CICLO CELULAR

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Ciclo celular
Ciclo de duplicação do conteúdo da célula e sua divisão em duas. 
Células-filhas geneticamente idênticas: DNA de cada cromossomo é fielmente replicado e depois são produzidas duas cópias completas. Os cromossomos replicados devem ser segregados para as duas células-filhas.
VISÃO GERAL
· Fase S → duplicação dos cromossomos (metade do tipo do ciclo celular)
· Fase M → segregação dos cromossomos e divisão celular (requer menos tempo); compreende a divisão nuclear (mitose), quando os cromossomos são distribuídos e a citocinese, quando a célula se divide em duas 
Fim da fase S = moléculas de DNA em cada par de cromossomos duplicados se entrelaçam e são mantidas por ligações proteicas especializadas. 
Na mitose → prófase = as duas moléculas de DNA são desembaraçadas e condensadas em pares chamados de cromátides-irmãs, as quais permanecem ligadas
O envelope nuclear se desfaz e os pares de cromátides-irmãs ficam ligados ao fuso mitótico; as cromátides-irmãs são fixadas a polos opostos do fuso e depois se alinham na placa equatorial do fuso na metáfase. 
Anáfase = destruição da coesão das cromátides-irmãs, que são puxadas para polos opostos do fuso. 
Telófase = o fuso se desfaz e os cromossomos segregados são empacotados em núcleos separados 
FASES DO CICLO CELULAR
Fases de intervalo: G1 (entre a M e a S) e a G2 (entre a S e a mitose)
Quatro fases = G1, S, G2 e M
G1 + S + G2 = interfase 
O crescimento celular ocorre ao longo do ciclo celular, menos durante a mitose.
Se as condições extracelulares forem desfavoráveis, as células retardam a progressão a G1 e podem entrar em um estado de repouso G0. 
Se as condições extracelulares são favoráveis, as células no início de G1 ou G0 avançam para o ponto de restrição/início, e quando passam esse ponto as células se comprometem com a replicação do DNA, mesmo que os sinais extracelulares de estimulação do crescimento sejam removidos. 
CONTROLE DO CICLO CELULAR
O tempo necessário para completar alguns eventos podem variar muito de um tipo celular para outro, mesmo no próprio organismo. Mas a organização básica do ciclo e os mecanismos de controle são similares. 
Na maioria das células, o sistema de controle não responde a informações recebidas dos processos que controla. Se algum mau funcionamento impede a conclusão bem-sucedida da síntese de DNA, sinais são enviados ao sistema para retardar a progressão da fase M. 
Tem como base em uma série conectada de interruptores bioquímicos, cada um dos quais inicia um evento específico do ciclo celular. Esses interruptores geralmente são binários (ativo/inativo) e desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível. 
O sistema de controle é altamente adaptável e pode ser modificado para se adequar a tipos celulares específicos e para responder a sinais intracelulares ou extracelulares. 
Três pontos de transição reguladora que o sistema de controle atua:
· Início/ponto de restrição ao final de G1, onde a célula se compromete a entrada no ciclo e duplicação dos cromossomos. 
· Transição de G2/M, onde o sistema de controle dispara um evento mitótico precoce que leva ao alinhamento de cromossomos no eixo mitótico na metáfase
· Transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, concluindo a mitose e citocinese
Componentes centrais do sistema de controle: cinases dependentes de ciclinas (Cdks). As atividades dessas cinases aumentam e diminuem à medida que a célula avança no ciclo, levando a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. 
As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são controladas por um complexo arranjo de enzimas e outras proteínas. As ciclinas são as proteínas mais importantes que fazem essa regulação. 
Cdks = dependentes de ciclinas para a sua atividade; são constantes
Ciclinas = sofrem um ciclo de síntese e degradação a cada ciclo celular. 
As modificações cíclicas nos níveis das proteínas ciclinas resultam no agrupamento e ativação cíclicos dos complexos ciclina-Cdk nos estágios específicos do ciclo.
Classes de ciclinas:
1. G1/S-ciclinas – ativam Cdks no final de G1 e ajudam a desencadear a progressão ao Início. Diminuem os níveis na fase S. 
