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1 Beatriz Machado de Almeida Oncologia – Cuidados Paliativos – Aula 7 Tratamento do câncer • Cirurgia; • Radioterapia; • Tratamento medicamentoso: ❖ Quimioterapia citotóxica: é aquela que cai o cabelo, causa náuseas e vômitos. É o método mais antigo, sendo a primeira a ser descoberta ❖ Hormonioterapia (bloqueio hormonal): também é antiga. Usada principalmente para CA de mama e de próstata. ❖ Terapia biológica/imunoterapia: mais recente. Terapia biológica: É considerada como uma droga alvo, pois a diferença com a quimioterapia é que ela tem um alvo, é seletiva, sendo mais específica e menos citotóxica, podendo buscar uma alteração molecular, uma mutação, e assim utilizar uma droga que impeça a proliferação dessa mutação, sendo assim, direcionada e tendo menos efeitos colaterais do que a quimioterapia. Imunoterapia: “acorda” o sistema imune. É um alarme que faz com que nosso sistema imune se volte contra o tumor, pois muitas das células neoplásicas fazem com que as células do sistema imune se deprimam e, a partir do momento que se estimula esse sistema com drogas, a própria imunidade vai atuar contra as células malignas. Essas características da terapia biológica e da imunoterapia não significam que elas não irão causar efeitos colaterais, mas não tão importantes quanto os efeitos colaterais de uma quimioterapia. Existem quimioterápicos que apresentam efeitos irreversíveis, são as antracíclicas, que se ultrapassa a dose máxima, o paciente pode evoluir com insuficiência cardíaca. Os esquemas de quimioterapia são protocolos, e deve-se seguir a dose de acordo com os estudos, porém, o que cada paciente vai utilizar é diferente, principalmente naquele que apresenta muitos efeitos colaterais. História da quimioterapia (QT) • O desenvolvimento da QT nas décadas de 1950 e 1960 resultou em: ❖ Estratégias terapêuticas de cura para pacientes com doenças hematológicas malignas e um número pequeno de tumores sólidos. • Desde o início, os principais obstáculos para a eficácia clínica da QT eram: ❖ Toxicidade aos tecidos normais; ❖ Desenvolvimento de resistência celular aos fármacos (pois os tumores passam a ser resistentes). • A tecnologia forneceu informações sobre os eventos genéticos e moleculares das células tumorais que podem conferir quimiossensibilidade ao tratamento sistêmico. Muitas vezes essas terapias alvo, algumas delas só funcionam com a quimioterapia. Então deve-se utilizar a quimioterapia com a terapia alvo, pois elas fazem com que o tumor fique mais sensível (quimiossensibilidade – sensibilidade do tumor a quimioterapia). Princípios da quimioterapia • Máxima dose; • Combinação de quimioterápicos; • Administração periódica; Muitas vezes se pode utilizar a dose cheia (dose máxima permitida), de acordo com a altura e o peso do paciente. Alguns esquemas são mais eficazes quando combinados e na administração periódica, por exemplo, os ciclos são estabelecidos pelo ciclo celular do tumor, para a mama, por exemplo, são a cada 21 dias. Introdução • Objetivo da quimioterapia: ❖ O uso da terapia citotóxica é orientada de maneira a melhorar os desfechos clínicos e qualidade de vida de pacientes com câncer. • Principais obstáculos: Tratamento Medicamentoso no Câncer 2 Beatriz Machado de Almeida Oncologia – Cuidados Paliativos – Aula 7 ❖ Toxicidade aos tecidos normais e desenvolvimento de resistência celular aos fármacos. A escolha de um quimioterápico foca, principalmente, na qualidade de vida do paciente, avaliando seus efeitos colaterais. Quimioterapia para o câncer • Atualmente, a QT é utilizada em quatro configurações: 1. Tratamento primário de indução para doença metastática avançada ou para doença localmente avançada. 2. Tratamento neoadjuvante (antes) para cânceres que se apresentam como doença localizada, para os quais formas locais de terapia, como cirurgia e/ou radioterapia são por si só insuficientes; Exemplo: paciente com mama imensa, cheia de tumor, que não dá pra operar, mesmo com mastectomia. A terapia neoadjuvante é feita para tentar diminuir o tumor e fazer uma cirurgia conservadora (evitar tirar a mama). 