Autoimunidade

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Autoimunidade 
 Os fatores que contribuem para o desenvolvimento 
da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os 
gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no 
tecido. Genes de suscetibilidade podem prejudicar os 
mecanismos de autotolerância; a infecção ou necrose 
nos tecidos promovem o influxo de linfócitos 
autorreativos e a ativação dessas células, resultando em 
lesão tecidual. Infecções e lesão tecidual também 
podem alterar a forma como os autoantígenos são 
apresentados para o sistema imunológico, levando à 
falha da autotolerância e à ativação dos linfócitos 
autorreativos. 
 
•Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-
específicas, dependendo da distribuição dos 
autoantígenos que são reconhecidos. 
•Vários mecanismos efetores são responsáveis pela 
lesão do tecido em diferentes doenças autoimunes. 
Esses mecanismos incluem complexos imunológicos, 
autoanticorpos circulantes e linfócitos T autorreativos. 
As características clínicas e patológicas da doença 
geralmente são determinadas pela natureza da resposta 
autoimune dominante. 
•Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, 
progressivas e de autoperpetuação. As razões para 
essas características são: (1) os autoantígenos que 
disparam essas reações são persistentes e, uma vez que 
a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos 
amplificadores que são ativados perpetuam essa 
resposta; (2) uma resposta iniciada contra um 
autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na 
liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na 
ativação de linfócitos específicos para esses outros 
antígenos e na exacerbação da doença. Este fenômeno, 
conhecido como propagação de epítopo, pode explicar 
por que uma vez desenvolvida a doença autoimune, 
esta pode se prolongar ou se autoperpetuar. 
 
Anormalidades Imunológicas que Levam à 
Autoimunidade 
 A autoimunidade resulta da combinação de algumas 
das três aberrações imunológicas principais. 
•Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos 
mecanismos de autotolerância em células T ou B, 
levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de 
linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças 
autoimunes. O potencial para autoimunidade existe em 
todos os indivíduos, porque algumas especificidades de 
clones de linfócitos em desenvolvimento geradas 
aleatoriamente podem ser para autoantígenos, e 
muitos autoantígenos estão prontamente acessíveis aos 
linfócitos. A tolerância a autoantígenos normalmente é 
mantida por meio de processos de seleção que 
previnem a maturação de alguns linfócitos específicos 
para autoantígenos e de mecanismos que inativam ou 
deletam linfócitos autorreativos que amadurecem. A 
perda da autotolerância pode ocorrer se linfócitos 
autorreativos não forem deletados ou inativados 
durante ou após a sua maturação; também pode 
ocorrer se as APCs forem ativadas, de modo que 
autoantígenos sejam apresentados ao sistema 
imunológico de forma imunogênica. Modelos 
experimentais e estudos limitados em humanos 
mostram que qualquer um dos mecanismos a seguir 
pode contribuir para a falência da autotolerância: 
 
•Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou 
B ou na edição de receptores em células B durante a 
maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais. 
•Defeitos no número e função de linfócitos T 
regulatórios. 
•Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos 
maduros. 
•Função inadequada de receptores inibitórios. 
 
•Apresentação anormal de autoantígenos. Essas 
anormalidades podem incluir expressão aumentada e 
persistência de autoantígenos que são normalmente 
degradados ou alterações estruturais nesses antígenos, 
resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse 
ou lesão celular. Caso essas mudanças levem à 
apresentação de epítopos antigênicos que 
normalmente não estão presentes, o sistema 
imunológico não pode ser tolerante com esses epítopos, 
permitindo o desenvolvimento de autorrespostas. 
•Inflamação ou resposta imunológica inata inicial. A 
resposta imunológica inata é um forte estímulo para a 
ativação subsequente de linfócitos e para a geração de 
respostas imunológicas adaptativas. Infecções ou danos 
à célula podem suscitar reações imunológicas inatas 
locais com inflamação. Essas reações podem contribuir 
para o desenvolvimento de doença autoimune, talvez 
pela ativação das APCs, que se sobrepõem aos 
mecanismos regulatórios, resultando em ativação 
excessiva da célula T. 
 
 Recentemente, grande foco tem sido colocado no 
papel das células T na autoimunidade por duas razões 
principais. A primeira razão é que as células T auxiliares 
são reguladores-chave de todas as respostas 
imunológicas às proteínas e muitos autoantígenos 
implicados nas doenças autoimunes são proteínas. A 
segunda razão é que diversas doenças autoimunes 
estão geneticamente ligadas ao MHC (o complexo HLA, 
em humanos), e a função das moléculas do MHC é a 
apresentação de antígenos peptídios para as células T. 
A falha da autotolerância em linfócitos T pode resultar 
em doenças autoimunes, nas quais o dano ao tecido é 
causado por reações imunológicas mediadas por 
células. Anormalidades nas células T auxiliares também 
podem levar à produção de autoanticorpo, porque 
essas células são necessárias para a produção de 
anticorpos de alta afinidade contra antígenos proteicos. 
 
