Fármacos tireoidianos

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FARMACOLOGIA APLICADA – FARMACOLOGIA DA TIREOIDE
A tireoide é responsável pelo controle do metabolismo corporal os dois principais hormônios secretados pela tireoide são tri-iodotironina (T3) e a tiroxina (T4). 
REGULAÇÃO DA FUNÇÃO TIREOIDIANA
A síntese e secreção de hormônios pela tireoide é controlada pela adeno-hipófise a partir da secreção de TSH (a produção do TSH é controlada pela secreção de TRH pelo hipotálamo). 
· O TSH interage com receptores acoplados a proteína G expressos na membrana plasmática das células foliculares da tireoide, estimulando a síntese e secreção dos hormônios tireoidianos T3 e T4. 
· Além do estímulo secretório, o TSH exerce estímulo trófico sobre a glândula tireoide, estimulando a hipertrofia e hiperplasia das células foliculares, o que pode resultar no aumento da glândula e no bócio.
· A produção de TSH é estimulada pelo TRH. Ao contrário, a secreção de somatostatina pelo hipotálamo inibe a secreção de TSH pela hipófise anterior. 
· O TRH é um hormônio proteico (amida tripetídica) que interage com receptores da adeno-hipófise acoplados a proteína Gq assim, ocorre a ativação da enzima fosfolipase C e produção de segundos mensageiros IP3 e DAG, o que estimula a secreção de TSH.
· O TSH é um hormônio proteico (glicoproteína) que interage com receptores metabotrópicos acoplados a proteína Gs dos tireócitos ativa a Adenil Ciclase, aumentando a síntese de AMPc, o que estimula a abertura de canais de cálcio e resulta em efeitos excitatórios que favorecem a síntese e secreção de T3 e T4. 
· Altos níveis de T3 e T4, por feedback negativo, inibem a secreção de TSH pela adeno-hipófise, evitando uma estimulação exacerbada da tireoide.
· Outro fator que influencia na função tireoidiana consiste na concentração de iodeto (obtido na dieta) o iodeto é fundamental para síntese de T3 e T4, assim, baixa ingesta e concentrações séricas reduzidas de iodo resultam na menor síntese de T3 e T4 (pode culminar em hipotireoidismo). 
· Níveis baixos de iodo promovem queda da concentração de T3 e T4 e, por feedback negativo, em uma secreção compensatória excessiva e contínua de TSH, resultando em estímulos tróficos tireoidianos e em uma vascularização e hipertrofia da glândula, com aumento da quantidade de coloide e de células foliculares constituintes dos folículos tireoidianos (bócio). 
VALORES DE REFERÊNCIA
· T4 LIVRE = 0,7 - 1,5 ng/dL
· T4 TOTAL = 4,5 - 12,0 ng/dL
· TSH = 0,3 - 4,0 mUI/L
· O TRH não é dosado, mas sim a variação dos níveis plasmáticos de TSH após a administração de TRH assim, administra-se TRH e observa-se possíveis alterações na concentração de TSH que podem ser indicativas de distúrbios hipofisários.
SÍNTESE E SECREÇÃO DE T3 E T4
As principais etapas consistem em: captação do iodeto plasmático pelas células foliculares; oxidação do iodeto e iodação de resíduos de tirosina da tireoglobulina; secreção dos hormônios tireoidianos. 
· A interação do TSH com receptores acoplados a proteína G induz a transcrição do gene que codifica o receptor NIS e PDS (pendrina) na membrana da célula folicular, o qual é responsável pela captação do iodeto presente na circulação.
· A captação do iodeto é feita contra um gradiente de concentração (transporte ativo), demandando gasto de energia a concentração de iodo na circulação é muito inferior a presente no interior do folículo tireoidano. 
· O cotransportador NIS se localiza na membrana basolateral (Na/K) e o PDS na membrana apical (I/Cl) dos tireócitos. 