3. Tratamento adjuvante (após) de modalidades de tratamento local, como cirurgia e/ou radioterapia; é quando o paciente operou e vai fazer quimioterapia depois. 4. Aplicação direta em locais reservados ou por perfusão local de regiões específicas do corpo diretamente afetadas pelo câncer. Primeira imagem: é um paciente tomando quimioterapia no braço, mas se ele tiver dificuldade de acesso venoso, deve-se instalar o portocath como na segunda imagem, um cateter por baixo da pele. Última imagem acima: quimioterapia hipertérmica. É usada em pacientes que tem problemas de infiltração tumoral no peritônio. Então a quimioterapia vai direto no peritônio, na cavidade abdominal. Observa-se os drenos, e o paciente está recebendo a quimioterapia diretamente em cima do tumor. Usa muito para tumores de ovário que tem infiltração de peritônio, tumor de colón e reto que tem infiltração de peritônio. QT primária de indução • Tratamento sistêmico administrado como tratamento primário para os pacientes que apresentam câncer avançado para os quais não existe tratamento alternativo. • Objetivos: ❖ Aliviar os sintomas relacionados ao tumor; ❖ Melhorar a qualidade de vida global e prolongar o tempo para progressão do tumor e da sobrevida; ❖ A QT para o câncer pode ser curativa em um subgrupo relativamente pequeno de pacientes que apresentam doença avançada. ❖ Por sua vez, as neoplasias infantis curáveis incluem a leucemia linfoblástica aguda, o linfoma de Burkitt, o tumor de Wilms e o rabdomiossarcoma embrionário. QT neoadjuvante • É o tratamento com drogas quimioterápicas antes da cirurgia; • Quando usar? ❖ Câncer localizado; ❖ Quando a cirurgia e/ou radiação não são consideradas totalmente eficazes. É muito usada em câncer de reto, onde o paciente usa a quimio com radio para preservar o reto, fazer o tratamento e depois a cirurgia poupadora. Isso para evitar amputação de reto e o paciente ficar com bolsa de colostomia para o resto da vida. Então nesses casos são tumores iniciais, onde faz quimio e radio inicialmente e depois o paciente opera. • Atualmente a terapia neoadjuvante é recomendada: * No tratamento de câncer localmente avançado de: ❖ Bexiga, mama e sarcomas; ❖ Canal anal, esôfago, laringe, de pulmão de não pequenas células; ❖ O benefício clínico máximo é obtido quando a quimioterapia é administrada com radioterapia, seja de forma concomitante (as duas ao mesmo tempo) ou sequencial (primeiro faz uma e depois a outra) – exemplo: reto, onde usa os dois juntos. 3 Beatriz Machado de Almeida Oncologia – Cuidados Paliativos – Aula 7 VANTAGENS DA QT NEOADJUVANTE • Reduz o tamanho do tumor primário e fica mais fácil tratá-lo com modalidades tradicionais locais, como a cirurgia – faz uma citorredução (redução celular) porque a quimioterapia é citotóxica, até para facilitar procedimento cirúrgico. Então reduz o tumor primário e fica mais fácil tratá-lo com modalidades tradicionais como a cirurgia e até mesmo a própria radio, caso o paciente não tenha condições cirúrgicas. Às vezes o paciente faz a quimio tranquilo, mas não está com condição cirúrgica, e então faz a radio para tratamento local para evitar que a doença volte localmente. • Uma resposta a quimioterapia identifica um indivíduo que pode se beneficiar de tratamento adicional – uma das vantagens é a tendência de fazer um teste in vivo. Paciente responde bem a quimioterapia, vai para a cirurgia, se ele precisar usar depois a quimioterapia vai funcionar, porque se ele respondeu bem antes da cirurgia, ele também vai responder bem depois da cirurgia.