Farmacoterapia - Antibioticoterapia

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Antibioticoterapia
Débora Oléa Braga – TXXII 6º período - Farmacoterapia II
ANTIMICROBIANOS
ANTIBIÓTICOS ≠ QUIMIOTERÁPICOS
· Quimioterápicos são substancias sintéticas e semissintéticas.
- Há antimicrobianos que são quimioterápicos, como por exemplo, a Sulfa. 
· Antibiótico Origem natural ou até semissintética, tendo a participação de algo natural (fungo, bolor, algum microrganismo), como acontece com as Penicilinas e Cefalosporinas (são antibióticos não-quimioterápicos, pois tem uma origem viva).
· Ambas as categorias são antimicrobianas.
OBS: Lembrar que dentro do grupo dos antimicrobianos nós temos os antibióticos, quimioterápicos, antifúngicos, antivirais, antiparasitários, etc.
Paul Ehrlich (1854-1915) – corantes orgânicos fixam-se em certos constituintes celulares, causando efeito tóxico no agente causador do processo infeccioso → QUIMIOTERÁPICOS.
· Selman A. Waksman (1888-1973) - substâncias produzidas por microorganismos que têm a capacidade de inibir o crescimento ou destruir microorganismos patogênicos → ANTIBIÓTICOS.
importância do uso
· As infecções associadas aos cuidados de saúde (principalmente no contexto hospitalar) constituem um problema de saúde pública de crescimento constante.
· Elevada morbidade e mortalidade.
· Segundo a Organização Mundial da Saúde: Epidemia silenciosa.
PANORAMA MUNDIAL DE INFECÇÕES HOSPITALARES
Organização Mundial de Saúde (OMS) descreve: 
. 1,4 milhões de pessoas no mundo sofrem por infecção hospitalar com gastos para o tratamento entre 6 a 29 bilhões de dólares/ano. 
. Terapia Intensiva – IH ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes internados com mortalidade atribuída em torno de 44%.
. Atualmente, principalmente na pandemia, os hospitais prezam pelo menor tempo que o paciente fique no ambiente, para que ele tenha menos contato com o meio pois há muita proliferação microrgânica. 
É POSSÍVEL CONTROLAR?
· Controle do ambiente.
· Vigilância dos processos.
· Uso racional de antimicrobianos.
· Vigilância ativa das infecções hospitalares.
antibióticos
· Derivados semissintéticos de produtos originários da natureza (lama, coalho bolorento, derivados de plantas).
· Toxicidade seletiva (importante que atinjam apenas o modelo patogênico): Tóxicos ou letais para invasores.
Espectro da ação:
1. Estreito Contra Gram + (S. viridans, beta-hemolítico, estáfilo) OU Gram- (E. coli, Klebsiela, Enterobacter)
2. Amplo G + E G -.
Em uma análise direta, seria melhor prescrever em um 1º momento um antibiótico de amplo espectro (terapia de início TERAPIA DE ATAQUE ou EMPÍRICA, feita quando não sabemos qual tipo de agente microbiano está presente).
- Devido ao motivo de desconhecimento muitas vezes do agente patológico, a terapia empírica se torna definitiva.
- Essa terapia pode ser alterada quando for identificado o agente etiológico. 
Resistência bacteriana
. Taxas de resistências são cada vez maiores e descoberta de novos antimicrobianos (grupo farmacológico com categoria de ação diferente) cada vez menores.
. A resistência está ligada ao uso não-racional de antimicrobianos, o qual não é ligado somente a automedicação, mas também a prescrição inadequada de profissionais. 
. Os elementos de gerações posteriores geralmente possuem uma abrangência maior ou diferenciada (tipos bacterianos diferentes) de ação em relação à anterior (uma versão melhorada).
· O conhecimento microbiológico é fundamental pois, muitas vezes, uma categoria mais antiga pode ser melhor empregada do que uma nova.
Cada bactéria tem seus mecanismos próprios de resistência, incluindo modelos mutados, estando sempre à frente da indústria farmacológica. 
· Exemplo de mecanismo de resistência: evolução da beta-lactamase ou penincilinase (bactérias produzem beta lactamase a qual degradam o anel betalactâmico).
Necessidade de equipe multidisciplinar
Médico infectologista 
e 
Farmacêutico clínico treinado em doenças infecciosas
+
Microbiologista clínico 
Especialista em sistema TI
Epidemiologista
CCIH
+
Farmácia
+
Administração e Chefias Médicas
Mas mesmo com tudo isso, o uso não-racional acontece, só que de maneira mais reduzida. 
ANTICIOTIC STEWARDSHIP PROGRAMS
Trata-se de um programa de uso racional de antimicrobianos, principalmente no ambiente hospitalar.
Possui 4 pilares:
· Controlar o uso.
· Controlar o custo.
· Combater resistência.
· Melhorar a clínica.
Uso racional de antimicrobianos em ambiente hospitalar, principalmente. 
· Prevenção da infecção (retirada de cateteres e imunizações).
· Diagnostico e tratamentos efetivos (controle de antimicrobianos e identificar o patógeno).
· Uso racional.
· Prevenir transmissão.
DETERMINANTES DA PRESCRIÇÃO
· Identificação do agente etiológico (ideal → identificação) Para tratar melhor, conseguimos instituir uma terapia de maneira mais direcionada.
· Médico precisa ser presumido (quadro clínico, localização do processo infeccioso, faixa etária, achados epidemiológicos e laboratoriais).
· Evitar terapias “ao acaso” (uso de antimicrobianos de largo espectro ou associação de agentes antimicrobianos):
‘’Ao acaso’’ = Quando não há a “mínima ideia” do que se trata. 
Temos que evitar o uso de antimicrobianos de amplo espectro ou a associação ao acaso.
· Escolha baseada nas propriedades do agente ideal (eficaz de maneira seletiva contra o agente etológico).
Principais efeitos colaterais dos antimicrobianos Desequilibro da microbiota bacteriana (principalmente a intestinal -> o intestino é um dos órgãos mais afetado).
*Muitos hospitais utilizam um transplante de bolo fecal para conseguir reconstituir esse efeito adverso dos antimicrobianos.
· Espectro de ação testado (se vai funcionar com Gram + e - ).
· Posologia correta (envolve a dose e o tempo de uso do medicamento).
*Não são todos os antimicrobianos que o tempo de uso são 14 dias.
PROPRIEDADES “IDEAIS” DO ANTIMICROBIANO
· Destruir o microrganismo.
· Amplo espectro de ação (isso depende).
· Alto índice terapêutico (distância entre a dose letal e a efetiva é grande).
· Sem interferência no sistema de defesa orgânico.
· Não produzir reações alérgicas (maioria é idiossincrásica – do paciente). 
· Não oferecer resistência bacteriana.
· Possibilidade de administração em várias vias.
· Preço acessível.
Fatores que determinam a sensibilidade e resistência aos microorganismos
· Concentração adequada de antibióticos no local da infecção -> Modelo voltado a sensibilidade da bactéria frente ao agente microbiano.
- Trata-se da quantidade que chega e age sobre a bactéria.
