Herança ligada ao sexo

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Herança ligada ao sexo
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A herança ligada ao sexo corresponderia aos genes situados nos cromossomos sexuais X e Y. 
os cromossomos X e Y, no sexo masculino, apresentam poucas regiões homólogas (pareiam-se apenas pelas pontas dos braços curtos), motivo pelo qual a maioria dos genes situados no X não tem lócus correspondente no Y.
Além disso, o cromossomo Y apresenta poucos genes, entre os quais os relacionados com a determinação do sexo masculino, genes para estatura, tamanho dentário e fertilidade. 
Entre os primeiros, há o gene HYS, que se relaciona com a produção de um antígeno de membrana, denominado antígeno H-Y (histocompatibilidade Y), e o gene SRY, que desempenha um papel crítico na determinação do sexo gonadal. Tanto o Y quanto o X possuem lócus para determinação do sexo masculino, parecendo haver ainda alguns genes em autossomos. 
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Os braços distais dos cromossomos X e Y podem trocar material durante a meiose humana. A região do cromossomo Y na qual ocorre esse crossing-over é chamada região pseudoautossômica, mas o gene SR Y, que dispara o processo que leva à diferenciação gonadal masculina, está situado fora dessa região. 
Entretanto, ocasionalmente, o crossing-over acontece no lado centromérico do gene SRY, fazendo com que esse fique no cromossomo X, e não no cromossomo Y. 
O indivíduo da prole que receber esse cromossomo X será um inivíduo XX com fenótipo masculino, e o individuo que receber o cromossomo Y será XY com fenótipo feminino, devido respectivamente à presença e à ausência do gene SRY.
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Herança holândrica é determinada pela herança pelo cromossomo Y, isto é, a transmissão se dá apenas de homem para homem.
Herança ligada ao sexo ou herança ligada ao X.
Nas mulheres, as relações de dominância e recessividade dos genes situados no X são semelhantes às dos autossomos, pois elas possuem dois cromossomos X. Assim, as mulheres podem ser homozigotas para o alelo H (XHXH), heterozigotas (XHXh) ou homozigotas para o alelo h (XhXh).
Nos homens, que são hemizigotos para os genes situados no cromossomo X, pois só possuem um deles, qualquer gene se manifesta no seu fenótipo. Genotipicamente, os homens podem ser XHY ou XhY, apresentando os fenótipos correspondentes a cada genótipo desses. 
Ex.: doenças relacionadas a genes localizados no cromossomo X: cegueira para a cor verde, hemofilia, Síndrome do X frágil, Síndrome de Rett.
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Herança recessiva ligada ao sexo
Critérios para o reconhecimento da herança recessiva ligada ao sexo, rara - A Figura 5.13 mostra uma genealogia na qual está segregando uma característica ligada ao sexo. Os critérios que indicam ser o mesmo um traço recessivo ligado ao sexo, raro, são descritos a seguir.
A característica é ligada ao sexo (ou ligada ao X) porque:
■	não se distribui igualmente nos dois sexos;
■	não há transmissão direta de homem para homem.
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Herança recessiva ligada ao sexo, rara.
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A característica é recessiva porque:
• há mais homens afetados do que mulheres afetadas;
■	é transmitida por um homem afetado, por intermédio de todas as suas filhas (que são apenas portadoras do gene), para 50% de seus netos do sexo masculino; portanto, os homens afetados são aparentados por intermédio das mulheres heterozigotas;
■	os homens afetados geralmente têm filhos e filhas normais.
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Herança dominante ligada ao sexo
Critérios para o reconhecimento da herança dominante ligada ao sexo, rara - A Figura mostra um heredograma no qual está segregando uma característica rara dominante ligada ao sexo. 
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A característica é ligada ao sexo (ou ligada ao X) porque:
•	não se distribui igualmente nos dois sexos;
•	não há transmissão direta de homem para homem.
A característica é dominante porque:
há mais mulheres afetadas do que homens afetados;
•	os homens afetados têm 100% de suas filhas também afetadas, mas 100% de seus filhos do sexo masculino são normais; já as mulheres afetadas podem ter 50% de seus filhos de ambos os sexos também afetados.
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A herança dominante ligada ao X pode ser confundida com a herança autossômica dominante, ao exame da prole das mulheres afetadas.
Ela se distingue, no entanto, pela descendência dos homens afetados: todas as filhas são afetadas, mas nenhum dos filhos o é. Um exemplo de característica normal de herança dominante ligada ao X é o grupo sanguíneo Xg, cujos genótipos e fenótipos são mostrados na Tabela 5.4.
