Introdução à genética

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Genética 
BCTD 
 
Introdução 
Genética e genômica na medicina: 
• A genética ao longo dos anos deixou de ser uma subespecialidade e se tornou uma especialidade médica reconhecida, 
e quando isso aconteceu, elas passaram a ser utilizadas em outras doenças = aprimoramento do diagnostico e 
tratamento de muitas doenças 
• Isso ficou mais notório no início do século XXI, onde começou o projeto genoma humano, que tinha como objetivo se 
conhecer todos os genes da espécie 
• A genética médica passou para a genômica médica, que passa a buscar uma variedade maior de diagnostico e 
tratamento; a partir do projeto genoma humano, houve maior controle da expressão gênica, variação gênica humana, 
interações entre os genes e o ambiente = com esses fatores, houve um aprimoramento no tratamento médico 
• Abordar a família é fundamental: crucial no diagnóstico, pode demonstrar que um determinado transtorno é hereditário; 
fornece informações sobre a HND e variações de sua expressão; pode esclarecer o padrão de herança; estimativa do 
risco em outros membros da família 
• Projeto Genoma Humano foi capaz de detalhar o DNA da espécie humana; existem cargas genéticas envolvidas nesse 
processo a partir do momento que o genoma é traçado; isso traz o desenvolvimento de melhores ferramentas de 
diagnóstico, medidas preventivas e métodos terapêuticos 
• Aplicações da genética e da genômica na medicina atualmente: 
• Criança que tenha múltiplas malformações congênitas e uma análise cromossômica de rotina normal é submetida a um 
exame genômico de alta resolução em busca de deleções ou duplicações cromossômicas submicroscópicas – as vezes 
na cariotipagem habitual o indivíduo não apresente uma alteração 
• Uma mulher jovem com história familiar de câncer de mama recebe educação, interpretação de exames e apoio de 
um especialista em câncer de mama hereditário 
• Um obstetra envia uma amostra de vilosidades coriônicas colhidas de uma mulher gravida, aos 38 anos de idade, a um 
laboratório de citogenética, para pesquisar anormalidade no numero ou estrutura de cromossosmos fetais – a meiose II 
nas mulheres é o ponto crucial que pode levar a transtornos genéticos em mulheres com idade avançada que 
engravidam 
• Prática médica: 
• Formas alternativas de um mesmo gene (alelo) → fenótipos semelhantes a partir de mutações em diferentes loci → 
interações gene- gene gene-ambiente → mutações somáticas no câncer e envelhecimento → diagnósticos pré-natais, 
exames pré-sintomáticos 
Classificação dos transtornos genéticos: 
• Gene + ambiente = doenças – o fator genético é relativo, podendo ter influencia maior ou menor, dependendo do 
caso; ambiente = fatores externos 
• Doenças causadas inteiramente ou em parte por fatores genéticos: 
• 1 – transtornos cromossômicos – não apresentam falha na formação de um gene; há alteração no numero total de 
genes de um cromossomo (inteiro ou parte dele); o aumento de um par de cromossomo por ex, leva a síndrome de 
Down, e esse cromossomo a mais não tem alteração no gene, mas há um excesso; pode ser a mais ou a menos 
• 2 – transtorno de um único gene – erro critico da informação de um gene específico; padrões clássicos de herança 
mendeliana; pode ter vários padrões de herança, e o fenótipo varia segundo essa variação; ex: a fibrose cística é 
causada pela mutação de um gene específico, é uma doença recessiva – fenótipo variam de acordo com o sexo, e as 
vezes outros fatores com relação a expressividade, penetrância alteram alguns fenótipos 
• 3 – transtornos multifatoriais – padrão de herança diferente; muitos associados ao desenvolvimento fetal, mal 
formações congênitas, e doenças desenvolvidas na vida adulta, como diabetes, Alzheimer; normalmente ½ ou mais 
genes interagem, e podem interagir com fatores ambientais ou o individuo pode ter uma predisposição genética 
Relembrando.............. 
• Gene: unidade fundamental, física e funcional de hereditariedade, constituída pelo segmento de uma cadeia de DNA 
responsável por determinar a síntese de uma proteína; os nucleotídeos constituem os genes 
• Cromossomos: número de cromossomos totais = genoma da espécie; 23 pares de cromossomos = 22 autossomos e 
1 par sexual; DNA + nucleossomos = cromatina; quando a cromatina se condensa = cromossomos 
• Ácido desoxirribonucleico (DNA): a fita de DNA constitui características físicas, e algumas alterações que podemos ter na 
função do corpo; A – T = 2 pontes de hidrogênio; G – C = 3 pontes de hidrogênio 
• Ácido ribonucleico (RNA): RNA mensageiro; RNA transportador; RNA ribossomal; a partir do RNA se tem a formação das 
proteínas; 
• O DNA se replica – transcrição – tradução; falha pode seguir para o transcrito de RNA, podendo resultar na falha da 
função de uma proteína; existem enzimas que fazem vistoria, porém, as vezes ocorre uma falha nesse processo, 
levando a alterações funcionais 
• Hereditariedade: características passadas de pai para filho; informação genética 
Ferramentas da genética molecular humana: 
• Anomalias cromossômicas X anomalias genéticas 
• As anomalias genéticas são mais específicas 
• Anomalias cromossômicas (numéricas ou estruturais) – excesso ou diminuição de genes; a cariotipagem é um teste 
genético que avalia um determinado estagio do ciclo celular, e avalia-se o número cromossômico, determinando 
alterações numéricas e em alguns casos alterações estruturais 
 