- Existem vários fatores que podem interferir nessa concentração, exemplo: Se a droga não chega ao local da ação não haverá acesso ao modelo bacteriano e, portanto, não vai funcionar.
· Concentração de antibióticos abaixo dos níveis tóxicos para o microrganismo (sensibilidade):
O padrão de sensibilidade da bactéria é MENOR, e, portanto, trabalhamos com um modelo bacteriano resistente.
Por isso é tão importante o paciente seguir rigidamente a posologia -> A terapia não funciona (falta de efetividade do tratamento como um todo) e pode induzir a resistência da bactéria.
- A pessoa pode utilizar o medicamento em um intervalo que não foi recomendado (exemplo: era para usar a cada 8h e o paciente usa a 12h) ou usar uma dose menor.
- O nível tóxico destruiria o microrganismo. Uma concentração abaixo dos níveis tóxicos não irá destruir ou impedir seu crescimento.
· Concentração de antibióticos maiores do que a concentração segura.
Exemplo: Gentamicina (Pseudomonas aeruginosa).
- Para que a Gentamicina consiga matar a Pseudomonas é necessário uma concentração plasmática que varia de 2 a 4µg/mL Eficaz: concentração tóxica para o microrganismo e segura para o paciente.
- Em uma concentração de 6 a 10µg/mL Oto e nefrotoxicidade (a droga de acumula nos locais que tem água).
fatores que determinam a resistência aos antimicrobianos
1. O fármaco não atinge o seu alvo (bactéria) Situações:
- Subdose.
- Irrigaçãotecidual: falta de vascularização.
- Alvo alterado.
2. O fármaco é inativado:
- Associação de outros medicamentos, antimicrobianos ou até alguns alimentos.
- Mecanismos de resistência. Exemplo: Bactérias que produzem betalactamase.
Alimentos:
- Podem retardar o transito gastrointestinal Algumas categorias podem ter perdas devido ao retardo da chegada do antibiótico no intestino. 
- Complexação: Os antibióticos se complexam com algumas substâncias.
3. O alvo está alterado Presença de pus ou hematoma no local impede a chegada de antibiótico.
Antibiótico eficaz -> Atingir o alvo e ligar-se a ele.
escolha do antimicrobiano
A utilização pode ser de 2 formas:
· Terapia empírica (terapia inicial): Depende do
- Quadro clínico.
- Testes laboratoriais (nem sempre é feito).
· Terapia definitiva: Aquela que é instituída depois de descobrir o (s) agente (s) bacteriano (s).
- Após ser feito uma cultura, antibiograma, etc.
Testes de sensibilidade/resistência
· Os testes ditam a terapia definitiva.
▪ Teste de difusão em disco = Antibiograma:
- Descreve o padrão de sensibilidade Se é sensível, intermediário ou resistente.
▪ Teste de diluição em ágar ou caldo: Determina a CIM (concentração inibitória mínima) /CBM (concentração bactericida mínima): 
CIM = Concentração mínima suficiente para impedir o crescimento de bactérias.
CBM = Menor concentração para matar a bactéria.
escolha adequada – farmacocinética
· Local da infecção.
· Penetração do fármaco no local da infecção.
· Tempo e concentração.
· Mecanismos de eliminação.
· Vias de administração.
· Fatores do hospedeiro/mecanismo defesa.
· Fatores locais da infecção (pús, Hb).
· Idade (excreção renal e BT hepática).
· Fatores de crescimento (TTC x ossos e dentes).
· Estados patológicos (Kernicterus = Encefalopatia provocada com o uso de alguns antimicrobianos que competem pela ligação a albumina).
· Acloridria ou antiácidos: Muda o pH estomacal e podemos mudar a absorção de antiácidos.
· Fatores genéticos (deficiência de G-6PD).
· Gravidez.
· Estados alérgicos (penicilinas x testes cutâneos).
quimioterápicos e antibióticos
. Fatores que limitam a ação de antibióticos:
- Distribuição: < em regiões menos irrigadas (abcessos, necrose, seios) procedimento cirúrgico.
. Fatores ligados ao hospedeiro: ↓ dos mecanismos de defesa (leucemia, agranulocitose, AIDS).
COMBINAÇÕES DE AGENTES ANTIMICROBIANOS
Situações específicas e definidas
Cuidado com toxicidade aditiva:
Ex: Vancomicina / Tobramicina.
. isoladas Nefrotoxicidade.
. Associadas Comprometimento renal.
Antibióticos bacteriostáticos (TTC, eritro, cloranfenicol) antagonizam bactericidas (-lactâmicos, aminoglicosídeos), mas bactericidas associados podem apresentar sinergismo (JAWETZ & GUNNISON, 1952):
- Ao associar antibiótico bactericida com bacteriostático = Efeito antagônico.
- Ao associar antibióticos bactericidas = Efeitos sinérgicos.
- Ao associar antibióticos bacteriostáticos = Não há sinergismo, apenas soma os efeitos.
aspectos positivos a associação de antibióticos
1. Tratamento de infecções bacterianas mistas.
2. Infecções graves com causas desconhecidas.
3. Aumento de atividade antimicrobiana em infecções específicas.
- Endocardite (Penicilina + Estrepto ou Gentamicina).
- Infecções urinárias (SM + TM = sulfametoxazol + trimetoprima).
1. Prevenção de mgs. Resistentes
- Tuberculose.
desvantagens
➔ Risco de toxicidade de dois ou mais agentes.
➔ Resistência aos antibióticos utilizados.
➔ Maior custo para o paciente.
➔ Antagonismo (bactericida x bacteriostático).
uso incorreto dos antibióticos
1. Tratamento de infecções intratáveis (vírus, sarampo, caxumba, etc.).
2. Febre de origem indeterminada (origem viral).
3. Posologia inadequada.
- Quantidades excessivas.
- Quantidades sub ótimas.
4. Confiança inadequada na quimioterapia.
5. Falta de informação bacteriológica adequada.
Terapia Individualizada
➔ Situação clínica.
➔ Informações microbiológicas.
➔ Considerações farmacológicas.
antibióticos x profilaxia
- O uso de antibióticos como profiláticos ocorre, porém há erros frequentes.
*Muitas vezes a associação não é requerida.
- Aspectos positivos: SM + TM (evita infecções urinárias).
- Muitos pós cirúrgicos possuem antimicrobianos como protocolos.
SUPERINFECÇÃO
. Situação negativa.
. Aparecimento de uma nova infecção mesmo quando a pessoa está usando antibiótico. Essa nova infecção ocorre devido ao uso dos antimicrobianos que o paciente vinha fazendo.
Exemplo: Infecção intestinal.
. Aparecimento de evidências bacteriológicas e clínicas de nova infecção durante a quimioterapia da infecção primária.
. Pseudomonas e Candida –> Modelos bacterianos envolvidos nas superinfecções.
Algumas associações de antimicrobianos que ofertam o risco:
- TTC X Cloranfenicol.