• Potencial em eliminar a doença micrometastática presente localmente, de maneira sistêmica – um dos principais. Exemplo: paciente com tumor de mama que tem um tumor grande, está com a axila comprometida. Se a axila está comprometida, não tem como garantir que não tem uma célula maligna circulando pela corrente sanguínea, que pode aparecer no fígado, ou pulmão, ou cérebro, ou no osso. É possível eliminar uma célula maligna que está circulante, mas que não apareceu nódulo em nenhum lugar. Ela fez todo o estadiamento, tomografia do fígado, não tem tumor no pulmão e em lugar nenhum, e muitas vezes tem doença micrometastática circulante e termina que depois o paciente aparece com um nódulo. Mas se faz a quimio, provavelmente vai diminuir essa doença micrometastática. QT adjuvante • O fundamento da quimioterapia adjuvante é tratar a doença micrometastática no momento em que a carga tumoral é mínima; • O objetivo da terapia adjuvante é: ❖ Reduzir a incidência tanto de recorrência local (aparecer no local que ele surgiu) como sistêmica; ❖ Melhorar a sobrevida global (SG) dos pacientes – um dos principais papéis da quimioterapia. Em geral, os esquemas de QT com atividade clínica contra a doença avançada podem ter potencial curativo após a ressecção cirúrgica do tumor primário, desde que sejam administrados a dose e o protocolo adequados. Então é aquele paciente que teve o câncer de mama, operou, mas tinha linfonodo positivo na axila, ou o tumor era grande demais, existe o risco de doença micrometastática e aparecer em alguma outra região. Então, tudo isso são fatores que devem ser considerados. Nesse caso, essa paciente precisa complementar o tratamento com quimioterapia, fazendo uma quimioterapia adjuvante, justamente para que se houver doença micrometastáticas, células malignas circulantes, seja possível evitar uma possível recidiva ou recaída, tanto na mama operada, quanto em algum outro órgão. Nesses casos, é considerado a terapia adjuvante para que se possa ter um potencial curativo. VANTAGENS (Estudos clínicos randomizados de fase III): • Eficaz em prolongar tanto a sobrevida livre de doença (SLD) – é aquele paciente que tratou e passou anos sem a doença reaparecer - como a sobrevida global (SG) – é a sobrevida geral - em pacientes com câncer de mama, de cólon, gástrico, de pulmão de não pequenas células, tumor de Wilms e sarcoma osteogênico. • Também demonstrou conferir benefício clínico em pacientes com tumores cerebrais – o paciente que operou do cérebro e precisa fazer tratamento concomitante de quimio e radioterapia adjuvantes. QT ADJUVANTE – OUTROS EXEMPLOS • Interferon alfa (IFN-a): ❖ Agente biológico usado na adjuvância de melanoma maligno primário com alto risco de desenvolvimento de metastáses; ❖ O tratamento demonstrou benefícios em termos de melhora da SLD e SG; 4 Beatriz Machado de Almeida Oncologia – Cuidados Paliativos – Aula 7 ❖ Deve ser administrado durante 1 ano, para eficácia clínica mínima. • Tamoxifeno – é um hormonioterapia. Não é quimio mas é utilizada com papel adjuvante também. ❖ É um antiestrogênio usado como adjuvante eficaz em mulheres na pós menopausa – quanto na pré menopausa - cujos tumores de mama expressam o receptor de estrogênio; ❖ Agente citostático – não é tóxico. Ele estabiliza o crescimento celular, ou seja, ele não destrói a célula maligna, ele evita que haja uma formação de células - por isso, deve ser administrado em longo prazo (05 anos). Avaliação da resposta à QT É importante avaliar isso! É aquele paciente que tem doença metastática e que precisa de uma avaliação de resposta da quimio. • Em pacientes com câncer avançado e doença mensurável, é possível avaliar a resposta aos fármacos de modo individual - isso é importante. Às vezes é aquele paciente que tem ascite, que é sabido que ele tem carcinomatose no peritônio, mas a imagem não consegue captar direito, não consegue medir a doença, só sabe que tem um espessamento. Mas quando o tumor é nódulo, é massa, que o radiologista consegue medir, como exemplo, um tumor que inicialmente media 3 e depois 2, houve resposta. Então, a doença é mensurável. RESPOSTA PARCIAL (RP): • Redução de pelo menos 50% na massa tumoral mensurável; • Também são úteis na avaliação de novos fármacos e/ou novos esquemas de quimioterapia, para determinar se uma abordagem experimental específica merece desenvolvimento clínico adicional. A resposta parcial melhora a qualidade de vida mesmo quando não propaga a sobrevida global!!! RESPOSTA COMPLETA (RC): • É o melhor dos cenários, a melhor notícia. É praticamente o tumor desaparecer e pode considerar que a avaliação de resposta foi excelente. • É o mais importante indicador da eficácia clínica da