· Uma vez no interior da célula folicular, o iodeto é encaminhado para o coloide, onde é oxidado e incorporado a tireoglobulina (organificação da tireoglobulina/iodeto) pela enzima tireoperoxidase, processo que depende da presença de peróxido de hidrogênio como agente oxidante. 
· Em seguida, ocorre a iodação dos resíduos de tirosina componentes da tireoglobulina assim, caso o resíduo de tirosina seja iodado por apenas um iodo, dá-se origem a monoiodotirosina (MIT) e, caso seja por 2 iodos, tem-se a di-iodotirosina (DIT).
· Ainda incorporadas à tireoglobulina, essas moléculas são unidas em pares: MIT com DIT, formando o T3, ou duas moléculas de DIT, formando o T4.
· A tireoglobulina iodada forma um grande estoque de hormônio tireoidiano no interior do coloide uma vez que ocorre estímulo do TSH, a molécula de tireoglobulina iodada é captada pelas células foliculares por endocitose as vesículas endocíticas se fundem aos lisossomos e a tireoglobulina acaba sendo clivada por enzimas proteolíticas, liberando T3 e T4 livre para serem secretados no plasma. 
· O MIT e DIT secretados são recaptados pelas células foliculares e o iodeto é reaproveitado. 
Todas as etapas relacionadas a síntese e secreção de T3 e T4 são estimulados pelo TSH, como: captação de iodeto pelas células foliculares (aumenta a expressão de cotransportadores de membrana); síntese de tireoglobulina; geração de peróxido de hidrogênio; organificação da tireoglobulina; adição de iodo a tirosina; endocitose e proteólise da tireoglobulina iodada; secreção de T3 e T4; efeitos tróficos foliculares (aumento do número, tamanho, atividade das células da tireoide e aumento da vascularização da glândula). 
DIFERENÇAS ENTRE T3 E T4
· A concentração sérica e T4 é muito superior a de T3, devido a maior afinidade e capacidade de ligação do T4 com proteínas plasmáticas (globulina ligadora de T4) T4 – 100 e T3 – 9.
· Assim, tem-se uma menor fração livre de T4 no plasma.
· A meia-vida também está associada a grande ligação de T4 as proteínas plasmáticas T4 apresenta meia-vida de 6 dias e T3 de 12 horas.
· Em relação a afinidade desses hormônios aos receptores intracelulares, tem-se que T3 apresenta uma afinidade muito maior (90%) quando comparado ao T4 (10%) em se ligar ao recepto-alvo assim, no interior da célula-alvo, ocorre a conversão de T4 em T3 para que ocorra melhor interação do hormônio tireoidiano com seu receptor. 
· Na célula, a T4 é desiodinada enzimaticamente a T3, que entra no núcleo e se liga a receptores específicos, favorecendo a transcrição de genes e síntese proteica, o que é resulta em efeitos metabólicos/de crescimento. 
· T3 é mais ativo que T4. 
AÇÕES DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
As ações dos hormônios tireoidianos são subdivididas em 2 categorias: efeitos sobre o metabolismo e efeitos sobre o crescimento e desenvolvimento.
EFEITOS SOBRE O METABOLISMO
T3 e T4 atuam aumentando o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, além de favorecer o aporte de energia pelas células. 
· T3 e T4 promovem aumento do número e tamanho das mitocôndrias citoplasmáticas + aumento no transporte de íons através da membrana (maior aporte de nutrientes e maior atividade metabólica celular).
· Aumento do consumo de oxigênio e na produção de calor, o que resulta em um aumento da taxa metabólica basal (ação termogênica). 
· Em relação aos carboidratos, tem-se um aumento da captação de glicose pela célula, aumento da glicólise e da gliconeogênese, aumento da absorção intestinal de glicose.
· Em relação as gorduras, ocorre uma mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, o que aumenta a quantidade de ácidos graxos no sangue.
· Em relação as proteínas, há um aumento da síntese enzimática e maior catabolismo de proteínas estruturais (aumento da degradação proteica geral). 