• Detectando a variação no DNA: 
• Alterações submicroscópicas – com cariotipagem não é possível observar a alteração; transferência de Southern 
Blotting = técnica especifica que vê pequenas deleções no gene, que não são captadas na cariotipagem 
• Amplificação do DNA utilizando PCR = técnica mais prática e rápida; precisa de pequenas quantidades de amostra; 
utilizada também na medicina forense; 
 
 
 
 
 
 
Conceitos importantes: 
• Genótipo: constituição genica do individuo, isto é, são os genes que ele possui em suas células e que foram herdados 
de seus pais; representado por letras 
• Fenótipo: características manifestadas por um indivíduo; características morfológicas, fisiológicas ou comportamentais; 
determinado pelo genótipo, mas pode ser mudado pelo ambiente 
• Fenótipo = genótipo + ação do ambiente – ex: cor de pele, textura do cabelo 
• Cromossomos homólogos: são cromossomos que apresentam genes para as mesmas características para as mesmas 
posições; um homólogo veio do pai e outro da mãe; dependendo do padrão de herança, basta ter de um dos 
genitores para desenvolver a doença; em cada locus há um gene especifico de um genitor se complementando com o 
outro cromossomo homólogo 
• Óvulo + sptz = zigoto (2n) 
• Genes alelos: genes que se complementam, que ficam pareados; 
• Cruzamentos: a partir dos cruzamentos os geneticistas podem prever a transmissão dos genes em uma família; é 
usado o quadro de Punnett 
 
• Cruzamento de AA com aa = filhos Aa 
• Como fazer um cruzamento? Ler com cuidado o enunciado e fazer uma legenda respondendo a pergunta: qual é a 
característica em questão? Destacar qual característica é condicionada pelo gene dominante e qual pelo gene 
recessivo; descobrir qual é o genótipo dos pais (caso o problema não diga); descobrir quais tipos de gametas os pais 
podem produzir; colocar os gametas produzidos pelos pais no quadro de Punnett; fazer o cruzamento; montar o 
genótipo e fenótipo; responder a questão 
• Heredograma: chamado de pedigree ou genealogia; arvore genealógica clássica; representa relações de parentesco 
entre indivíduos; representa o padrão de certa herança em uma família; primogênito – da esquerda para a direita; 
casamento consanguíneo = traços duplos 
 
