotonina nos mastócitos e plaquetas – são eles que causam reação alérgica e inflamação
· Os tecidos reagem à agressão sofrida por meio da inflamação 
· A inflamação pode ser mais lesiva ao tecido do que a própria agressão inicial 
Efeitos metabólicos 
· Aumento da gliconeogênese – formação de novas moléculas de glicose
· Aumento do catabolismo proteico e da lipólise – quebra de proteína e de lipídeos
· Diminuição da utilização de glicose pelas células – resistência à insulina 
· Diminui a produção de glicogênio hepático 
· Diminui a expressão de GLUT-4 e a utilização de glicose pelos músculos
· Aumento da concentração de aminoácidos no sangue – devido ao catabolismo proteico
· Diminui a captação extra-hepática dos aminoácidos 
· Aumenta os ácidos graxos livres no plasma – porque quebra lipídeos
· O excesso de cortisol pode promover o acúmulo de gordura no tórax e na cabeça – mecanismos não compreendidos 
· Imunossupressão – inibe a produção de IL-2 e da proliferação de Linfócitos T – utilizados para reduzir a rejeição a transplantes ou tratamento de doenças imunomediadas 
· Manutenção da reatividade vascular – os glicocorticoides mantêm a responsividade vascular às catecolaminas – suprarregula os receptores alfa1 nas arteríolas 
· correlações clínicas – hipertensão no excesso de cortisol e hipotensão em sua deficiência 
· aplicação de hidrocortisona em pacientes com choque séptico refratário às catecolaminas 
Fisiopatologia do córtex adrenal 
Hipoadrenocorticismo (doença de Addison)
Ocasionado por insuficiência adrenal - baixa produção e secreção de glicocorticoides e mineralocorticoides – camadas glomerulosa e fasciculada 
Atrofia ou lesão do córtex adrenal – falha na produção de ACTH hipofisário (hipoadreno secundário) 
Adrenalectomia (retirada da glândula) – hipoadrenocorticismo primário, em que o ACTH hipofisário é normal ou mais alto 
Consequências da deficiência de mineralocorticoides 
· hipercalemia – arritmias cardíacas importantes pelo excesso de K+ - sem mineralocorticoide na quantidade correta, não ocorre secreção e eliminação de potássio. Quando o potássio aumenta, a aldosterona aumenta junto para eliminar o excesso. 
· acidose metabólica 
· natremia normal ou discretamente reduzida – apesar da aldosterona não possuir tanto efeito na natremia, ela ajuda a aumentar a reabsorção de Na. Então, a queda de aldosterona proporciona discreta redução de Na sanguíneo. 
· hipovolemia / desidratação 
· choque circulatório 
· óbito entre poucos dias e duas semanas de tratamento 
Consequências da deficiência de glicocorticoides 
· hipoglicemia – o cortisol estimula a gliconeogênese. Logo, com menos cortisol, há menos síntese de novas moléculas de glicose e maior formação de glicogênio
· diminuição da oferta de aminoácidos e ácidosgraxos – prejudica o metabolismo celular global – a falta de cortisol reduz o catabolismo proteico e a lipólise, fazendo com que haja menos aminoácidos e ácidos graxos disponíveis
· potencialização da lesão tecidual – mesmo que seja por agressões leves – podem levar ao óbito – menos cortisol significa menos resposta anti-inflamatória, pois não há inibição da histamina e serotonina (agentes inflamatórios), nem de interleucinas e linfócitos T (agentes de ataque) 
Hiperadrenocorticismo (doença de Cushing) 
Aumento da produção de glicocorticoides e / ou mineralocorticoides 
Hipertrofia do córtex adrenal (bilateral) – excesso na produção de ACTH hipofisário (tumores hipofisários) – hiperadrenocorticismo secundário 
Tumores adrenais – hiperadrenocorticismo primário – aumento uni ou bilateral das adrenais – secreção de ACTH mais baixa 
Consequência do excesso de glicocorticoides na doença de Cushing
· hiperglicemia – pelo aumento da gliconeogênese
· diminuição das proteínas celulares (catabolismo em excesso) – gera fraqueza muscular, pele fina e frágil, teleangiectasia, estrias na pele (região abdominal) – pois tudo depende da presença de proteínas, que são quebradas no excesso de cortisol
· Imunossupressão – aumento da suscetibilidade a infecções, pois diminui muito a proliferação de interleucinas e linfócitos T, que atacam. Também diminui a lipocortina, que suprime a fosfolipase A2, mecanismo pelo qual ocorre a inibição da inflamação. Não há resposta imune. 
· Retardo nos processos de cicatrização e reparo tecidual – devido à baixa resposta imune
· Osteoporose – diminui a OPG e, consequentemente, aumenta a atividade de osteoclastos
· Dislipidemia – aumento de TAG (triglicerídeos) no sangue 
· Hipertensão arterial 
· Obesidade central (tórax) e acúmulo de gordura na cabeça – mecanismos não explicados até hoje
· O aumento de ACTH promove pigmentação da pele 
Consequências do excesso de mineralocorticoides (hiperaldosteronismo) 
· Hipocalemia – se aumenta muito, elimina muito potássio
· Alcalose metabólica leve 
· Hipernatremia discreta – mesmo que não haja muita influência da aldosterona na natremia, ela participa da reabsorção de sódio, então seu aumento promove um discreto aumento da natremia. 
· Hipertensão arterial 
· Fraqueza e paralisia muscular – devido à falta de potássio, já não há mais o que sair da célula, fazendo com que não haja potencial de ação. 
· Diminuição da contratilidade do miocárdio – baixo potássio 
Hipo e hiperadrenocorticismo iatrogênicos 
Ocorre devido a tratamento prolongado e com altas doses de glicocorticoides, podendo induzir a a alterações clínicas semelhantes ao hiperadrenocorticismo 
Após a terapia prolongada com glicocorticoides sintéticos, a súbita remoção do fármaco induz a um quadro de hipoadrenocorticismo 
O glicocorticoide exerce o mesmo efeito do cortisol sobre o eixo HPA 
A redução de ACTH (devido à resposta do eixo) causa atrofia do córtex adrenal
A retomada da secreção normal de ACTH estimula o córtex adrenal, mas demora de semanas a meses para responder e produzir cortisol novamente 
Desmame de corticoterapia crônica maior que 14 dias 
Síndrome androgenital
 Excesso na produção de androgênios, causando efeitos masculinizantes por todo o corpo