EFEITOS SOBRE O CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO
Os hormônios tireoidianos apresentam efeitos primordiais para o crescimento, tanto por ação direta nas células (estimulam a maturação celular) quanto por ação indireta, ao influenciarem na produção de GH e potencializarem seus efeitos sobre as células-alvo. 
· T3 e T4 atuam em conjunto com o GH na promoção do crescimento (efeitos sinérgicos) enquanto o GH promove aumento no tamanho/número das células, os hormônios tireoidianos promovem a maturação/diferenciação celular (efeito trófico). 
· Importantes pare resposta adequada ao PTH e calcitonina (hormônios associados ao metabolismo do cálcio) e para o desenvolvimento do esqueleto.
· Importante para crescimento e maturação normal do SNC. 
DISTÚRBIOS ASSOCIADOSAOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
CRETINISMO
O cretinismo consiste em um quadro de retardo grave de crescimento e deficiência mental devido a um hipotireoidismo congênito (deficiência de hormônios tireoidianos no RN). 
· O hipotireoidismo congênito pode ser detectado através do teste do pezinho na ausência de diagnóstico e tratamento precoce, o bebê pode desenvolver cretinismo, caracterizado por mixedema, deficiência neurológica, motora e de crescimento (menor estatura e crescimento deficiente de tecidos e órgãos), incluindo um retardo mental irreversível.
· Tais consequências decorrem do fato de que T3 e T4 são fundamentais para maturação do SNC e para maturação/diferenciação celular (desenvolvimento do esqueleto). 
· A reposição hormonal desde o nascimento permite que o indivíduo apresente um crescimento e desenvolvimento normal. 
· Caso a deficiência de T3 e T4 ocorra na vida adulta, após o período de maturação do SNC e crescimento esquelético, o paciente apenas desenvolverá distúrbios relacionados aos efeitos metabólicos de T3 e T4. 
BÓCIO ATÓXICO SIMPLES
Trata-se de uma hipertrofia benigna da tireoide, em que o paciente geralmente se encontra assintomático com a função tireoidiana preservada.
· Decorre da baixa ingesta de iodo na dieta assim, níveis reduzidos de iodo resultam na secreção compensatória excessiva de TSH, o qual exerce efeitos tróficos sobre a glândula tireoide (aumento do número/tamanho de células e da vascularização), resultando no bócio simples/não tóxico. 
· Outra possível causa consiste na ingesta de alimentos bociogênicos, ou seja, alimentos que inibem a síntese de T3 e T4, como a mandioca. 
· Em situações de deficiência de iodo, as células foliculares continuam produzindo tireoglobulina, a qual ocupa o coloide, porém ela não é eficientemente iodada, comprometendo a síntese de T3 e T4 no entanto, o estímulo compensatório do TSH acaba aumentando a atividade das células foliculares e, assim, mantendo níveis adequados de T3 e T4 circulantes. 
· Em geral, nessa condição clínica, a tireoide continua produzindo quantidades normais de T3 e T4 no entanto, em casos de deficiência grave de iodo, pode ocorrer um quadro de hipotireoidismo. 
· Não é tão comum atualmente devido a adição de iodo ao sal de cozinha. 
· Achados laboratoriais: TSH alto e T3 e T4 normais (ou baixos caso seja grave). 
BÓCIO NODULAR TÓXICO
Trata-se de uma condição clínica caracterizada pela presença de um ou mais nódulos tireoidianos com funcionamento autônomo, ou seja, que sintetizam e secretam T3 e T4 independentemente do controle exercido pelo TSH resulta em um quadro de tireotoxicose (excesso de T3 e T4 circulantes). 
· Esses nódulos são constituídos por células foliculares hiperfuncionantes, as quais são capazes de sintetizar e secretar altas quantidades de hormônios tireoidianos por feedback negativo, tem-se uma inibição da secreção de TSH. 
· Achados laboratoriais: T3 e T4 alto e TSH diminuídos. 
BÓCIO DIFUSO TÓXICO
O bócio tóxico difuso é típico da doença de Graves (bócio exoftálmico) trata-se de uma doença autoimune, em que o corpo produz autoanticorpos contra o receptor de TSH expresso pelas células foliculares. 