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Tipos especiais de herança monogênica
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Alelos múltiplos
Até aqui, foram consideradas características que envolvem apenas dois alelos, o normal e o mutante. 
Quando uma característica apresenta mais de dois alelos diferentes para o mesmo lócus, esses alelos são denominados alelos múltiplos.
 Várias mutações do gene normal produzem alelos diferentes, que podem ser dominantes ou recessivos em relação ao normal ou original. 
Exemplo:
no sistema sanguíneo ABO, há, no mínimo, quatro alelos (A1, A2, B e O). Um indivíduo pode possuir qualquer combinação de um mesmo alelo (A1A1, BB, etc.) ou de dois alelos diferentes (A1O, A2B, etc.).
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Os alelos múltiplos, assim considerados, referem-se apenas a genes localizados nos autossomos. 
Se uma série de alelos for localizada no cromossomo X, a mulher transmitirá um ou outro alelo para um determinado descendente, enquanto o homem terá apenas um alelo para transmitir. 
Os alelos múltiplos não devem ser confundidos com poligenes, que são genes situados em vários lócus, determinando uma mesma característica.
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Codominância
Quando ambos os alelos de um par de genes se expressam independentemente no heterozigoto, sendo seus fenótipos perfeitamente distinguíveis, diz-se que esses genes são codominantes. 
Exemplo: genes A e B do sistema sanguíneo ABO; no heterozigoto AB. há produção de ambos os antígenos, A e B.
Outro exemplo é o dos genes para hemoglobinas. Os genes HbA e HbS expressam-se no heterozigoto HbA/ HbS. quando seus produtos são examinados por meio da técnica de eletroforese em gel de amido ou similar. Ambos os genes se expressam por intermédio de seus produtos (hemoglobinas A e S), aparecendo como bandas que se localizam em posições diferentes, devido à sua migração eletroforética diferencial.
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Herança mitocondrial
É a herança de distúrbios codificados por genes contidos no DNA mitocondrial. 
Uma doença causada por mutação no mtDNA é herdada exclusivamente da mãe. Assim, apenas as mulheres podem transmitir as doenças mitocondriais, passando as mutações para toda a sua prole de ambos os sexos. 
No entanto, essa transmissão não parece ser tão simples, pois a expressão de alguns genes mitocondriais depende da interação com genes nucleares, cujo mecanismo ainda é obscuro. As doenças mitocondriais caracterizam-se mais frequentemente por miopatias e encefalopatias, problemas dos músculos e do encéfalo, respectivamente. Na Tabela 5.5, constam alguns exemplos de doenças de herança mitocondrial.
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Penetrância reduzida
Penetrância reduzida ou incompleta ou não penetrância de um gene é a ausência de sua manifestação no fenótipo. Embora o gene esteja presente no genótipo, por alguma razão desconhecida ele pode não se expressar fenotipicamente. É um conceito de “tudo ou nada”.
A penetrância reduzida é detectada mais facilmente no caso de características dominantes, quando um indivíduo que certamente deve possuir o alelo mutante não mostra o fenótipo correspondente. A transmissão parece pular uma geração, fazendo com que fique fora do grupo de afetados um indivíduo que certamente deve ser heterozigoto. A não penetrância também ocorre entre as características recessivas (genes em homozigose), sendo, no entanto, mais difícil de ser percebida.
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A penetrância de um gene pode ser quantificada, correspondendo à frequência percentual na qual um gene autossômico dominante em heterozigose - ou um igualmente autossômico, porém recessivo, em homozigose -produz um efeito fenotipico detectável. Essa frequência é obtida a partir da seguinte proporção:
Penetrância (%) = número deirmandades com pelo menos um irmão e seu genitor afetados
Número total de irmandades com pelo menos um irmão afetado
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Ptose palpebral congênita hereditária
Característica autossômica dominante com penetrância incompleta
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Falta de manifestação fenotípica de um gene pode ser devida a vários fatores:
Genes epistáticos
Genes modificadores
Idade variável na manifestação
Limiar bioquímico variável
Metodologia no exame da característica
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a.	Genes epistáticos, isto é, genes não alélicos que interagem com o gene em questão, suprimindo a manifestação do gene e, assim, tornando-o não penetrante.
b.	Genes modificadores, genes não alélicos que alteram a expressão do gene considerado. Experimentos com animais mostraram que esses genes modificadores são comumente encontrados em camundongos, cujo exemplo mais conhecido é o encurtamento da cauda, devido ao gene autossômico dominante T, situado próximo ao lócus H-2 (complexo de histocompatibilidade do camundongo). O alelo H-2k influi na expressão do gene T, enquanto o H-2b praticamente não interfere nela.