quimioterapia; • Até o momento, nenhum paciente com câncer avançado foi efetivamente curado sem antes conseguir uma remissão completa; SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA: • É o indicador mais importante da qualidade da remissão completa, a partir do momento que o tratamento é interrompido. Às vezes está tratando o paciente, dá uma segurada no tratamento, e observa quanto tempo o tumor fica parado, quieto, sem recidivar, sem aparecer. Muitas vezes, alguns pacientes tem tumores com crescimento muito lento. Às vezes não se consegue uma remissão completa, o tumor desaparecer completamente, mas consegue com que ele fique estabilizado. Exemplo: ele media 5cm e agora está medindo 1cm, na última TC 1cm, na outra 0,9cm. Então, ele está sempre desse mesmo tamanho. Paciente assintomático, pode parar, observar e realizar uma TC com 2 meses para saber como esse tumor está se comportando. Se ele permanecer do mesmo tamanho, pode deixar esse paciente sem quimioterapia durante um bom tempo, como um descanso e voltar a fazer somente se ele voltar a crescer. Muitas vezes a sobrevida é importante para calcular aquele paciente que pode relaxar um pouco, aquele paciente que pode dar férias e saber que não vai comprometer o tratamento. Avaliação da resposta tumoral Um dos critérios de avaliação da resposta tumoral é o critério de RECIST, que é uma padronização internacional. São muito utilizados na parte de pesquisa clínica. Pacientes que estão em alguma pesquisa clínica de alguma droga, os critérios utilizados é o RECIST, para avaliar quanto que reduziu. O RECIST é uma avaliação milimétrica. 5 Beatriz Machado de Almeida Oncologia – Cuidados Paliativos – Aula 7 • Avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST, 2009) – avalia de acordo com exames de imagem. • RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1. Critérios de monitoração de tumor para avaliação da resposta; 2. Detecção de novas lesões, incluindo a interpretação de exames FDG-PET de avaliação; 3. Observações detalhadas para realização de imagens, com recomendações para avaliação ideal anatômica e da lesão alvo. Obs: basta saber que existe esse critério internacional chamado RECIST. Cinética de crescimento de células tumorais Isso é importante porque tem tumores que tem uma alta proliferação, são tumores que tem uma capacidade de replicação muito mais rápida. E tem tumores também que tem replicação mais lenta. Às vezes é um tumor que era esperado que crescesse lento, mas ele está crescendo muito rápido, isso pode acontecer. Ex. tumor de colo de útero tem normalmente um crescimento mais lento, mas encontra-se mais avançado, proliferando rápido, crescendo rápido de um mês para o outro. Não tem como calcular essa cinética, mas com o dia a dia de avaliação clínica, de avaliação tumoral e observar como o paciente está se comportando. Modelo Gompertziano • A fração de crescimento do tumor não é constante, mas decresce exponencialmente com o tempo; • A fraçãode crescimento atinge o pico quando o tumor é de cerca de um terço de seu tamanho máximo; • A resposta à quimioterapia em tumores sensíveis aos fármacos depende, em grande medida, de onde o tumor está em sua curva de crescimento; • O modelo gompertziano para o crescimento tumoral é importante na medida em que pode ajudar a prever padrões de recrescimento das células do tumor residual. Princípios da terapia combinada Muitas vezes combina-se quimioterápicos para potencializar esses efeitos. • Objetivos importantes que não são possíveis com a terapia de agente único: • Promove eliminação celular máxima dentro da faixa de toxicidade tolerada pelo hospedeiro para cada fármaco enquanto a administração não fica comprometida. Muitas vezes se quer fazer com que o paciente tenha uma resposta mais rápida, mais adequada e existe um sinergismo. Por exemplo, carboplatina, que é uma quimioterapia, combina com paclitaxel para CA de ovário, de pulmão. Existe uma sinergia delas nesses tipos de câncer. Então, muitas vezes se comprovou que a terapia combinada, que a cisplatina ou carboplatina combinada com paclitaxel é melhor do que ela isolada. Esses