· Os autoanticorpos produzidos mimetizam o TSH, o que faz com que, ao interagirem com o receptor de TSH, ocorra estímulos tróficos e hormonais na tireoide (anticorpos tireo-estimulantes), resultando na maior síntese e secreção de T3 e T4 (hipertireoidismo/tireotoxicose) e no aumento do volume da glândula (bócio difuso). 
· Os níveis elevados de T3 e T4, por feedback negativo, inibem a secreção de TSH. 
· Paciente cursa com exoftalmia, em que ocorre protrusão do globo ocular decorre da interação dos autoanticorpos com proteínas semelhantes ao receptor de TSH presentes no tecido da órbita/retro-ocular, resultando em uma inflamação crônica da região e na exoftalmia. 
· Achados laboratoriais: T3 e T4 alto, TSH abaixo, detecção de anticorpos anti-receptor de TSH. 
TIREOIDITE DE HASHIMOTO
A tireoidite de Hashimoto consiste em uma doença autoimune na qual o corpo produz autoanticorpos que atacam e destroem componentes da glândula tireoide (como a enzima tireoperoxidase). 
· Nessa doença, ocorre uma progressiva destruição da glândula, o que pode cursar com flutuações dos níveis hormonais de T3 e T4 circulantes.
· No início do processo, a destruição dos folículos tireoidianos pode resultar na liberação de T3 e T4 que estavam armazenados no coloide, resultando em hipertireoidismo (TSH baixo). 
· No entanto, com o avançar do quadro, ocorre uma perda expressiva de componentes tireoidianos e na incapacidade de síntese de T3 e T4, resultando em um hipotireoidismo (TSH alto). 
TRATAMENTO DE HIPERTIREOIDISMO
A principal causa de hipertireoidismo consiste na doença de Graves condição marcada pelo excesso de T3 e T4 circulantes (tireotoxicose). 
· Sinais e sintomas: 
· Taxa metabólica elevada;
· Aumento da temperatura da pele, sudorese, intolerância ao calor (aumento da sensibilidade ao calor).
· Nervosismo, ansiedade, insônia, tremor, taquicardia, arritmias cardíacas. 
· Aumento do apetite (repor energia/gasto energético aumentado) e perda de peso (uso das reservas energéticas). 
· Fatigabilidade. 
· Protrusão ocular (apenas no caso da doença de Graves). 
· Fármacos ou procedimentos cirúrgicos utilizados no tratamento do hipertireoidismo não corrigem a protrusão ocular a exoftalmia é tratada a partir de outros procedimentos, como uso de fármacos corticoides e cirurgias de drenagem (terapêuticas independentes). 
Embora o quadro de hipertireoidismo possa ser controlado com agentes antitireoidianos, esses fármacos não alteram os mecanismos autoimunes ou melhoram a exoftalmia associada à doença de Graves, apenas mantém os níveis de T3 e T4 dentro da normalidade. 
· O objetivo do tratamento do hipertireoidismo consiste em diminuir a síntese e liberação de quantidades excessivas de hormônios tireoidianos pode ser tratado farmacologicamente ou cirurgicamente. 
· Isso pode ser alcançado removendo parte ou toda glândula tireoide, inibindo a síntese dos hormônios ou bloqueando a liberação dos hormônios dos folículos.
IODO RADIOATIVO
O iodo radioativo é uma forma de tratamento de hipertireoidismo trata-se medicamento a base de iodo-131 que emite radiação (raios gama e beta), os quais são captados seletivamente pelas células foliculares da tireoide, resultando na destruição de parte da glândula. 
· Trata-se de um radioisótopo aplicado na medicina (iodo-131) que emite raios gama e beta as emissões gama passam pelo tecido tireoidiano sem causar danos, enquanto raios beta, por terem alcance muito curto, são absorvidos pelo tecido e exercem ação citotóxica, resultando na progressiva morte dos tireócitos e em uma significativa destruição do tecido da tireoide. 