2. S-ciclinas – se ligam as Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos. Os seus níveis permanecem elevados até a mitose e também contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais. 
3. M-ciclinas – ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M. Seus níveis diminuem na metade da mitose. 
Na maioria das células, ainda tem as G1-ciclinas que ajudam a regular as atividades das G1/S-ciclinas. 
Em células de vertebrados, existem quatro Cdks. Duas interagem com ciclinas G1, uma com ciclinas G1/S e S e uma com ciclinas S e M. 
A proteína ciclina, além de ativar sua Cdk, também a direciona para proteínas-alvo específicas. Então, cada complexo de ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas-substrato. Além disso, o mesmo complexo pode induzir diferentes efeitos em tempos diferentes do ciclo, pois o substrato muda. 
A fosforilação de um par de aminoácidos na cavidade do sítio ativo da cinase inibe a atividade de um complexo de ciclina-Cdk. 
Cinase Weel – fosforilação desses sítios – inibição das Cdks
Fosfatase Cdc25 – desfosforilação desses sítios – aumento das Cdks
Proteínas inibidoras Cdk (CKIs) – inativam complexos ciclina-Cdk; as CKIs são usadas pelas células primordialmente para auxiliá-las na regulação das atividades de G1/S-Cdks e S-Cdks no início do ciclo 
TRANSIÇÃO METÁFASE-ANÁFASE
Desencadeada pela degradação de proteínas, levando a estágios finais da divisão. 
Principal regulador: complexo promotor da anáfase/ciclossomo (APC/C), que catalisa a ubiquitinação e a destruição de dois tipos principais de proteínas – securina, que protege as ligações proteicas que mantêm os pares de cromátides-irmãs unidos no início da mitose e as S-ciclinas e as M-ciclinas – ou seja, muitas proteínas fosforiladas por Cdks da fase S ao início da mitose são desfosforiladas por várias fosfatases na célula em anáfase, o que leva a conclusão da fase M.
APC/C permanece ativa em G1 para fornecer um período estável de Cdk inativa; quando a G1/S-Cdk é ativada em G1 tardio, APC/C é inativado. 
Outro regulador: SCF, que ubiquitina certas proteínas CKI em G1 tardio, ajudando no controle da ativação de S-Cdks e a replicação de DNA, sendo também responsável pela destruição das ciclinas G1/S na fase S inicial. Tem atividade constante e sua ação é controlada por mudanças no estado de fosforilação de suas proteínas-alvo. 
MITOSE
Composta de 5 etapas: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. 
Primeiro, há um aumento abrupto na atividade de M-Cdk na transição G2/M, que desencadeia eventos no início da mitose (até metáfase).
Depois, o APC/C provoca a degradação da securina, liberando uma protease que cliva a coesina e inicia a separação das cromátides-irmãs, além de degradar as ciclinas, que inativa as Cdks e desfosforila alvos das Cdks.
M-Cdk: induz a formação do fuso mitótico e assegura que cada cromátide-irmã de um par esteja ligada ao polo oposto do fuso, além de desencadear a condensação dos cromossomos; além de desintegrar o envelope nuclear e rearranjar o citoesqueleto de actina e do complexo de Golgi. 
Não atua sozinha, sendo adicionada a ela as cinases similares a Polo e as cinases Aurora.
A sua ativação começa com o acúmulo de M-ciclina, a qual tem sua síntese aumentada durante G2 e M. Embora no complexo de Cdk1 e M-ciclina a Cdk seja fosforilada em um sítio ativador pela cinase ativadora de Cdk, a cinase Weel a mantém em um estado inativo.
Logo, para ativar a M-Cdk, precisa da ativação da proteína-fosfatase Cdc25, que remove os fosfatos inibidores que restringem a M-Cdk.
CONDENSINA
A célula dedica uma grande quantidade de energia no início da mitose para reorganizar as cromátides-irmãs em estruturas curtas e distintas. Essas mudanças envolvem a condensaçãodos cromossomos e a resolução das cromátides-irmãs. Resultado: separação das cromátides-irmãs, acompanhado pela remoção parcial de moléculas de coesina ao longo dos braços cromossômicos.