Farmacologia do eixo Hipotalámo-hipófise

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MARIA EDUARDA SAMPAIO – TURMA 99 
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AULA 1 – FARMACOLOGIA 
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE 
1. Revisão 
 A função do eixo hipotálamo- hipófise é a regulação hormonal através da estimulação por um hormônio liberador 
hipotalâmico, que estimula um hormônio estimulador hipofisário e um hormônio efetor excretado por uma glândula 
endócrina. 
 A regulação desse eixo é feita pela concentração do hormônio efetor circulante. Quando a concentração está elevada, 
por feedback negativo, o eixo é inibido, tanto o hormônio regulador, quanto o estimulador. O oposto também é 
verdadeiro, ou seja, quando a concentração está diminuída, por feedback positivo, ocorre a estimulação de todo o 
eixo. Isso é necessário para um controle preciso sobre os níveis de hormônios circulantes. 
 
a. Hormônios do eixo hipotalâmico hipofisário – Hipófise Anterior 
 Hormônios tiroidianos: o TRH (hormônio liberador de tireotropina), estimula a hipófise a secretar TSH e o TSH 
estimula a secreção de T3 e T4 pela tiroide. 
 Cortisol: o CRH (hormônio liberador de corticotropina), estimula a hipófise a secretar ACTH e o ACTH estimula a 
liberação de cortisol pelo córtex adrenal. 
 Hormônios sexuais: o GnRH (hormônio liberador de gonadotropina), estimula a hipófise a secretar FSH e LH, que 
estimulam as gônadas a secretar testosterona, estrogênio e progesterona. 
 Hormônio do Crescimento: O GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento), estimula a hipófise a liberar o 
GH, que se liga a receptores de membrana nos ossos, liberando um segundo mensageiro o IGF-1, que é quem realiza a 
ação do GH. Além disso, a liberação hipotalâmica de somatostatina inibe a liberação de GH. 
 Prolactina: não tem liberador hipotalâmico, apenas um inibidor que é a dopamina. Na presença de dopamina a 
liberação de prolactina é inibida e na ausência é estimulada. E a prolactina só tem função durante a lactação. 
 
b. Hormônios do eixo hipotalâmico hipofisário – Hipófise Posterior 
 Os hormônios são apenas armazenados na hipófise posterior, uma vez que são produzidos diretamente pelo 
hipotálamo 
 ADH (vasopressina): tem função de reter água, através da expressão de aquaporinas no tubos coletores renais e no 
porção distal dos tubos contorcidos distais e uma importante ação de vasoconstrição. Por isso a vasopressina (ADH 
sintético) é o fármaco com maior poder de vasoconstrição, maior que todas as aminas vasoativas (adrenalina, 
noradrenalina, dopamina e dobutamina). 
 Ocitocina: é o hormônio responsável por ejetar o leite e contrair o músculo liso do útero, determinando o fim da 
gestação 
HORMÔNIOS SOMATOTRÓPICOS: GH E PROLACTINA 
 Os dois são considerados somatotrópicos por que são provenientes de uma mesma linhagem de células hipofisária. 
 Prolactina: Atua predominantemente em mulheres durante a gravidez e 
amamentação. Ligeira elevação em ciclos menstruais normais. Estímulo da 
sucção ou manipulação mamária. Singularidade em relação aos outros 
hormônios: Regulação hipotalâmica predominante inibitória pela 
Dopamina. 
 Efeitos da prolactina: Interação com receptor de membrana. Não há síntese 
de segundo hormônio. Receptores limitados aos tecidos de ação (glândula 
mamária). Há receptores em outros órgãos sem papel definido (hipotálamo, 
fígado, suprarrenais, testículos, ovários, próstata e sistema imune). O 
EXCESSO DE PROLACTINA INIBE O LH E O FSH CAUSANDO INFERTILIDADE. 
 Agonistas do receptor de dopamina: realizam o feedback negativo 
diminuindo a secreção de prolactina. Sendo usados no tratamento tanto de macros, como de micro adenomas de 
hipófise. Esses adenomas são bem comuns, geralmente são benignos, não sendo indicações cirúrgicas, o tratamento 
sendo apenas dos sintomas, como a galactorréia, que é tratada com os agonistas do receptor do tipo 2 de dopamina 
(cabergolina e bromocriptina). 
 NÃO EXISTE AGONISTAS DA PROLACTINA 
HIPOTÁLAMO 
HIPÓFISE 
ANTERIOR 
TECIDO OUTRO 
TECIDO 
MAMA 
SUCÇÃO 
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2. GH 
 O GH é o hormônio do crescimento, mas não é a única função, por 
isso ele não deixa de ser secretado nos adultos, diariamente temos 
liberação de GH 
 O GH tem importante função metabólica, como contrarregulador 
da insulina (o glucagon, as catecolaminas e o cortisol também 
realizam contrarregulação insulínica), para manter a glicemia na 
ausência de alimentação. Por isso, em pacientes com excesso de 
GH (acromegálico) cursam com diabetes Mellitus tipo II, em 
decorrência da hiperglicemia pela maior mobilização da glicose. 
 