princípios de terapia combinada é o que nos faz ter taxas de respostas melhores. Claro que isso vai aumentar a toxicidade, pois fazer um esquema com uma droga é menos tóxico do que fazer um esquema duplo. • Aumenta a interação entre fármacos e células tumorais com diferentes anormalidades genéticas numa população tumoral heterogênea. Às vezes o tumor principal está ali, mas tem a metástase. Quando faz a quimioterapia, a metastáse responde, mas o tumor não responde, são clones de tumores diferentes. Em algumas situações é possível se deparar com essa situação. • Pode evitar e/ou retardar o desenvolvimento posterior de resistência celular. Princípios para orientar a seleção dos fármacos na combinação medicamentosa 1. Apenas os fármacos conhecidos como parcialmente eficazes contra o mesmo tumor, quando usados isoladamente, devem ser selecionados para uso em combinação; tem que haver um sinergismo entre as drogas. 2. Quando vários fármacos de uma classe estão disponíveis e são igualmente eficazes, um fármaco deve ser selecionado com base na toxicidade que não se sobrepõe à toxicidade de outros fármacos para ser utilizado em 6 Beatriz Machado de Almeida Oncologia – Cuidados Paliativos – Aula 7 combinação. Ex. Cisplatina e carboplatina fazem parte do mesmo grupo, devendo ser selecionado o menos tóxico. São utilizadas para CA de colo de útero, a cisplatina tem mais toxicidade ao rim, já a carboplatina tem mais toxicidade à medula óssea. Nesse caso, tem que tatear, se o rim tá mais prejudicado não vai usar cisplatina e sim carboplatina. Muitas vezes as medicações tem o mesmo efeito e vai ser utilizada a que tem menos efeito tóxico para não diminuir a qualidade de vida desses pacientes. Lembrar sempre disso. 3. Os fármacos devem ser utilizados em sua dose e posologia ideal; lembrar sempre de usar a dose máxima adequada para cada paciente de acordo com seu peso e altura. 4. Combinações de fármacos devem ser administradas em intervalos consistentes; alguns quimioterápicos cicla a cada 14 dias, outros a cada 21, outros a cada 28. Então tem que respeitar a biologia do tumor, o índice de proliferação e a posologia de cada fármaco. 1. É preciso haver uma compreensão dos mecanismos bioquímicos, moleculares farmacocinéticos de interação entre os fármacos isolados em uma determinada combinação para possibilitar um efeito biológico e clínico máximo; objetivo → maior resposta. 2. A omissão de um fármaco de uma combinação pode possibilitar o supercrescimento por uma linha de células sensíveis àquele fármaco isoladamente e resistentes a outros fármacos na combinação; Ex.: quero fazer paclitaxel com cisplatina, mas a paciente está com muita toxicidade renal, então retiro a cisplatina e deixo só o paclitaxel. Claro que isso terá um impacto na resposta. Provavelmente aquela linha de células que é sensível a cisplatina não vai responder porque a cisplatina não está presente. Deve ter muito cuidado em relação a isso. 3. Finalmente, uma redução arbitrária da dose de um fármaco eficaz pode adicionar outros medicamentos menos eficazes, pode reduzir drasticamente a dose do agente mais eficaz abaixo do limiar de eficácia e destruir a capacidade de combinação para curar a doença em um determinado paciente; a redução tem que ser muito bem indicada. Na verdade, o valor máximo que considera que dá menos prejuízos, é no máximo 20% da dose. Mais do que isso é melhor nem fazer a medicação, porque provavelmente será um tratamento ineficaz. • Um fator crucial relativo à QT diz respeito à duração ideal de administração do fármaco; • Estudos randomizados no tratamento adjuvante de câncer de mama e câncer colorretal, em geral, mostram que: ❖ O tratamento de curta duração (6 meses) é tão eficaz quanto a terapia de longo prazo (12 meses); Hoje se tem tentado o máximo possível reduzir o tempo de tratamento, justamente para ter menos efeitos colaterais e melhor qualidade de vida. Tratamento de câncer de mama e colorretal, antigamente, fazia tratamento com 12 meses. Hoje, alguns estudos mostram que a quimioterapia de curta duração tem o efeito praticamente semelhante, sem nenhum déficit na resposta e com