· O efeito do fármaco é potencializado caso o paciente não coma alimentos que contenham iodo durante o tratamento isso decorre do fato de que, a baixa ingesta de iodo nesse período, faz com que a tireoide se torne muito ávida pelo iodo, aumentando seu número de receptores/cotransportadores de iodeto na membrana, favorecendo a captação do iodo radioativo. 
· Apresenta meia-vida de 8 dias.
· Administrado em dose única o início do efeito citotóxico sobre as células foliculares ocorre após 1-2 meses e demora mais 2 meses para atingir seu efeito máximo. 
· Pode ser administrado por via oral, sendo captado e processado rapidamente pela tireoide, sendo, por fim, incorporado a tireoglobulina. 
· Após o tratamento com esse fármaco, os pacientes tendem a desenvolver hipotireoidismo, o que faz com que haja necessidade de reposição hormonal de T4 (levotiroxina). 
· A captação de iodo-131 também pode ser utilizada para avaliação da função tireoidiana (cintilografia), visando o diagnóstico de doenças da glândula tireoide uma dose do isótopo é administrada por via oral ou IV e, a quantidade acumulada pela tireoide, é medida por um cintilógrafo. 
· Pode ser usado no tratamento de bócio nodular tóxico, bócio difuso tóxico (doença de Graves) e cânceres da tireoide. 
·Contraindicação: não deve ser usado em crianças e gestantes (riscos de dano ao feto). 
TIOUREILENOS
O grupo de fármacos tioureilenos compreende o carbimazol, o metimazol e a propiltiouracil o grupo tiocarbamida existente na composição desses fármacos é fundamental para sua atividade antitireoidiana (diminuem a produção de T3 e T4 pela tireoide). 
· Usados no tratamento de tireotoxicose/hipertireodismo. 
· Mecanismo de ação: inibem a iodação de resíduos de tirosil na estrutura da tireoglobulina atuam como substratos para o complexo peroxidase-iodo, inibindo competitivamente a interação da enzima peroxidase com a tirosina e, assim, inibindo os processos oxidativos necessários para a iodação da tireoglobulina resulta em menor síntese e secreção de T3 e T4 em algumas semanas. 
· A propiltiouracila tem o efeito adicional de reduzir a desiodação do T4 em T3 nos tecidos periféricos assim, esse fármaco além de inibir a iodação da tireoglobulina nos folículos tireoidianos, também impede que T4 seja convertido na forma ativa T3 para regulação da transcrição gênica das células-alvo, diminuindo os efeitos tireoidianos. 
· Aspectos farmacocinéticos:
· São administrados por via oral. 
· O carbimazol (pró-fármaco) é rapidamente convertido em metimazol no fígado (paciente deve ter boa condição hepática), seu metabólito ativo. 
· Diminuem os sinais relacionados a tireotoxicose em 3-4 semanas.
· Os efeitos desses fármacos podem demorar várias semanas em razão da meia-vida longa de T4 (se liga extensamente a proteínas plasmáticas) e devido a tireoide apresentar grandes reservas de hormônio, as quais devem ser esgotadas antes que a ação do fármaco possa ser estabelecida. 
· O propiltiouracil age mais rapidamente devido ao seu efeito adicional de inibidor da conversão periférica de T4 em T3.
· Tanto o metimazol quanto o propiltiouracil atravessam a placenta, porém esse efeito é menos pronunciado no propiltiouracil, visto que esse fármaco se liga mais extensamente a proteínas plasmáticas assim, o propiltiouracil é o fármaco recomendado para gestantes, devido aos menores riscos teratogênicos quando comparado ao metimazol. 
· Podem se acumular na tireoide após sua degradação, os metabólitos dos fármacos são eliminados na urina, sendo o propiltiouracil excretado mais rapidamente que o metimazol. 
· Efeitos adversos: os principais efeitos são a neutropenia e agranulocitose, os quais são raros e reversíveis com a suspensão do tratamento.
· Também pode ocorrer rash, cefaleia, náuseas, icterícia e dor articular. 