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Idade variável na manifestação de uma doença (p. ex., a doença de Huntington, que se manifesta em geral a partir dos 40 anos; dificultaria a detecção de uma pessoa portadora do gene se ela morresse antes de sua manifestação, o que apareceria como não penetrância do gene nesse indivíduo.
Limiar bioquímico variável na expressão de um gene: em determinados indivíduos, esse limiar pode ser mais alto do que em outros, fazendo com que o gene em questão não manifeste seu efeito.
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Metodologia utilizada no exame da característica, ocasionando a não detecção de indivíduos portadores do gene. 
EX.: o gene dominante ligado ao sexo para raquitismo resistente à vitamina D pode produzir um intenso raquitismo em alguns indivíduos (que seriam, então, manifestantes do gene), mas apenas um baixo nível de fósforo sanguíneo em outros (que seriam considerados não manifestantes ou não possuidores do gene; neles, esse gene seria considerado não penetrante). Nos níveis radiológico e bioquímico, a presença do gene seria detectada por meio de algum defeito não identificado a olho nu.
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Expressividade variável
A expressividade refere-se ao grau com que um gene se manifesta no fenótipo, indo da expressão mais leve a mais grave, ou seja, os sintomas variam de intensidade e em diferentes indivíduos. 
Ex.: um tipo de polidactilia (OMIM 603596), o número e o tamanho dos dedos extras diferem nos indivíduos que possuem o gene correspondente. um pequeno esporão, tornam-se importantes, pois servem de pistas para identificar pessoas portadoras de certos genes que, nelas, se expressam levemente.
Pode-se dizer que a não penetrância ou penetrância incompleta de um gene é a falta total de sua expressão no fenótipo.
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Em algumas doenças, cuja base molecular já é bem conhecida, é possível compreender-se que sua variabilidade de expressão é devida a diferentes tipos de mutações no mesmo lócus da doença, o que é denominado de heterogeneidade alélica. 
Por outro lado, efeitos ambientais às vezes podem ser responsáveis pela variabilidade de expressão de uma mesma característica. Na ausência de um determinado fator ambiental, o gene se expressa com gravidade diminuída ou não se expressa. Penetrância reduzida e expressividade variável costumam ocorrer juntas, em determinadas genealogias.
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Pleitropia
Cada gene tem um efeito primário. A partir desse efeito primário, podem surgir consequências diferentes. A pleiotropia corresponde a um gene com efeitos fenotípicos múltiplos. As síndromes clínicas são bons exemplos de pleiotropia. A Tabela 5.6 mostra alguns deles.
Biologia: pleiotropia e interação gênica - YouTube
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Heterogeneidade genética
Locus
Alélica
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Heterogeneidade genética
Quando uma doença hereditária, que parece ser uma entidade única, c estudada em detalhe, muitas vezes mostra-se geneticamente heterogênea, isto é, inclui vários fenótipos que são semelhantes, mas são determinados por genótipos diferentes. 
O reconhecimento de ambos os tipos de heterogeneidade é um aspecto essencial para o diagnóstico clínico e o aconselhamento genético.
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Heterogeneidade alélica
A heterogeneidade alélica é uma causa importante de variação clínica. 
Muitos lócus apresentam mais de um alelo mutante. 
Ex.: distrofias musculares tipos Duchenne e Becker que são doenças clinicamente diferentes devidas a mutações alélicas diferentes no locus DMD, localizado, no cromossomo Xp21.2.
Duas mutações no mesmo lócus, isto é, mostram heterogeneidade alélica = heterozigotos compostos.
Doença autossômica recessiva 🡪 heterozigotos compostos 
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Exemplos
Distrofias musculares
Anemia falciforme – AR (AC) (11p)
B-talassemias – AR (11p)
Hipercolesterolemia hereditária – AD (19p13)
Síndrome de Ehlers- Danlos – AD (2q; 7q; 17q)
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Heterogeneidade de lócus
Mutações em lócus diferentes
Ex.: surdez congênita completa
Doenças idênticas sob o ponto de vista clínico podem ter diferentes etiologias, com diferentes alelos ou lócus gênicos, forçando o especialista a fazer um estudo genealógico do paciente, antes de qualquer conclusão diagnostica. A Tabela 5.9 apresenta outros exemplos de heterogeneidade de lócus.