- Combinações amplo espectro + Cefalosporinas de 3ª.
uso racional de antimicrobianos
Depende
1. Confirmação diagnóstica.
2. Foco infeccioso e Bactéria provável.
3. Isolamento da bactéria e perfil de sensibilidade ATM.
4. Associação de ATB.
5. Segurança do paciente.
6. Custos/Adesão ao tratamento.
7. Definição da Prescrição.
8. Resposta Clínica.
9. Tempo de tratamento.
10. Falha terapêutica.
antibioticoprofilaxia cirúrgica
- O objetivo da profilaxia antibiótica é a prevenção da infecção do sítio cirúrgico.
- Não substitui as demais medidas de prevenção.
- Depende da administração correta do antimicrobiano.
Inadequada = A inserção do antibiótico ocorreu após a cirurgia e o paciente desenvolveu a infecção.
Adequada = O uso profilático/antecipado faz com que as unidades formadoras de colônias bacterianas sejam menores. 
*Isso não vale para todo modelo cirúrgico.
administração
Esse gráfico nos mostra que a administração da Ampicilina após a alimentação faz com que concentração plasmática seja menor.
Podemos observar que a Amoxicilina isso não ocorre. 
- Em jejum o tempo para alcançar a concentração máxima é menor.
· O ideal é sabermos se a alimentação não se complexa com o antibiótico.
· Caso não se complexe com os alimentos, o ideal é utilizar após uma refeição leve.
· O maior problema quando associamos antimicrobianos com alimentos é o tempo para a droga atingir uma concentração plasmática.
efeito adversos das tetraciclinas
- A tetraciclina quando se associa com metal bi trivalente possui o efeito adverso da formação de quelatos.
- A tetraciclina, portanto, não foi absorvida.
alterações na microbiota intestinal
· A associação Antimicrobiano de amplo espectro + Contraceptivos orais = Diminuição da atividade contraceptiva devido alterar/destruir a microbiota intestinal.
· Rifampicina + Contraceptivos orais = Diminuição da atividade contraceptiva devido aumentar o metabolismo do anticoncepcional.
· Penicilina + Contraceptivos orais = Diminuição da atividade contraceptiva devido alterar a microbiota intestinal e aumentar o efeito do anticoncepcional.
. O antimicrobiano destrói a enzima betaglicuronidase (enzima produzida por Staphylococcus aureus). Tal enzima é responsável por desconjugar/separar o anticoncepcional da bile e do ácido glicurônico.
*Em situações normais o anticoncepcional chega no Intestino ligado a bile e o ácido glicurônico.
*Precisa ocorrer a desconjugação pois se o trio ficar ligado o anticoncepcional ocorrerá junção com as fezes e é eliminado.
Ao desconjugar o medicamento retorna para a circulação entero-hepática agindo por mais tempo (vai possuir um efeito mais prolongado).
*O antimicrobiano destrói a enzima e o medicamento continua conjugado e é eliminado em um tempo normal do que a sua trajetória normal.
prováveis mecanismos envolvidos
antimicrobianos – princípios básicos
· Verificar interações medicamentosas.
· Verificar hipersensibilidade prévia a antibióticos.
· Tratamento antimicrobiano prévio?
· Há necessidade de ajuste posológico?
- Insuficiência renal.
- Insuficiência hepática.
· Estabelecer as doses, intervalos, via de administração e o tempo de tratamento.
· Verificar diariamente a presença de efeitos adversos.
· Reavaliar oportunamente a resposta Terapêutica.
-Incerteza diagnóstica.
- Desconhecimento farmacológico.
- Utilização de antibióticos como drogas sintomáticas.
Indicação inadequada
- Resistência.
- Efeitos adversos.
- Falhas de tratamento.
- Custo.
terapêutica
PRINCÍPIOS DA PRESCRIÇÃO RACIONAL DE UM ANTIMICROBIANO
utilizamos antimicrobianos de forma IRRACIONAL?
Resultados de estudos demonstram que 30 a 60% dos antibióticos prescritos em CTI são desnecessários, inapropriados ou inadequados.
duração da terapia antimicrobiana
- Depende do antimicrobiano, do foco infeccioso e da condição do paciente.
Duração da terapia, resultados e resistência
MAIOR DURAÇÃO = MAIOR RESISTÊNCIA
qual seria o antibiótico IDEAL?
▪ Amplo espectro.
▪ Boa biodisponibilidade.
▪ Isento de efeitos colaterais.
▪ Sem interação medicamentosa.
▪ Dose única diária.
▪ Não indutor de resistência.
▪ Não agressor ao meio ambiente.
▪ Barato.
qual a REALIDADE?
▪ Droga mais usada na UTI juntamente com analgésicos e vasoativos.
▪ 60% o recebem em algum momento da internação.
▪ Tem impacto na flora bacteriana, aumento de resistência, favorecem o choque séptico.
▪ Tem efeitos colaterais.
▪ Tem impacto econômico (até 30% dos gastos com medicamentos).
critérios de uso
. Indicação precisa.
. Dose e tempo adequados.
. Via de administração e de eliminação.
. Farmacodinâmica e farmacocinética.
. Conhecimento da flora bacteriana e fungica local.
. Custo e alternativas.
Grupos farmacológicos
HISTÓRICO = Introdução da Antibioticoterapia 
. Início 1877 (Passteur e Joubert, descobriram que antimicrobianos desencadeavam mecanismos tóxicos e adversos muito complicados) – devido a esse motivo ocorreu uma suspensão.
. Séculos XIX - XX - Reinício dos estudos.
. 1936 - “Era moderna” - Sulfonamidas (primeiro agente efetivo no homem).
. 1941 - “Era de ouro” – Penicilinas.
. Atualmente - Grande presença de uso dos antimicrobianos.
classificação 
Há uma divisão dos antimicrobianos de acordo com a sua estrutura química e mecanismo de ação.
Mecanismo de ação:
Drogas que atuam:
1. Membrana celular:
- Geralmente são os antifúngicos poliênicos - nistadina.
2. Inibem a síntese proteica:
- Atuação sobre a subunidade 50 e 30S.
- Cloranfenicol, Tetraciclinas, Aminoglicosídeos, Climdamicina e Macrolídeos.
- Atuam em um mesmo segmento (inibição da síntese proteica), mas em subunidades diferentes.
- Os aminoglicosídeos se ligam a subunidade 30S, causando morte celular.
3. Inibem a síntese da parede celular:
- Betalactâmicos, Penicilinas, Cefalosporinas, Vancomicina e bacitracina.
4. Síntese de ácido nucleico (DNA e RNA da bactéria):
- Fluoroquinolonas, Ácido nalidíxico, Metronidazol e Rifampicina.
5. Metabolismo intermediário:
- Sulfonamidas.
- Trimetroprima.
*Substâncias que atuam na inibição da síntese de ácido fólico da bactéria.
6. Análogos dos ácidos nucleicos: Antivirais e antirretrovirais
Zidovudina e Aciclovir.
sulfonamidas
Histórico
. São quimioterápicas pois advêm da forma sintética (através de um corante).
. Derivados das sulfonilamidas Primeiros agentes quimioterápicos ativos e eficazes no homem.
. Situações usadas: ITU e Prostatite. 
· Gelmo (1908): Sintetizou o corante Prantosil.
· Domagk (década 30): Efeito in vivo do prontosil.
· Trefouels, Nitt e Bovet: Prontosil em animais, descobriu que originava sulfanilamida.