· Os efeitos adversos são mais pronunciados com propiltiouracil. 
IODO/IODETO
O iodo em doses elevadas (acima de 50 mg/dia) atua como um tireostático transitório, ou seja, o iodo administrado é convertido em iodeto in vivo, o qual inibe temporariamente a liberação de hormônios tireoidianos pela tireoide. 
· Mecanismo de ação: não está completamente compreendido acredita-se que esteja associado a inibição da iodação da tireoglobulina, uma vez que o iodeto reduz a formação de peróxido de hidrogênio, necessário para o processo oxidativo. 
· Indicações: usados no tratamento da tempestade tireóidea (crise tireotóxica grave) e no preparo pré-cirúrgico de pacientes com hipertireoidismo para ressecção cirúrgica da glândula. 
· A crise tireóidea se apresenta com sintomas extremos de hipertireoidismo o tratamento dessa condição é o mesmo do hipertireoidismo, exceto pelo fato de os fármacos serem administrados em doses maiores e mais frequentemente. 
· Aspectos farmacocinéticos: administrado por via oral em solução com iodeto de potássio (iodo de Lugol).
· Seus efeitos se manifestam mais precocemente que nos tioureilenos, podendo ser visto em 1-2 dias após administração do fármaco.
· Ocorre inibição da secreção dos hormônios tireoidianos e, por período de 10-14 dias, intensa redução da vascularização da glândula, a qual fica menor e com consistência mais firme.
· Diante de uma administração contínua, o iodeto alcança seu efeito máximo em 10-15 dias e, então ocorre uma diminuição dos seus efeitos, ou seja, a tireoide para de responder ao fármaco em poucas semanas (não é útil para tratamentos de longa duração). 
· Efeitos adversos: reações alérgicas (angioedema, febre medicamentosa, erupções cutâneas); lacrimejamento; conjuntivite; dor nas glândulas salivares; sintomas semelhantes a resfriado são efeitos adversos relacionados com a dose e estão ligados à concentração de iodeto pelos mecanismos de transporte nas lágrimas e saliva.
Obs: fármacos como propranolol, metoprolol e nadolol (antagonistas B-adrenérgicos) são úteis na redução de sinais e sintomas de hipertireoidismo, como taquicardia, arritmias, tremor e agitação. 
· Colírios que contém guanetidina (bloqueador noradrenérgico) são usados para melhorar a exoftalmia da doença de Graves.
· Glicocorticoides (prednisolona ou hidrocortisona) também podem atuar reduzindo a exoftalmia, ao diminuir o processo inflamatório retro-ocular associado. 
TRATAMENTO DO HIPOTIREOIDISMO
Não existem fármacos que atuem aumentando a síntese ou liberação de hormônios tireoidianos assim, o único tratamento efetivo para hipotireoidismo consiste na reposição hormonal, em que se administra os hormônios tireoidianos diretamente para o paciente.
· A levotiroxina (T4) é preferível quando comparada a liotironina (T3) as preparações de T4 são mais toleradas/seguras (menor risco de tireotoxicose) e apresentam meia-vida mais longa.
· A levotiroxina, como sal de sódio (levotiroxina sódica) é o fármaco de primeira linha normalmente escolhido.
· A ação da liotironina tem início mais rápido, porém menor duração (menor meia-vida). 
· A reposição de T3 está reservada para quadros de hipotireoidismo mais graves, como o coma mixedematoso, que demanda efeitos rápidos. 
· São hormônios sintéticos e administrados por via oral.
· A dose média de levotiroxina requerida para adultos é de 1,0 a 1,7 μg/kg e, em idosos, 1,0 a 1,5 μg/kg.
· O hipotireoidismo gestacional deve ser tratado com doses maiores (2,0-2,4 μg/kg/dia).
· Deve ser tomado em jejum pela manhã. 
· Efeitos adversos: estão relacionados com a superdosagem desses hormônios nervosismo, taquicardia, arritmias, perda de massa corporal, osteoporose, insuficiência cardíaca.