 
 
Padrão de herança mendeliana 
• Padrões relacionados ao transtorno de um único gene; alteração critica de um gene específico 
Herança autossômica recessiva: 
• Homozigotos, indivíduos com 2 alelos mutantes e nenhum alelo normal 
• Uma cópia normal do gene é capaz de compensar o alelomutante e prevenir a ocorrência da enfermidade 
• Os homozigotos tem de ter herdado um alelo mutante de cada genitor 
• 3 tipos de combinações podem levar a uma prole homozigota afetada por uma doença autossômica recessiva 
 
• São doenças mais raras; maior probabilidade de ocorrência em casais cosanguíneos 
• Na fertilização in vitro há a diminuição dos riscos, a partir da seleção dos genes 
• Distúrbios autossômicos recessivos – influencia materna e paterna; diferença com relação a frequência e gravidade 
• Hemocromatose: doença que ocorre no metabolismo do ferro; maior incidência em homens; mutação – substitui 
cisteína pela tirosina; fadiga 
• Fibrose cística: mais comum no norte da Europa; mutação – gene que codifica CFTR; produção de muco anormal; 
vários órgãos afetados; grave; produção excessiva de muco – alterações respiratórias e intestinais (pancreatite por ex); 
teste de padrão de herança para a fibrose cística 
• Frequência gênica e frequencia do portador: alelo mutante – raro; portadores – frequencia aumentada; risco de ter um 
filho afetado depende parcialmente que o companheiro seja portador de um alelo mutante para a condição 
• Consaguinidade – depende do grau de parentesco; mensuração da consanguinidade 
• 
• Característica: um fenótipo autossômico recessivo, ao surgir em mais de um membro da família, tipicamente só é 
observado nos irmãos do probando, não nos genitores descendentes ou outros parentes; para a maioria dos distúrbios, 
homens e mulheres tem mesma probabilidade de serem afetados; genitores de uma criança afetada são portadores 
assintomáticos de alelos mutantes; os genitores podem ser consanguíneos, isso é provável se o gene responsável pela 
condição for raro na população; o risco de recorrência para cada irmão do probando é 1 em 4 
Herança autossômica dominante: 
• Mais da metade de todos os distúrbios mendelianos é herdado como autossômico dominante 
• A incidência é alta em áreas geográficas especificas 
• 1 em 500 para hipercolesterolemia familiar, em descendentes de europeus e japoneses 
• 1 em 550 para distrofia miotônica, em regiões do Quebec 
• 1 em 2500 a 3000 para diversas condições, como neurofibromatose, doença dos rins policísticos, em populações de 
origem norte-europeia 
 
• Em cada geração pelo menos 1 individuo vai ser afetado 
 
• Herança incompletante dominante: 
• Acondroplasia: nanismo acondroplásico – impedimento correto do desenvolvimento dos ossos 
 
• Características: 
• O fenótipo geralmente aparece em todas as gerações, com cada uma das pessoas afetadas possuindo um genitor 
afetado 
• As exceções, ou aparentes exceções, a essa regra na genética clínica são 1 – casos originados de mutações recentes 
em um gameta de um genitor fenotipicamente normal e 2 – casos nos quais o distúrbio não é expresso (não-
penetrante) ou só é expresso de modo sutil em uma pessoa que herdou o alelo mutante responsável 
• Qualquer filho de um genitor afetado tem 50% de risco de herdar a característica; isso é verdadeiro para a maioria das 
famílias, nas quais o outro genitor é fenotipicamente normal; uma vez que estatisticamente cada membro da família é o 
resultado de um “evento independente”, um amplo desvio da proporção esperada de 1:1 pode ocorrer por acaso em 
uma única família 
• Membros fenotipicamente normais das famílias não transmitem o fenótipo para os seus filhos; o fracasso da 
penetrância ou a expressão sutil de uma condição podem levar a aparentes exceções a essa regra 
• Homens e mulheres tem iguais probabilidades de transmitir o fenótipo a crianças de ambos os sexos; em particular, a 
transmissão homem a homem pode ocorrer, e os homens podem ter filhas não afetadas 
• Uma significativa proporção de casos isolados se deve a uma nova mutação; quanto menor a adequação, maior é a 
proporção devida a uma nova mutação 
 