Bases Genéticas da Autoimunidade 
 As doenças autoimunes têm um componente 
genético muito forte. Análise de histórico familiar, 
estudos de associação genômica e esforços de 
sequenciamento em grande escala estão revelando 
novas informações sobre os genes que podem estar na 
base do desenvolvimento da autoimunidade e de 
distúrbios inflamatórios crônicos. 
 A maioria das doenças autoimunes é consequência 
de características poligênicas complexas, nas quais os 
indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos 
múltiplos que contribuem para a suscetibilidade da 
doença. Estes genes agem em conjunto com os fatores 
ambientais para causarem as doenças. Alguns destes 
polimorfismos estão associados a diversas doenças 
autoimunes, sugerindo que os genes causadores 
influenciam mecanismos gerais de regulação 
imunológica e autotolerância. Outros loci associam-se a 
doenças particulares, sugerindo que estes podem afetar 
o dano ao órgão ou linfócitos autorreativos de 
especificidades particulares. Cada polimorfismo 
genético faz uma pequena contribuição para o 
desenvolvimento de doenças autoimunes particulares. 
Esses polimorfismos também são encontrados em 
indivíduos saudáveis, porém em uma frequência mais 
baixa do que em pacientes que desenvolvem doenças. 
Sustenta-se a opinião de que, em pacientes individuais, 
tais polimorfismos múltiplos são co-herdados e, juntos, 
contribuem para o desenvolvimento da doença. 
 
➢ Associação de Alelos de MHC com 
Autoimunidade 
 Dentre os genes que estão associados à 
autoimunidade, as associações mais fortes são com os 
genes MHC. De fato, em muitas doenças autoimunes 
(como o diabetes tipo 1), 20 a 30 genes associados à 
doença já foram identificados; na maioria dessas 
doenças, o lócus do HLA sozinho contribui com metade 
ou mais da suscetibilidade genética. A genotipagem de 
HLA de grandes grupos de pacientes, com diversas 
doenças autoimunes, mostra que alguns alelos HLA 
ocorrem com maior frequência nesses pacientes do que 
na população geral. A partir destes estudos, pode-se 
calcular a probabilidade de desenvolvimento de uma 
doença em indivíduos que herdam alelos HLA variados 
(frequentemente refere-se a essa chance como risco 
relativo). 
 
 
 
➢ Polimorfismos em Genes Não HLA Associados à 
Autoimunidade 
 Análises de ligação de doenças autoimunes 
identificaram poucos genes associados à doença e 
muitas regiões cromossômicas nas quais a identidade 
dos genes associados foi especulada, mas nãoestabelecida. Os estudos associativos de mapeamento 
genômico levaram à suposta identificação de 
polimorfismos de nucleotídios (variantes) de diversos 
genes que estão associados a doenças autoimunes; essa 
identificação vem ampliando-se bastante por meio dos 
recentes esforços no sequenciamento do genoma. 
 
 
 
•Parece que combinações de múltiplos polimorfismos 
genéticos herdados, em interação com fatores 
ambientais, induzem as anormalidades imunológicas 
que levam à autoimunidade. Entretanto, há exemplos 
de variações genéticas raras que fazem contribuições 
individuais muito maiores para doenças particulares. 
•Muitos dos polimorfismos associados a várias doenças 
autoimunes estão em genes que influenciam o 
desenvolvimento e a regulação das respostas 
imunológicas. Embora essa conclusão pareça previsível, 
ela serve para reforçar a utilidade das abordagens que 
estão sendo utilizadas na identificação de genes 
associados a doenças. 
•Polimorfismos diferentes tanto podem proteger 
contra o desenvolvimento de uma doença quanto 
aumentar a incidência da mesma. Os métodos 
estatísticos usados nos estudos de associação genômica 
revelaram ambos os tipos de associações. 
•Frequentemente, os polimorfismos associados a 
doenças localizam-se em regiões não codificáveis dos 
genes. Isso sugere que muitos dos polimorfismos 
podem afetar a expressão de proteínas codificadas. 
 
➢ Anormalidades de Gene Único Herdadas 
(Mendelianas) que Causam Autoimunidade 
 Ao contrário dos polimorfismos complexos descritos 
anteriormente, esses defeitos de gene único são 
exemplos de distúrbios mendelianos nos quais a 
mutação é rara, mas apresenta uma alta penetrância, de 
modo que muitos indivíduos que carregam a mutação 
são afetados. Embora esses genes estejam associados a 
doenças autoimunes raras, sua identificação forneceu 
informações valiosas a respeito da importância de várias 
vias moleculares na manutenção da autotolerância. Os 
genes mais conhecidos contribuem para os mecanismos 
estabelecidos de tolerância central (AIRE), produção de 
células T regulatórias (FOXP3, IL2, IL2R), anergia e 
função das células T regulatórias (CTLA4), e deleção 
periférica de linfócitos T e B (FAS, FASL). 
 