· Anos 70: Sulfametoxazol (SM) + Trimetropina (T):
. Infecções específicas.
. Adicionada para aumentar efetividade (aumenta o espectro de abrangência e ação), tornando-a bactericida.
. As sulfas isoladas têm características bacteriostáticas. 
. Exemplo de droga: Bactrim Droga voltada para tratamento de ITU.
Drogas
Bactrim, Ectrin, Infectrin, Ibatrin, Sulfamax, Sulfametropin, Sultrim, Supertrim e Sulfaprim.
Espectro Antibacteriano
. Espectro amplo: Gram positivo (+), negativo (-) e toxoplasma.
. As sulfas isoladas são bacteriostáticas em doses convencionais,
. Em altas doses elas possuem atividade bactericida; ou quando associadas à Trimetropina.
. Resistência bacteriana: Frequente → plasmídeos.
. Há bactérias que mudam a síntese de ácido fólico para driblar a ação das sulfas.
Mecanismo de ação das 
sulfas e Trimetropina:
· Mecanismo de ação: Interferem sobre a síntese de ácido fólico da bactéria.
- A síntese de ácido fólico das nossas células não é inibida com a ação desses antimicrobianos pois o ácido fólico só é conseguido de forma exógena (não sintetizamos).
· Enzima Diidroptaroato sintase 
Alvo das sulfas nas bactérias, que irão inibir essa enzima, não formando o Tetraidrofolato (participa ativamente das purinas e da parte proteica da bactéria).
· Droga Trimetropina atua na enzima Diidrofolato Redutase.
- Apesar termos essa enzima nas nossas células, não há interferência do medicamento devido à especificidade da droga.
* A dose da droga seria absurdamente maior para isso ocorrer.
*A dose que usamos de Trimetropina é especifica e suficiente para agir sobre o modelo bacteriano.
· Há 2 grupos:
1. Análogos do Folato 
- Trimetropina, Primetamina e Metotrexato.
2. Análogos do PABA Ácido para-aminobenzóico, ácido que participa da síntese de ácido fólico.
- Sulfanilamida, Sulfadiazina e Sulfametoxazol 
Exceção:
Substância Metotrexato Está relacionado a síntese de ácido fólico, sendo um análogo da folato.
- Possui uma aplicação em modelo quimioterápico para neoplasias, não sendo usado para infecções bacterianas.
- Não é análogo do PABA.
farmacocinética
· Absorção Rápida por V.O.
· Uso enteral e parenteral.
· Distribuição: Atravessam a barreira placentária.
· Biotransformação: Metabólitos que podem ser tóxicos (em doses muito grandes ou quando as sulfas são empregadas por muito tempo).
· Principal excreção: Renal (de maneira inalterada e metabólitos).
- Outras: Fezes, leite e secreções.
Usos terapêuticos
Sulfadiazina
Toxoplasmose Em associação com a Pirimetamina para melhor efetividade do tratamento.
Sulfadoxima
Malária – Segunda linha.
Sulfacetamida
Uso tópico (Anaceptil – Sulfa na forma de pó).
Sulfasalazina
- Sulfapiridina + A.5.A.S. 
- Doenças intestinais inflamatórias (enterite, colite, etc).
- Em casos respiratórios (pneumonia) Não são tão adequados/efetivos em uso isolado.
Sulfametoxasol e sulfisoxazol
- Infecções urinárias.
Sulfadiazina de prata
- Queimaduras.
- Manipulado.
trimetropina + sulfametoxazol
- Combinação sinérgica É intencional/proposital, diminuindo a resistência de muitas bactérias. 
- Co-trimozaxol: Outro nome dado a essa associação.
Espectro antibacteriano
. Gram + e –
. Resistência quando isolada.
. Quando utilizamos a associação a CIM (concentração inibitória mínima - concentração mínima para inibir o crescimento de bactérias) cai/diminui.
. A associação faz com que a inibição da síntese de ácido fólico bacteriano apresente uma dupla ação.
. Relação convencional de 5:1 Para cada 5 partes de Sulfa a 1 de Trimetropina.
*Se não tiver essa relação não há efetividade.
Usos terapêuticos
· Infecções das vias aéreas.
· Infecções do T.G.I. por Shigella.
· Infecções urinárias. 
· Febre tifoide (Salmonella).
· Pneumonia em Aidéticos (portadores do HIV): I.V (associado a outros agentes).
Reações adversas
1. Cristalúria:
- Formação de cristais na urina Maior consequência: Nefrotoxicidade.
- É possível se evitar com hidratação.
- Em pH ácido, as sulfas se cristalizam, portanto, deve-se tornar o pH mais alcalino.
- Isso ocorre com as sulfas mais antigas – não são solúveis em pH ácido.
2. Distúrbios do sistema hematopoiético:
Mais frequente em pacientes com falta da enzima glicose 6-fosfato desidrogenase:
· Anemia hemolítica aguda. 
· Agranulocitose.
· Anemia aplásica – granulocitopenia e trombocitopenia. 
3. Comprometimento renal:
. Não são substâncias consideradas nefrotóxica, a menos que seja utilizada em pacientes predispostos.
4. Reações de hipersensibilidade (não é a maioria).
5. Fotosensibilidade. 
6. Distúrbios do T.G.I. 
7. Reações cutâneas (rash cutâneo). 
8. Em idosos 
· Dermatite esfoliativa. 
· Síndrome de Stevens-Johnson.
9. Kernicterus:
. Não é tão frequente, mas é muito grave.
. É uma ocorrência poucofrequente a Trimeteopina.
. É uma encefalopatia no RN que se expôs a sulfa.
. As sulfas competem com a bilirrubina pela ligação a proteína plasmática, as sulfas ganham e a bilirrubina se acumula. Esta entra no SNC e causa essa patologia.
ATENÇÃO
· Devem ser usados com precaução durante a gestação devido ao potencial risco de teratogenicidade (risco C).
· São contraindicados no terceiro trimestre da gestação e durante a amamentação, pelo risco de indução de kernicterius.
OBS: Categorias de risco na gestação
A (sem riscos), B (nenhum risco, mas pode ter alguns efeitos adversos na mulher grávida e não no bebê), C (tem riscos), D e X (teratogênico = Metotrexato, varfarina e sinvastatina).
-lactâmicos
ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS Impedem síntese de parede celular da bactéria.
Há um anel beta-lactâmico que pode sofrer destruição por algumas enzimas produzidas por algumas bactérias.
O anel betalactâmico é destruído pela betalactamase.
· Penicilinas. 
· Cefalosporinas.
· Aztreonam. 
· Carbapens (muito utilizada na parte hospitalar).
· Imipenem. 
· Meropenem -> Mais usado no hospital.
· Ertapenem -> Mais usado no hospital.
· Ácido clavulânico e Sulbactam Não são beta-lactâmicos, mas são associados a eles para aumentar o efeito.
*Não possuem atividade antimicrobiano propriamente dita.
*Tratam-se de agentes inibidores da betalactamase = destroem.
· Processo de hidrolise enzimática seletiva:
Para que haja a destruição do anel aromático bacteriano, necessita associar com ácido clavulânico ou Sulbactam.