a. Secreção do GH 
 A secreção diária ocorre durante toda a vida, há variação apenas 
na quantidade. Temos uma secreção elevada em crianças e o 
pico ocorre na puberdade (pico do crescimento). 
 É um hormônio metabólico, sendo um contrarregulador da 
insulina. 
 Secreção em pulsos irregulares, com pico, ou seja, maior amplitude dos pulsos à noite (após início do sono profundo – 
primeiro ciclo de sono). O sono é dividido em ciclos, cada ciclo completo gira em torno de 3 horas e são realizados em 
torno de 7/8 ciclos por sono. 
 É regulado pelo hipotálamo: GHRH (estimula) e Somatostatina (inibe). 
 Efetor principal: IGF-1 – o GH propriamente dito não é efetivo, ele atua no órgão efetor (fígado, ossos, adipócitos, 
músculos) se ligando a um receptor e, consequentemente, produzindo esse segundo mensageiro. 
 O IGF-1 promove a síntese proteica relacionada ao crescimento. O IGF-1 Inibe a liberação de GH hipofisário e de 
GHRH hipotalâmico. Além disso, o próprio GH é capaz de inibir a secreção de GHRH. 
 A grelina (hormônio do TGI) inibe a somatostatina, estimulando a síntese de GH. Além disso, é muito pesquisado 
como hormônio da saciedade, reduzido em pacientes obesos. 
 É possível atuar em 4 locais desse eixo, com 4 classes de fármacos. Se há falta de GH é possível administrar o (1) 
próprio GH, recombinante ou sintético (análogos de GH). (2) O IGF-1 também pode ser administrado (análogos de IGF-
1). No excesso de GH é possível administrar (3) análogos da somatostatina ou (4) bloquear o receptor de GH 
(antagonista do receptor de GH). 
 O nanismo pode ocorrer por falta de GH ou por doença no receptor de GH, impedindo a formação do segundo 
mensageiro (no segundo caso é preciso repor IGF-1 e não GH). 
 O excesso do GH pode causar 2 doenças: se esse excesso for na infância, a clínica será de gigantismo, se for no adulto 
cursará com acromegalia. 
b. Fatores que afetam a secreção 
 Sono: pico de secreção durante o sono 
 Estresse: excesso de catecolaminas liberadas pelo estresse reduzem 
a secreção de GH. 
 Exercício: aumenta a secreção de GH, é um hormônio catabólicos, 
aumentando a massa magra e diminuindo a massa gorda. O excesso 
do exercício de alto impacto na infância, pode causar uma 
diminuição no crescimento, mas não por inibição do GH, mas sim por 
um fechamento precoce das epífises. 
 Hipoglicemia: estimula a secreção de GH, enquanto a hiperglicemia 
inibe. 
 Excitação emocional: aumenta a secreção de GH. 
 Ingestão de refeições ricas em proteínas: há maior substrato para o crescimento, estimulando a secreção de GH; 
populações com baixa ingesta proteica, geralmente apresentam baixa estatura 
 
c. Efeitos do GH 
GH 
FÍGADO OSSO ADIPÓCITO MÚSCULO 
GRELINA 
ESTÔMAGO 
HIPOTÂLAMO 
HIPÓFISE 
ANTERIOR 
ACROMEGALIA 
GIGANTISMO 
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 Interação com o receptor de membrana (receptor de GH) para síntese intracelular de um segundo hormônio, o IGF-1, 
que gera os efeitos como: Crescimento longitudinal dos ossos, aumento da densidade mineral óssea, aumento da 
massa muscular, aumento da filtração glomerular e diferenciação dos pré-adipócitos. 
 Ações anti-insulínicas: a diminuição da utilização de glicose, portanto, o nível de glicemia aumenta visto que houve 
diminuição da captação de glicose pelas células. Aumento da lipólise (pode causar aumento dos triglicerídeos), há 
quebra de gordurapara fonte energética 
 Desenvolvimento e na função imunológica (maturação linfocitária) 
 