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Exemplos
Retinite pigmentar – retinopatia progressiva e perda da visão
Osteogênese imperfeita – fragilidade óssea
Doença de Alzheimer – demência progressiva
Melanoma familiar - AD
Câncer colorretal familiar (não polipose) - AD
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Heterogeneidade Genética - YouTube
Características limitadas pelo sexo
São características determinadas por genes autossômicos, que afetam uma estrutura ou função do corpo presente somente em um dos sexos, devido, por exemplo, a diferenças anatômicas. 
Ex.: * sexo feminino, septo vaginal transverso, desenvolvimento de mamas e virilização de crianças do sexo feminino afetadas por uma doença endócrina - hiperplasia adrenal congênita ou síndrome adrenogenital - determinada por um gene autossômico recessivo (ver Cap. 7); 
Ex.: *no sexo masculino, hipogonadismo e puberdade precoce. Nesse último exemplo, o menino manifesta transformações púberes já aos 4 anos.
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Característica influenciadas pelo sexo
São características determinadas por genes autossômicos, que se comportam como dominantes em um sexo e recessivos no outro. Essa diferença na expressão pode ser causada por diferenças hormonais entre os sexos. 
Ex.: 
com predominância no sexo feminino, o pseudo-hermafroditismo feminino. 
com predominância no sexo masculino, a calvície (dominante nos homens, recessiva nas mulheres) e a hemocromatose hereditária.
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Interação gênica não - alélica
A interação gênica não alélica ocorre quando dois ou mais genes em lócus diferentes atuam juntos para produzir um fenótipo. 
Ex.: ocorre entre o lócus secretor (que possui os alelos Se e se) e o lócus do sistema sanguíneo ABO. Quando um indivíduo possui genótipo SeSe ou Sese, secreta os antígenos A, B e H tanto nas hemácias como na saliva ou outros líquidos orgânicos; quando ele possui genótipo sese (sendo denominado não secretor), secreta os antígenos A, B e H apenas nas hemácias. Assim, o lócus secretor interfere no aparecimento ou na manifestação do lócus ABO.
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Antecipação 
Em algumas características ou doenças autossômicas dominantes, ex., a distrofia miotônica, a doença tem início mais precoce nos descendentes do que nos genitores ou maior gravidade nas gerações subsequentes. 
Estudos relativamente recentes mostraram que em algumas doenças como a de Huntington, a distrofia miotônica e a síndrome do X frágil, a antecipação é de fato um fenômeno biológico real, resultante da expansão de repetições de sequências especificas de DNA.
Em certas doenças, a expansão de repetições de tri-nucleotídeos ocorre dentro das sequências codificadoras; em outras, em sequências não codificadoras do gene.
Chama a atenção que até o momento as doenças devidas a essas expansões parecem ser doenças neurológicas ou com envolvimento grave do sistema nervoso central.
Ex: Ataxiaespinocerebelar tipos 1,2,3,6 ( + freq. pai) ; síndrome do X frágil (mãe)
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Impressão genômica e dissomia uniparental
Sempre se acreditou que os genes situados em cromossomos autossômicos homólogos apresentavam a mesma expressão fenotipica. Pelo estudo de algumas síndromes, em especial duas - a síndrome de Angelman (OMIM 105830) e a de Prader-Willi (OMIM 176270), constatou--se que podem ocorrer diferenças clínicas nessas condições autossômicas, bem como na expressividade e idade de início, dependendo de 0 gene ter sido herdado do pai ou da mãe. Esse efeito da “origem parental” é denominado impressão genômica ou imprinting genômico.
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A dissomia uniparental é um fenômeno raro, que constitui uma exceção à lei da segregação independente (primeira lei de Mendel), significando que apenas um dos genitores contribui com seus dois alelos (aparentemente por uma não disjunção na meiose II) para um determinado fenótipo, inexistindo qualquer contribuição do outro genitor. 
A dissomia uniparental foi observada pela primeira vez em 1988, por Arthur Beaudet, em uma paciente com fibrose cística. Beaudet comparou os alelos para FC da paciente e dos seus genitores e encontrou que, inesperadamente, somente a mãe era heterozigota para a doença, enquanto o pai tinha dois alelos normais. 