· Clavulin Amoxicilina + Clavulanato de potássio (ou ácido clavulânico).
Em um primeiro uso, a amoxicilina sozinha pode funcionar bem.
Em um segundo momento, o uso de outra substância para melhorar a efetividade torna-se essencial. 
Obtenção de matéria-prima para a semi-síntese dos antibióticos b-lactâmicos
· Penincilina G Ácido 6-aminopenicilânico (6-APA)
· Cefalosporina C Ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA).
HISTÓRICO
· Classes mais importantes: 
· G benzatina – Benzatacil. 
· G potássica – Despacilina, Pulmocilin, Wycillin. 
· G potássica. 
· V - Pen-ve-Oral (primeira penicilina oral criada).
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
1. Produção de beta-lactamase:
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae e gram-negativos (H.influenzae, Moraxella catarralis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp, Shighella sp..) 
2. Presença de PBP (proteína de ligação à Penincilina) de baixa afinidade pelo antibiótico:
Essa proteína está na membrana da bactéria, uma vez que os beta-lactâmicos se ligam nessa proteína para poder agir. 
3. Porinas que dificultam ou impedem a passagem do antibiótico para o interior da bactéria.
PENIciLINAS – TIPOS E DIVISÃO
1º geração
G benzatina (benzilpenicilina) = Benzetacil: 
· Curto espectro de ação (só para Gram +). 
· Inativada pelo pH ácido do estômago. 
· Uso somente injetável por via IV, SC, IM. 
· Frequência de 7 em 7 dias. 
· Dói para administrar, pois é uma suspensão e utiliza-se uma agulha cumprida e grossa. 
G potássica – Despacilina, Pulmocilin, Wycillin 
· Frequência de 4 em 4 horas.
G procaína – solução aquosa e oleosa 
· Latência de 1-3 hrs e duração de 12 hrs. 
G cristalina – curta duração (EM HOSPITAL)
· Latência de 15-30 min com duração de 4-6 hrs. 
· Infusão venosa.
V – Pen-ve-oral (via oral)
· São biossintéticas (fenoximetilpenicilina).
· Resiste ao pH ácido. 
· Inativada pela betalactamase (por isso hoje é pouco empregada).
Resistentes às penicilinases = beta-lactamase
*São bem empregados no modelo hospitalar.
· Isoxazolilpenicilinas (oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, flucoxacilina).
· Meticilina e Nafcilina.
Amplo espectro
· 2ª geração: Alfa-aminobenzilpenicilinas 
- Amoxicilina, Ampicilina e análogos.
· 3ª geração: Anti-pseudomonas 
- Carbenicilina, Indanilcarbenicilina e Ticarcilina.
· 4ª geração (modelo de abrangência maior de todos). *Maior espectro.
- Piperacilina.
INIBIDORES DA BETA LACTAMASE
· Atividade antibacteriana desprezível.
· Inibe as betalactamases (destruição do anel).
· Associa-se a penicilina G, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina e ticarcilina. 
Exemplo:
- Amoxil + Ác. Clavulânico: Clavulin, Clavamox. 
- Ticarcilina + Ác. Clavulânico: Timentin.
sitemas de unidades
U.I. (unidades internacionais) = Unidades que são convertidas a miligramas de penicilinas.
. Unidade específica de penicilina contida em 0,6µg/mL de sal sódico G.
. 1mg penicilina G sódica pura 1.667 unidades.
. 1mg penicilina G potássica pura 1.595 unidades.
MECANISMO DE AÇÃO das Penicilinas de AMPLO ESPECTRO
. Ação bacteriostática Inibição da transpeptidase (enzima responsável pela formação da parede bacteriana).
Todos os beta-lactamicos inibem essa enzima. 
. Ação bactericida Atuação interna na célula e depende de um modelo proteíco.
Algumas bactérias já formaram parede, necessitando de ação interna.
- Amoxil e Hiconcil.
FARMACOCINÉTICA
· Absorção: Variável (estabilidade ácida e adsorção alimentar).
· Distribuição: Bem distribuídos, atravessam BHE (travessia pequena devido as penicilinas serem polares).
*Droga de escolha para tratamento da Meningite – tem maior acesso devido a inflamação (mudança de permeabilidade capilar).
· Eliminação: Renal (90%) -> Secreção tubular rápida.
· T½ curta Diminuição nas opções de Penicilina.
Assim, para aumentar essa meia vida a indústria começou a fazer preparados de liberação lenta:
· Penicilina procaína (Wycillin, Despacilina).
· Penicilina benzatina (Benzetacil).
OU
· Adição de Probenecida a Penicilina 
A Probenecida bloqueia a secreção tubular, uma vez que as duas competem.
A Probenecida ganha, fazendo com que a Penincilina fique mais tempo circulante. 
FARMACODINÂMICA
2 ações:
· Inibição da transpeptidade -> lnibição da síntese de parede celular (principalmente em gram +).
· Inibição de uma proteína inibidora da lisina: Lise da bactéria (principalmente em Gram -, o qual a parede já foi formada).
*Há uma soma desses dois mecanismos.
A bactéria Gram + e – possuem diferenças na sua constituição de peptídeosglicanos na parede celular:
. Gram + = Espessa camada.
. Gram - = Fina camada.
Gram -
A bactéria Gram – possui uma síntese de parede muito mais rápida. Portanto, nesses casos a ação da Penicilina é interna.
A Penicilina entra pelo canal de porina e consegue inibir uma proteína inibidora da lisina.
A lisina é responsável pela lise da bactéria.
- Trata-se de um mecanismo de autodestruição que fica inibido dentro da bactéria.
- Ao inibir a proteína inibidora da lisina ocorre a lise da bactéria.
CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS
Penicilina G e V
· Ativas contra Gram +. 
· Resistentes as β-lactamases. 
Nafcilina e meticilina
· Ativas contra streptococus e S. aureus. 
· Resistentes as β-lactamases.
Ampicilina e amoxicilina
· Ativas contra Gram +. 
· Maior espectro contra Gram -. 
· Sensíveis as β-lactamases (por isso se associa ao Clavulanato).
Ticarcilina e Piperacilina
· Ativas contra Pseudomona.
DIFERENÇAS FARMACOCINÉTICAS
· Dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina e penicilina V: Boa absorção oral. 
· Amoxicilina: Pouca influência da alimentação.
· A AMPICILINA tem influência da alimentação, podendo ser retardar sua absorção.
*Não recomendamos seu uso após a alimentação.
· Cloxacilina, Dicloxacilina e Oxacilina: Excreção renal e biliar.
· Nafcilina: Excreção biliar.
*Temos que saber da excreção devido a problemas renais.
Indicações Clínicas
A. Pneumonias. 
B. Otites e sinusites 
C. Faringites e epiglotites 
D. Infecções cutâneas 
E. Meningites bacterianas 
F. Infecções do aparelho reprodutor 
G. Endocardites bacterianas 
H. Profilaxia
USOS TERAPÊUTICOS
· Infecções pneumocócicas. 
· Infecções estreptocócicas. 
· Infecções por anaeróbios. 