Herança ligada ao X: 
• Os fenótipos determinados pelos genes localizados no X apresentam uma distribuição sexual característica e um padrão 
de herança que geralmente não é fácil de identificar 
• Aproximadamente 1.100 genes estão localizados no cromossomo X, dos quais sabe-se que 40% são associados a 
fenótipos patológicos 
• Uma vez que os homens possuem somente 1 cromossomo X, enquanto as mulheres possuem 2, só existem 2 
genótipos possíveis em homens e 3 em mulheres com respeito a um alelo mutante em locus ligado ao X 
• Maior probabilidade em homens filhos de mulheres afetadas 
 
 
• Inativação do X é um fenômeno fisiológico que ocorre de forma aleatória nos indivíduos do sexo feminino, mas não 
ocorre inativação do x no sexo masculino; a mulher que tem o gene X mutante inativado não o transmite para seus 
filhos 
Herança recessiva ligada ao X: 
• Tipicamente expressa no fenótipo de todos os homens que a receberam, mas somente nas mulheres que são 
homozigotas para a mutação 
• Hemofilia A:  
 
 
• Daltonismo ligado ao X:  
 
• Características: 
• Incidência mais alta em homens; 
• Mulheres heterozigotas não são afetadas, mas algumas podem expressar a condição com gravidade variável, conforme 
determinada pelo padrão de inativação do X; 
• O gene responsável pela condição é transmitido de um homem afetado para as filhas; qualquer um dos filhos das suas 
filhas tem 50% de chance de herdá-lo; 
• O alelo mutante geralmente nunca é transmitido diretamente de pai para filho, mas é transmitido por um homem 
afetado para todas as suas filhas; 
• O alelo mutante pode ser transmitido através de uma série de portadores femininos; se assim o for, os homens 
afetados em uma família são aparentados através das mulheres 
• Uma significativa proporção de casos isolados é devida a uma nova mutação 
Herança dominante ligada ao X: 
• Regularmente expresso em heterozigoto 
• Distinguida da herança autossômica dominante pela ausência de transmissão homem a homem 
• Quando completamente penetrantes, todas as filhas e nenhum dos filhos dos homens afetados são afetados 
• Se qualquer das filhas não for afetada ou qualquer filho estiver afetado, a herança deverá ser autossômica, e não ligada 
ao X 
• Cada filho de uma mulher afetada tem 50% de chance de herdar a característica, independente do sexo 
• São incompletamente dominantes 
• Os homens afetados com parceiras normais não tem nenhum filho afetado e nenhuma filha normal 
• Descendentes masculinos e femininos das mulheres portadoras apresentam o risco de 50% de herdarem o fenótipo; o 
padrão de heredograma é semelhante ao observado na herança autossômica dominante 
• As mulheres afetadas são cerca de 2 vezes mais comuns do que os homens afetados, mas as mulheres afetadas 
tipicamente possuem uma expressão mais leve (embora variável) do fenótipo 
• Distúrbios dominantes ligados ao X com letalidade masculina: síndrome de Rett: perda progressiva das funções 
neurológicas e motoras; após um desenvolvimento aparentemente normal, dos 6 aos 18 meses de vida; 1 em 10.000 a 
15.000 meninas vivas, em todos os grupos étnicos; mutações do gene MECP2 – controla o desenvolvimento dos 
neurônios 
 
Genética médica – Thompson – cap 6/7