d. Excesso de GH 
 Patologias: Gigantismo (infância, quando as epífises ósseas ainda estão abertas) e acromegalia (após a fase de 
crescimento). Os adenomas hipofisários (tumores benignos da hipófise produtores de GH), são causadores 
importantes dessas condições. 
 Dosagem de GH: não pode ser aleatória, pois sua secreção é em picos irregulares. Por isso, tenho que provocar a 
liberação do GH (teste provocativo) ou testar a capacidade do nosso organismo de baixar o GH (teste de tolerância a 
glicose. 
 Teste de tolerância à glicose: por ser um contrarregulador insulínico, suplementação oral de glicose (dextrosol 
diluído em água) é administrada e espera-se que o GH diminua; caso ele se mantenha elevado, significa que há 
excesso de GH. 
 Teste provocativo (hipoglicemia): espera-se que o GH aumente, se isso não ocorrer significa que há deficiência de 
GH (0,1 UI/kg de insulina). 
 Fármacos: 
 Análogos de somatostatina (contrarregulador hipotalâmico): Octreotide e Lanreotida. Além da indicação para 
controle da liberação do GH, a somatostatina também atua no TGI, inibindo a secreção glandular (bliar, gástrica, 
pancreática) e a fazendo vasoconstricção da circulação mesentérica, sendo indicada também para o tratamento da 
hemorragia digestiva alta (vasoconstrição diminui o sangramento) e para fístula digestiva (diminui a quantidade da 
secreção na fístula). A ação dos análogos de somatostatina sobre o GH, é de antagonista fisiológico. 
Octreotida Lanreotida 
 Via subcutânea (Hemorragia e Fístula do TGI) 
 Dose: 100 mg, 3 x ao dia Meia-vida 90 min 
 Duração: 12h 
 Via intramuscular (Acromegalia e Gigantismo) 
 Dose: 20 ou 30 mg, 1x a cada 4 semanas 
 Liberação lenta, por microesferas de 
polímero biodegradável 
 
 Via Intramuscular (30 mg): 1x a cada 10 a 14 
dias. 
 Subcutânea (60, 90 ou 120 mg): 1 x a cada 4 
semanas 
 Autogel 
 
 Antagonista competitivo reversível do receptor de GH: pegvisomanto. Liga-se ao receptor de GH mas não ativa a 
sinalização e não estimula a secreção de IGF-1. 
 Via subcutânea: Dose de ataque 40 mg + Manutenção 10 mg/dia diária. 
 Efeitos locais: atrofia, é preciso fazer rodízio dos locais de aplicação, Indução de anticorpos e pode causar 
distúrbios digestivos. 
 
e. Deficiência de GH 
 GH recombinante: Somatotropina, usado quando há uma deficiência na secreção de GH 
 IGF-1 recombinante: Mecasermina, usado quando o defeito está no receptor de GH 
 GH sintético: Sermorrelina, usado quando há uma deficiência na secreção de GH 
 
HORMÔNIOS GLICOPROTEICOS: TSH E GONADOTROPINAS 
3. Gonadotropinas: LH, FSH e hCG 
 Síntese nos gonadotropos (LH e FSH) 
 Síntese no sinciciotrofoblasto (hCG): diagnóstico de gestação, produzido pelo complexo feto-placentário 
 Secreção estimulada pelo GnRH: GnRH é de liberação necessariamente intermitente pela hipófise, uma vez que a 
liberação contínua de GnRH dessensibiliza e infrarregula os receptores nas gônadas e hipófise. Por isso, a mesma 
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droga que é usada para estimular a produção dos esteroides sexuais em doses 
intermitentes ou em ciclos, é usado para inibir quando usado em depósito de 
liberação continua. 
 Indicação para uso de doses cíclicas (para estimular a liberação dos hormônios 
sexuais): infertilidade e infantilismo sexual 
 Indicação para uso em depósito com liberação contínua: puberdade precoce, 
câncer de próstata, endometriose e tumores de linhagem sexual 
 A inibina, além de inibir a secreção de FSH inibe a contração uterina durante a 
gestação 
 O anticoncepcional oral age nesse eixo, mantendo os níveis de progesterona e 
estrogênio circulantes inibindo por feedback negativo o eixo hipotálamo-
hipófise, impedindo a ovulação 
 Na gestação, a produção de esteroides sexuais faz feedback positivo no eixo 
hipotálamo-hipófise, ou seja, quando mais estrogênio e progesterona 
circulantes, mais LH e FSH são liberados. Para manter a gestação. 
 
a. Efeitos dos hormônios Gonadotrópicos 
 Início do ciclo: aumento do FSH. Ovulação: Pico de LH. Menstruação: diminuição de todos os hormônios. 
 