Aparentemente, ocorreu uma não disjunção na meiose II da mãe da paciente, levando à formação de um óvulo com dois cromossomos 7 idênticos, em vez de um (o gene da FC, CFTR, localiza-se no cromossomo 7). A paciente herdou dois cromossomos 7 de sua mãe, com o geneCFTR em homozigose e nenhum cromossomo 7 de seu pai, encontrando-se, em todas as suas células, o par de cromossomos com o gene CFTR de sua mãe, o que indica que essa condição estava presente desde a concepção.
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O lócus da fibrose cística (CFTR) foi mapeado no braço longo do cromossomo 7 (7q31). O gene CFTR codifica uma proteína reguladora da condutância transmembrânica, que atua como um canal para cloretos e controla os níveis de cloreto de sódio intracelulares, os quais influenciam, por sua vez, a viscosidade das secreções mucosas. A - A proteína CFTR normal insere-se na membrana celular. B - A proteína CFTR mutante não é capaz de inserir-se nessa membrana, impedindo o fluxo normal de cloretos nas células que revestem o trato respiratório, o pâncreas e possivelmente outros órgãos, aumentando a viscosidade das secreções mucosas e produzindo-se suor mais salgado.
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Idade de manifestação variável
O fato de uma doença ser genética não implica que deva ser congênita, da mesma maneira que nem todas as características congênitas, isto é, presentes ao nascimento, devam ser hereditárias. Várias doenças manifestam-se em idades muito variáveis ao longo do desenvolvimento, o que dificulta a determinação do seu tipo de herança, pois alguns indivíduos a elas propensos, mas que ainda não alcançaram a respectiva idade de manifestação, talvez passem despercebidos ao pesquisador.
A variabilidade na idade de manifestação de uma doença complica também o aconselhamento genético, pois muitas vezes não se tem um método seguro para a detecção dos indivíduos que possuem o genótipo predisponente, antes do aparecimento dos seus sintomas ou sinais.
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Fenocópia
Fenocópia é a denominação dada a uma característica que tem causa ambiental, mas simula uma característica determinada geneticamente, sem alteração do gene correspondente a essa última. Exemplos: focomelia - decorrente do uso de talidomida durante o início da gestação -fenocópia da doença hereditária correspondente; surdez congênita - decorrente da rubéola contraída durante a gestação - fenocópia da surdez hereditária.
A base física da recombinaçâo é o crossing-over ou permutação. A frequência de recombinaçâo é utilizada para localizar a posição dos genes nos cromossomos, permitindo a elaboração de mapas de ligação e, consequentemente. o mapeamento gênico.
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Ligação em cis versus ligação em trans
A ligação, como foi apresentada até aqui, é denominada ligação em acoplamento, em dupla ou em posição cis. Isso ocorre quando, em um indivíduo de genótipo AaBb, por exemplo, os genes A e B se acham no mesmo cromossomo, isto é, A e B foram herdados de um genitor e seus alelos a e b do outro. Na Figura 5.33A, é mostrado um exemplo de ligação em posição cis (AB/ab). 
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Representação esquemática de uma fase de ligação, mostrando os tipos possíveis de descendentes dos cruzamentos de duplos heterozigotos com duplos recessivos. A -Em acoplamento (cis). B - Em repulsão (trans). Os descendentes (3), (4) e (III), (IV) são recombinantes e devem ocorrer com menor frequência do que os tipos parentais (1), (2) e (I), (II). A ocorrência de proporções iguais entre os descendentes (1), (2), (3) e (4), bem como entre os indivíduos (I), (II), (III) e (IV) é indicativa de que os lócus A e B estão em cromossomos diferentes ou muito afastados um do outro, caso estejam no mesmo cromossomo.
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Equilíbrio e desequilíbrio de ligação
Se um grande número de famílias for estudado e for observado que não há associação preferencial entre a doença e o fenótipo determinado por um alelo específico de um lócus marcador ligado ao lócus do gene para essa doença, diz-se que ambos os lócus estão em equilíbrio de ligação.
A associação não aleatória de alelos em lócus ligados é chamada de desequilíbrio de ligação.
O desequilíbrio de ligação diminui ao longo do tempo, como consequência de recombinação e da ação de forças evolutivas como seleção natural ou deriva genética, que agem durante a história de uma população. Por exemplo, alguns lócus do complexo de histocompatibilidade principal, no cromossomo 6, estão em desequilíbrio de ligação, supostamente porque algumas combinações alélicas conferem uma vantagem seletiva de imunidade quanto a algumas doenças.
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Bom estudo!