menos toxicidade. Sobre a radioterapia também, eles estão fazendo um tempo mais curto, com doses mais intensas, desde que o paciente tolere. ❖ Evidências sugerem que 3 meses de QT adjuvante para câncer de cólon de fase inicial pode fornecer o mesmo benefício clínico que 6 meses; em alguns casos, pode oferecer menos tempo de terapia, sem prejudicar o tratamento. ❖ Enquanto a progressão de doença durante a QT é uma indicação evidente para interromper o tratamento no cenário de doença avançada, a duração ideal de QT para pacientes sem progressão da doença não foi bem definida; Ex.: paciente progrediu, está usando cisplatina e paclitaxel, os nódulos aumentaram. Normalmente isso é uma indicação evidente de interromper o tratamento. Aquele paciente que está respondendo, está controlando a doença, não está crescendo, não existe um tempo para suspender. Tudo vai depender muito de você, da toxicidade, se o paciente está tolerando. Quando o paciente está com muitas queixas, não está tolerando, pode parar o tratamento, desde que ele esteja respondendo e dá umas férias. Porém, quando o paciente progride, obviamente, deve trocar os 7 Beatriz Machado de Almeida Oncologia – Cuidados Paliativos – Aula 7 quimios, ver outras possibilidades de esquemas. Lembrar sempre, o tumor passa a não responder. Intensidade da dose • Embora sistemas in vivo (o paciente) possa não representar o modelo ideal para neoplasias malignas humanas, os princípios gerais podem ser aplicáveis à prática clínica; • Uma questão importante enfrentada pelos oncologistas é a capacidade de fornecer doses eficazes de quimioterápicos de uma maneira intensa; se a medula óssea tolerando, o paciente está comendo, não está desidratado ou desnutrido, ótimo. O máximo que puder utilizar sim, mas muitas vezes não se consegue. • O conceito de intensidade de dose foi proposto por Hryniuki at al que a definiram como a quantidade de fármaco liberada por unidade de tempo. Esta foi expressa em miligramas por metro quadrado por semana, independente do horário ou da via de administração. ❖ A intensidade de dose de cada esquema é determinada com base no período de tempo em que o tratamento é administrado; ❖ Cálculos específicos podem ser feitos para a intensidade da dose prevista. Cálculo da dose • A maioria das medicações são calculadas utilizando a superfície corpórea (ASC); • Cálculo da superfície corpórea:SC Ex. o resultado foi ASC = 1,5mg/m2. A dose de adremicina que vai utilizar é 60mg/m2. Multiplica 60 por 1,5 e tem a dose total. Terapia alvo e imunoterapia são calculadas utilizando apenas o peso do paciente. Multiplica a dose que é recomendada pelo peso do paciente. Normalmente nesses cálculos não entram a altura. Terapias alvo Não vai cobrar isso em prova. É pra entender como a terapia alvo age: Ela age diretamente atuando em alguma mutação do tumor na grande maioria das vezes. Podem ser moléculas pequenas ou os próprios anticorpos monoclonais. Existe uma variedade de medicações. Não é obrigatório saber. Na maioria das vezes elas são combinadas com quimioterapia para fazer efeito, e mostraram-se que essa combinação é melhor na grande maioria dos tumores que a quimioterapia isolada. Elas vieram realmente para melhorar as taxas de resposta da quimioterapia. Imunoterapias As imunoterapias funcionam acordando o sistema imune, e é o sistema imune que vai fazer a resposta contra o tumor. Por conta disso, ela pode ter como efeitos colaterais alterações autoimunes. Às vezes leva a tireoidite, hipotireoidismo, pneumonite. Efeitos colaterais Importante: ler a tabela. Efeitos colaterais relacionados à hormonioterapia. Exemplos: comprimidos usados para cânceres de mama e próstata. Basicamente, causam muitos efeitos da menopausa em si, como fogachos, irritabilidade, prurido, pele seca, ressecamento vaginal, dificuldade para relações sexuais por conta do fluído. Não são efeitos como os da quimioterapia, mas alguns pacientes podem ter náuseas e vômitos, podem desenvolver osteoporose (perda da massa óssea), trombose. Muitas vezes são reversíveis com a suspensão do tratamento.
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