 
•Genes que codificam proteínas do complemento. 
Deficiências genéticas de diversas proteínas do 
complemento, incluindo C1q, C2 e C4, estão associadas 
a doenças autoimunes similares ao lúpus. O mecanismo 
proposto nesta associação é que a ativação do 
complemento promove a remoção dos complexos 
imunológicos circulantes e corpos celulares 
apoptóticos; na ausência de proteínas do complemento, 
esses complexos acumulam-se no sangue e são 
depositados nos tecidos, sendo que também há uma 
persistência dos antígenos das células mortas. 
•FcγRIIB. Um polimorfismo que troca uma isoleucina 
por uma treonina no domínio transmembranar deste 
receptor Fc inibitório prejudica a sinalização inibitória, 
estando associado ao SLE em humanos. A deleção 
gênica deste receptor em camundongos também 
resulta em uma doença autoimune similar ao lúpus. O 
mecanismo provável da doença é uma falha no controle 
da retroalimentação negativa mediada por anticorpo 
das células B. 
 
Papel das Infecções na Autoimunidade 
 Infecções virais e bacterianas podem contribuir para 
o desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade. 
Em pacientes e em alguns modelos animais, o 
surgimento das doenças autoimunes frequentemente 
está associado a infecções ou é precedido pelas 
mesmas. Na maioria desses casos, o microrganismo 
infeccioso não está presente em lesões nem mesmo é 
detectável no indivíduo quando a autoimunidade se 
desenvolve. Portanto, as lesões da autoimunidade não 
se devem ao agente infeccioso por si só, mas resultam 
das respostas imunológicas do indivíduo, que podem ser 
disparadas ou desreguladas pelo microrganismo. 
As infecções podem promover o desenvolvimento da 
autoimunidade por meio de dois mecanismos 
principais: 
 
•Infecções de tecidos particulares podem induzir 
respostas imunológicas inatas locais que recrutam 
leucócitos para esses tecidos, resultando na ativação de 
APCs teciduais. Essas APCs começam a expressar 
coestimuladores e a secretar citocinas ativadoras de 
células T, resultando no colapso da tolerância da célula 
T. Sendo assim, a infecção resulta na ativação de células 
T que não são específicas para o patógeno infeccioso; 
esse tipo de resposta é denominada bystander 
activation. 
•Microrganismos infecciosos podem conter antígenos 
que têm reatividade cruzada com autoantígenos; então, 
respostas imunológicas a esses microrganismos podem 
resultar em reações contra autoantígenos. Este 
fenômeno chama-se mimetismo molecular, porque os 
antígenos do microrganismo mimetizam os 
autoantígenos. Um exemplo de reatividade imunológica 
cruzada entre antígenos microbianos e autoantígenos é 
a febre reumática que se desenvolve após infecções 
estreptocócicas, sendo causada por anticorpos 
antiestreptocócicos que têm reatividade cruzada com 
proteínas do miocárdio. Esses anticorpos são 
depositados no coração, causando miocardite. O 
sequenciamento molecular revelou numerosos trechos 
curtos de homologias entre proteínas miocárdicas e 
proteínas estreptocócicas. Contudo, a significância de 
homologias limitadas entre antígenos microbianos e 
autoantígenos em doenças autoimunes comuns ainda 
precisa ser estabelecida. 
 
 Algumas infecções podem proteger contra o 
desenvolvimento da autoimunidade. Estudos 
epidemiológicos sugerem que a redução de infecções 
aumenta a incidência de diabetes tipo 1 e esclerose 
múltipla. Parece paradoxal que as infecções possam 
funcionar como gatilhos da autoimunidade e, ao mesmo 
tempo, possam inibir doenças autoimunes. Ainda se 
desconhece a forma pela qual as infecções podem 
reduzir a incidência de doenças autoimunes. 
 
Outros Fatores na Autoimunidade 
 O desenvolvimento da autoimunidade está 
relacionado com vários fatores, além de suscetibilidade 
genética e infecções. 
 
•Alterações anatômicas em tecidos, causadas por 
inflamação (possivelmente secundárias a infecções), 
lesão isquêmica ou trauma, podem levar à exposição de 
autoantígenos que normalmente são ocultados do 
sistema imunológico. Tais antígenos isolados podem 
não ter induzido autotolerância. Portanto, se 
autoantígenos previamente ocultos são liberados, estes 
podem interagir com linfócitos imunocompetentes e 
induzir respostas imunológicas específicas. 
•Influências hormonais têm papel em algumas doenças 
autoimunes. Muitas doenças autoimunes têm maior 
incidência em mulheres do que em homens. Por 
exemplo, o SLE afeta mulheres com 10 vezes mais 
frequência do que homens.