· Infecções meningocócicas 
· Sífilis. 
· Difteria.
REAÇÕES ADVERSAS
· Reações de hipersensibilidade (não é comum).
*5% dos pacientes.
· Dor e inflamação no local de administração. 
· Tontura, zumbido, cefaleia, alucinações e convulsões (devido a procaína). 
*Muitas Penicilinas contém Procaina.
· Modificação da microflora intestinal.
Importante!!
- O teste cutâneonão impede a ocorrência do choque anafilático, uma vez que este não é dose dependente. 
- A Penicilina deve ser administrada em instituições de saúde (hospital ou posto de saúde) pela possibilidade de reação grave.
- Não deve ser administrada em farmácia. 
interações com penincilinas
· Antiácidos orais:
Ionizam Penincilinas e diminuem a absorção.
OBS: Penincilinas orais apresentam tampão para proteção.
· Sulfas:
Diminuem a absorção gastrointestinal das Penicilinas.
· Tetraciclinas:
As Penicilinas atuam na fase de reprodução da bactéria.
Tetraciclina inibe a reprodução bacteriana devido a atuar na síntese proteica.
Conduta: Administrar Penicilina horas antes da tetraciclina. 
cefalosporinas
MECANISMO DE AÇÃO
- Semelhante às penicilinas Também são drogas inibidoras de síntese de parede celular.
Relembrando
. Atuação na membrana.
. Inibição da transpeptidase (modelo ligado a formação da parede celular).
. Inibição na proteína inibidora da lisina = Autoindução de lise celular.
FARMACOCINÉTICA
. Maioria são parenterais: Administrada IM (intramuscular) ou EV (endovenosa).
*Tem VO (via oral) – limitado.
. São amplamente distribuídas.
. Excreção por secreção tubular.
. Podem ter competição com a Probenecida A associação melhora a efetividade da Cefalosporina (aumenta a concentração plasmática).
*Porém, aumenta o efeito adverso de nefrotoxidade.
USOS TERAPÊUTICOS
- Meningite.
- Infecções urinárias.
- Gonorreia.
- Outro modelo bem aplicado: Parte pulmonar Pneumonias.
classificação por geração
- O * na tabela indica os medicamentos mais recentes.
- Para cada geração, há espectros antibacterianos distintos.
Primeira geração
. Muito ativas contra Gram + (pneumococos e streptococos).
. Pouco ativas contra Gram -
. Segunda geração.
. Pouco mais ativos contra Gram -.
. Pouco mais ativos contra anaeróbios.
. São elementos bem efetivos para infecção de tecido mole e pele.
Segunda geração
. Aplicação para bactérias aeróbias Gram – e Gram + que são sensíveis a Cefalosporina de 1ª geração.
Terceira geração
. Ativas contra Gram +.
. Ativas contra enterobactérias.
. Quarta geração.
. Semelhante a terceira.
. Mais resistentes as β-lactamases,
*Avibactam (inibidor de β-lactamases) que pode ser associado a 3ª geração.
· São elementos que possuem uma boa penetrabilidade pela BHE.
· Aplicados quando há uma resistência a elementos de 1ª ou 2ª geração.
Quarta geração
. O espectro é parecido com o de 3ª geração.
. São elementos que resistem mais as beta-lactamases.
Quinta geração
. Resistência aos modelos Gram +, principalmente Staphylococcus aureus resistentes a Meticilina.
USO DAS CEFALOSPORINAS
▪ Meningite.
▪ Infecções urinárias.
▪ DST.
reações adversas
· Nefrotoxicidade (não é convencional; normalmente as doses para que isso aconteça devem ser maiores).
· Reações de hipersensibilidade (não é muito comum).
· Hipoprotrombinemia:
- Não é comum.
- Trata-se de uma redução da Protrombina e uma possível interferência em relação as situações de coagulação.
- A Protrombina é um precursor de Trombina.
· Reações tipo Dissulfiram 
Dissulfiram é um princípio ativo do Sarcoton, Antabuse e Antietanol – tratam-se de substâncias para tratar dependência por álcool.
O Dissulfiram inibe a enzima aldeído desidrogenase (metaboliza o álcool). 
Ao inibir a enzima o paciente acumula Acetoaldeído e passa a ter um quadro intenso de rubor facial, taquicardia, tontura, náusea, cefaleia = Reações tipo Dissulfiram.
Portanto, não pode usar Cefalosporina com álcool devido a essa reação.
· Principais Cefalosporinas que causam essa reação: Cefmetazol, Cefotetano e Cefoperazona.
Interações com cefalosporinas:
· Colistina (Colistin®) derivado da polimixina - aumento da toxicidade renal.
*A Polimixina é nefrotóxica.
· Furosemida - potencialização da nefrotoxicidade.
· Probenecida: Diminuição secreção renal Pode acentuar a nefrotoxicidade.
outros beta-lactâmicos
AZTREONAM e carbapens
· São inibidores de síntese de parede.
· Carbapenicos são muito utilizados na parte hospitalar (exemplo: ertapenem); São beta-lactâmicos (resistem mais a beta-lactamase).
AZTREONAM
- Utilizado em pacientes alérgicos as penicilinas.
- Erupções cutâneas e hepatotoxicidade (não são efeitos corriqueiros).
carbapenicos
imipenem
▪ Utilizado em casos de resistência a outros.
▪ Resistente a muitas β-lactamases.
▪ Inativado por Dihidropeptidases (enzimas da parte renal que destroem o Imipenem).
▪ Associação com a Cilastatina A Cilastatina é um inibidor da Dihidropeptidase e impede que o medicamento seja destruído. 
Efeitos adversos
✓ Náuseas, vômitos e diarreia.
✓ Erupções cutâneas.
✓ Convulsões – altas doses.
✓ Alergia cruzada com Penicilinas (não é convencional).
MEROPENEM
▪ Maior atividade contra Gram -.
▪ Menor atividade contra Gram +.
▪ Não é susceptível as Dihidropeptidases.
Efeitos colaterais
✓ Semelhantes ao Imipenem, porém muito menos intenso.
✓ Menor risco de convulsões.
glicopeptídeos
· Inibidores da síntese de parede celular.
VANCOMICINA / TEICOPLANINA
• Produzida por Streptococus.
• Excretada por filtração.
• Atua por inibição da Transglicorilase (enzima que sustenta a parede celular da bactéria).
• Grande atuação: Ativa contra Gram +.
• Utilizada na endocardite e meningite.
A Vancomicina e a Teicoplanina agem na segunda etapa da síntese da parede celular bacteriana, interferindo na produção do glicopeptídeo.
Atuam ainda sobre a membrana celular bacteriana e são capazes de inibir a síntese do DNA do microrganismo sensível.
· Vancomicina (nome comercial: Vancocina) Teicoplanina (nome comercial: Targocid).
Reações adversas
▪ Flebite.
▪ Calafrios.
▪ Febre.
▪ Oto e nefrotoxicidade – raros.
▪ Ruborização no pescoço Comum. *Síndrome do homem vermelho.
BACITRACINA
· É associado com Neomicina (aminoglicosídeo).
· Neomicina + Bacitracina = Nebacetin.