b. Distúrbios Clínicos do Eixo Hopotálamo-Hipófise-Gônadas 
 Hipogonadismo hipogonadotrópico: as gônadas não se desenvolveram, para estimular o crescimento das gônadas é 
necessário o tratamento com análogo de GnRH de forma CÍCLICA 
 Puberdade precoce: para retardar a puberdade precoce, é necessário o tratamento com análogo do GnRH CONTÍNUO 
 Infantilismo sexual: para estimular o desenvolvimento dos carácteres sexuais secundários, é necessário o tratamento 
com análogo de GnRH de forma CÍCLICA 
 Infertilidade: para estimular a fertilidade, é necessário o tratamento com análogo de GnRH de forma CÍCLICA 
 
c. Fármacos 
 Análogos do GnRH: Glosserelina e a Leuprolida (sintéticos) ou GnRH recombinante 
 Gonadotropinas Naturais e Recombinantes: FSH, hCG (teste de gravidez ou para manter a gestação) e LH 
recombinante (estimular a ovulação no tratamento de infertilidade ou para coleta de óvulos para fertilização in vitro) 
 Usos diagnósticos: Teste de gravidez, determinação do momento da ovulação e localização da doença endócrina 
(excesso de hormônio periférico = LH e FSH baixos, Falta de hormônio periférico = LH e FSH altos). 
 
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE: ADH E OCITOCINA 
4. Ocitocina 
 Estimula a frequência e a força das contrações uterinas, mas no final da gestação, por que apenas depois da metade 
da gestação que o estrogênio aumenta a expressão dos receptores para a ocitocina, tendo o seu pico na hora do 
parto, ou seja, temo um aumento da sensibilidade da ocitocina com a progressão da gestação. 
 Por isso, que para induzir o parto prematura na primeira metade da gravidez eu uso o misoprostol (cytotec), e na 
segunda metade eu uso ocitocina. 
 Antagonizada pela progesterona, uma vez que a progesterona tem um grande poder de dilatar a musculatura lisa 
uterina, para inibir o parto prematuro eu uso suplementação de progesterona. Por isso, em gestantes são comuns 
sintomas como constipação intestinal, litíase biliar por cálculo, refluxo e hipotensão pelo excesso de progesterona. 
 Induz a ejeção do leite. 
 Não tem regulação no SNC, sendo produzida diretamente pelo hipotálamo e armazena na hipófise posterior. 
LH FSH 
HOMENS: Estimula células de Leydig a sintetizar 
androgênios (Testosterona) 
HOMENS: Estimula células de Sertoli a produzi proteínas e 
nutrientes para manutenção dos espermatozoides 
 
MULHERES: Estimula células da teca a sintetizar 
androstenediona, ruptura do folículo dominante (pico do 
LH = ovulação) e síntese de progesterona pelo corpo lúteo 
MULHERES: Estimula desenvolvimento folículos 
ovarianos, induz expressão receptores LH e estimula 
células da granulosa a sintetizar estradiol 
HIPOTÁLAMO 
HIPÓFISE 
ANTERIOR 
TECIDO 
ALVO 
TECIDO 
ALVO 
PRODUZ 
TECIDO ALVO 
SECUNDÁRIO 
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5. Vasopressina 
 Age no túbulo contornado distal, expressando os canais de aquaporinas que reabsorvem água 
 Vasopressina ou ADH, duas formas sintéticas: 
 Vasopressina: SC, IM, Intranasal (tratamento de diabetes insipidus) e IV-Profunda (principal vasoconstrictor do 
musculo liso vascular, mantendo o seu efeito mesmo em pH ácido, diferentemente da noradrenalina, que 
diminui o seu efeito em pH ácidos e o choque séptico, geralmente, cursa com acidose metabólica) 
 No diabetes insipidus, o paciente tem um defeito no receptor de ADH, perdendo a capacidade de reter água, não 
conseguindo concentrar a urina 
 Desmopressina (IV, SC, Intranasal, oral) 
 Contração do músculo liso: Vascular e gastrointestinal. Redução do fluxo sanguíneo portal 
 Retenção de água 
 Vasopressina é superior à noradrenalina no tratamento do choque. 
 Principal efeito colateral: Intoxicação pela água, laboratorialmente diagnosticada pela hiponatremia (diminuição 
dosódio sérico). Sintomas: edema cerebral por diminuição da osmolaridade do plasma, atáxia, letargia, 
diminuição do nível de consciência ... 
 Antagonistas do Receptor da Vasopressina: Aquaréticos 
 É diferente dos diuréticos, que estimulam a perda de água junto com eletrólito 
 Indicações: Hiponatremia e SIADH (secreção inapropriada de hormônio anti-diurético) 
 Fármacos: Mozavaptana, Tolvaptana e Conivaptana (podem ser importados, não são acessíveis)