• Obtida do Bacillus subtilis.
• Ativa contra Gram +.
• Uso em infecções na pele e articulações.
• Mecanismo parecido com as Penicilinas (mecanismo: TRANSPEPTIDASE).
• Não ocorre resistência cruzada.
• Extremamente nefrotóxica Por isso não há uso oral e parenteral.
*Limitação do uso.
• Somente uso tópico.
INIBIDORES DE SÍNTESE PROTeICA
· Aminoglicosídeos.
· Tetraciclinas.
· Cloranfenicol.
· Macrolídeos (Fidaxomicina (Dificlir).
· Lincosamidas (Clindamicina).
· Oxazolidinona (Linezolida (Zivox, Tedizolina (Sivextro).
· Nos ribossomos há 2 subunidades ribossômicas na bactéria: 30S e 50S.
AMINOGLICOSÍDEOS
Tratam-se de aminoácidos ligados a açúcar.
a. Estreptomicina — IM, 1 a 2 g/dia de 12 a 24 horas.
b. Gentamicina (Garamicina®) — IM, 3 a 5 mg/kg/dia em três doses.
c. Amicacina (Novamin®) — IM, 15 mg/kg/dia em duas doses.
d. Tobramicina (Tobramina®) — IM, 3 a 4 mg/kg/dia em três doses.
e. Netilmicina (Netromicina®) — IM, 6 a 9 mg/kg/dia em duas ou três doses.
f. Espectinomicina (Trobicin®) — IM, 2 g em uma ou duas doses/dia.
g. Neomicina — usado por VO para esterilização da flora intestinal, na dose de 2 a 8 g/dia.
Generalidades
· Maioria é de uso parenteral São polares e a absorção oral seria muito fraca.
· Há também por via tópica e colírio.
· São bactericidas inibidores da síntese proteica (g /aeróbicos).
Gentamicina, Tobramicina, Amicacina, Estreptomicina, Neomicina, Canamicina, Apramicina e Espectinomicina.
Nomes comerciais: Gentaflex®, Tobrex®, Gentrin®,
Novamin®, Neobiotic®, Feridel pomada®, Gentocin®.
mecanismo de ação
Se ligam na subunidade 30S do ribossomo bacteriano de maneira IRREVERSÍVEL
Quando a bactéria consegue sintetizar proteína: Proteínas defeituosas
· Atração de cargas: As entradas do antibiótico para as células dependem de carga.
*O antibiótico é um cátion polar (carga +).
*As cargas positivas do medicamento se sentem atraídas pelas cargas - que há dentro das células e acabam entrando para o interior.
· Interferentes: Problemas com anaerobiose (não possui O2 para atravessar a membrana), cátions divalentes (presença de mais carga + fora da célula, há uma competição entre as cargas do cátion e do antibiótico) e redução pH (há a prevalência de H+).· Resistência: Frequente → Resistência aos plasmídeos.
farmacocinética
. Absorção: Mal absorvidos por V.O.
. IM: Bem absorvidos (picos plasmáticos 30 a 90 min após a administração).
. Distribuição: VD baixo.
. Altas concentrações no córtex renal e endolinfa do ouvido.
OTOTOXIDADE E NEFROTOXICIDADE
. T½ 2 – 3 h.
. Excreção: Filtração glomerular (90% inalterado).
aplicações clínicas
· Estreptomicina (Endocardite bacteriana).
· Gentamicina (Pneumonia; Meningite).
· Amicacina (Infecções hospitalares).
· Neomicina (Aplicação tópica).
REAÇÕES ADVERSAS
· Oto e nefrotoxicidade.
· Bloqueio neuromuscular Inibe a liberação de Acetilcolina na placa motora.
· Pouco potencial alergênico.
INTERAÇÕES
. Furosemida → Potencializa a oto e nefrotoxicidade.
. Cisplatina, Anfotericina B e Vancomicina → Nefrotóxicos.
APLICAÇÕES CLÍNICAS
▪ Bactérias Gram- resistentes.
▪ Associação com Penicilinas e Cefalosporinas.
▪ Tuberculose – Estreptomicina.
▪ Endocardite – Estreptomicina e Gentamicina.
▪ Infecções hospitalares – Amicacina.
▪ Aplicação tópica – Neomicina e Tobramicina.
Interações com Aminoglicosídeos:
Cefalosporinas: Efeitos nefrotóxicos aditivos com Cefaloridina ou Cefalotina.
· Riscos em pacientes com lesão renal pré-existente.
· Idade avançada/idosos.
· Uso de Probenecida com Cefalosporina.
Glicosídios cardíacos - Digoxina
- Inibição da absorção gastrointestinal da digoxina espaçar ao máximo as administrações monitorar níveis séricos de digoxina.
*A indicação é que use um medicamento distante do outro e monitorar os níveis de Digoxina no sangue.
- Os aminoglicosídeos podem diminuir a absorção da Digoxina.
Dimenidrato (Dramin)
Alterações vestibulares dos Aminoglicosídeos podem ser mascaradas pelo Dimenidrato.
Penicilinas V (Pen-V-Oral)
. Neomicina (3g 4x/dia) diminui absorção da penicilina em 50%.
. Conduta: Administrar penicilinas parenterais ou dobrar a dose da penicilina oral.
Relaxantes musculares: Potencialização do efeito (paralisia respiratória)
. Inibição captação cálcio (exocitose Ach).
. Conduta: cuidados no pré e pós-cirúrgicos recentes.
Vitamina B12 (Cianocobalamina)
Diminuição da absorção da vitamina B12.
*Baixo risco - administração de B12 parenteral.
TETRACICLINAS
Generalidades
. São inibidores de síntese de parede.
• 1948 (clortetraciclina) - natural
• Oxitetraciclina (Terramicina®).
*Ambas hidrossolúveis.
• Doxicilina (Vibramicina®) → Lipossolúvel.
• Minociclina (Minomax®) → Lipossolúvel.
• Possuem amplo espectro (gram - e +).
• Ação bacteriostática
Mecanismo de Ação
- Ligam-se na porção 30S do ribossomo bacteriano
Inibição da síntese proteica de maneira REVERSÍVEL
Resistência: Plasmídeos
farmacocinética
· Absorção : Pouco absorvidos V.O. – exceção da Minociclina (Lipossolúvel)
· Maior parte ocorre no estômago, e é melhor em jejum.
*Não se pode associar com metal biotrivalente (exemplo: no leite) pois há a formação do quelato (não é absorvido – é depositado em ossos e dentes).
· Comprometimento: H. alumínio, sais de cálcio, magnésio, erro, zinco: ↓ a BD.
· Via Parenteral (IM).
· Distribuição : ampla em todos os tecidos
· Excreção : Renal/ fecal (podem ser reabsorvidos devido à circulação enterohepática).
usos terapêuticos
- Infecções Mycoplasma, Clamídia (linfogranuloma venéreo).
- Uretrite inespecífica.
- D.S.T.
- Infeções bacilares/ cocos.
- Infecções trato urinário.
- Acne → Uso oral, geralmente da Minociclina. 
reações adversas
· Alterações na flora intestinal.
· Alterações gastrintestinais.
· Liga-se ao cálcio → Arritmias cardíacas, depósito dentes e ossos.
· Toxicidade hepática (infiltração gordurosa).
· Deformidades ósseas (fetos, crianças em crescimento).
· Nefrotoxicidade (necrose em túbulos proximais).
Interações com tetraciclinas: Aumentam o metabolismo das tetraciclinas e o efeito é menor
Antiácidos orais (contendo cátios) -
. > 5% dos pacientes usam leite – doxaciclina (Vibramicina) tem baixa influência.
Barbitúricos
Indução enzimática - 1 em 5 pacientes: fenobarbital por 10 dias - T1/2 doxaciclina caiu de 15,3h para 11,1h.
*Os Barbitúricos aumentam a biotransformação da Tetraciclina e o efeito é menor.
Carbamazepina
mesmo efeito (T1/2 para 8,4h)
CLORANFENICOL
GENERALIDADES/MECANISMO DE AÇÃO
. 1947 (Streptomyces).
. Lipossolúvel (Infecções no S.N.C. e intestinais).
. Tianfenicol - Florfenicol® e Quemicetina®.
MECANISMO DE AÇÃO
. Inibem a síntese proteica bacteriana.
. Liga-se reversivelmente a subunidade 50S ribossômica.
. Pode ser bactericida e bacteriostático (dose dependente) → Depende da dose.
. Amplo espectro: g + e -, riquétsias, espiroquetas, micoplasma.
. Resistência: Plasmídeos.
· Trata-se de uma substância de escolha para tratamento de meningites e infecções intestinais.
farmacocinética
. Absorção: V.O. – disponível na forma ativa (2 a 3 h).
. Utilização: Palmitato de cloranfenicol.
. Preparação parenteral: Succinato (hidrossolúvel).
. Distribuição: Boa nos líquidos corporais e LCR. Atinge leite, feto e tecidos ricos em gordura com facilidade.
. Excreção: Hepática (é convertido em um glicuronídeo hidrossolúvel – maior parte) e renal (filtração e secreção).
Aplicações clínicas
· Febre tifoide.
· Meningite bacteriana.
· Infecções anaeróbios.
REAÇÕES ADVERSAS
· Superinfecção: Candida albicans na pele.
*Ocorre destruição da microbiota.
· Redução da síntese de anticorpos.
· Reações de hipersensibilidade (cutânea).
· Toxicidade hematológica.
· Anemia aplástica (medula para de produzir a parte vermelha) → Grupo nitroso do cloranfenicol.
· Efeitos tóxicos irritativos (náuseas, vômitos e paladar desagradável).
· Síndrome cinzenta do recém-nascido: Devido ao acúmulo de Cloranfenicol.
A criança não possui capacidade de biotransformar e conjugar a droga.
· Não associar a Cloranfenicol e Penicilinas → possibilidade de resistência cruzada.
· Toxicidade em recém-nascidos: Provocada por 2 mecanismos:
- Falha de conjugação do antibiótico ao UDPGA (ácido glicurônico).
- Excreção inadequada do antibiótico não conjugado.
· Inibidor enzimático → Interações.
*Ao se caracterizar como um inibidor enzimático ele inibe o metabolismo de vários medicamentos. Assim, podendo aumentar o efeito desses.
Interações com cloranfenicol:
· Álcool etílico - efeito Dissulfiram do cloranfenicol.
· Claritromicina e Clindamicina: Competição mesmo sítio ação (pela mesma subunidade).
· Penicilinas: atuam na fase de reprodução da bactéria (cloranfenicol inibe reprodução bacteriana) conduta: administrar penicilina horas antes do cloranfenicol.
· Eritromicina e clindomicina: Mesmo sítio de ação (505).
· Preparações com ferro e vitamina B12: retardo da resposta da anemia ao tratamento.
*Induz anemia aplásica.
MACROLÍDEOS
CINÉTICA
❑ Eritromicina - sofre influência da alimentação.
❑ Claritromicina - tem melhor absorção oral.
*Também pode ser utilizada no tratamento de H. pylori.
❑ Azitromicina.
- Absorção retardada por metais bivalentes → Não se pode tomar com leite → Quelato.
- Tem alto VD.
- Efeito prolongado.
DINÂMICA
❑ Ligação na fração 50S ribossômica.
❑ Ativas contra Gram + e Gram -.
❑ Maior atividade em pH alcalino.
*Geralmente em pH ácido os macrolídeos são destruídos.
*Modelos de infecção podem mudar pH tecidual.
*pH menor = prevalência de H+ e há uma interferência na entrada do antimicrobiano para a bactéria.
USOS
· Infecções por corinobactérias - difteria, sepse.
· Infecções respiratórias.
· Infecções neonatais.
· Infecções oculares.
· Infecções por clamídia.
· Tuberculose e hanseníase – Claritromicina.
· Pneumonia – Azitromicina.
EFEITOS ADVERSOS
· Distúrbios do T.G.I.
· Hepatotoxicidade.
▪ Vinculado a eritromicina.
· Inibição enzimática.
▪ Metabólitos da Eritromicina e Claritromicina.
QUINOLONAS
• Ácido nalidíxico (Wintomylon).
• Ciprofloxacina (Cipro).
• Ofloxacina (Ofloxan).
Atuam na síntese do DNA bacteriano = Potentes bactericidas
Fluoroquinolonas
· Muito utilizado para infecções urinárias.
· Análogos fluorados sintéticos do ácido nalidíxico.
· Mecanismo de ação: Inibição das atividades da enzima topoisomerase II (DNA girase):
Impede o relaxamento do DNAsuper espiralado necessário para transcrição e replicação normais → Morte das bactérias.
· Inibição da enzima topoisomerase IV:
Inibição na separação do DNA cromossômico replicado nas células-filhas durante a fase de divisão celular: ↓ replicação do DNA bacteriano → Morte das bactérias
Fluoroquinolonas
▪ Ciprofloxacina
▪ Norfloxacina.
▪ Ofloxacina.
▪ Levofloxacina.
▪ Clinafloxacina.
▪ Gatifloxacina.
CINÉTICA
. Ativas por V.O. – B.D. de 80-95%.
. Absorção afetada por cátions bivalentes → Não se pode tomar com leite → Quelato.
. Boa distribuição
. Eliminação:
- Renal – maioria.
- Hepática – Levofloxacina e Perfloxacina.
USOS
❑ Infecções urinárias.
❑ Prostatite.
❑ DST.
❑ Infecções do TGI.
❑ Osteomielite.
EFEITOS ADVERSOS
· Distúrbios do T.G.I.
· Lesão nas cartilagens em crescimento.
· Tendinite em adultos.
· Evitar uso na gestação e aleitamento.
· Lesões cutâneas, cefaleia, insônia e tontura (menos).
· Hepatotoxicidade – rara.
Interações com quinolonas:
Ciprofloxacina
Absorção diminuída por antiácidos à base Al-3 e Mg*3 → Metais bitrivalentes.
Benzodiazepínicos:
Quinolonas inibem ligação do GABA a seu receptor.
Teofilina:
Ciprofloxacina inibe ação P-450 - toxicidade teofilina (asmáticos).