Tolerância Imunológica

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Quando encontram antígenos, os linfócitos específicos 
podem ser ativados, induzindo respostas imunes, ou 
podem ser inativados ou eliminados, levando à 
tolerância. 
O mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune 
ou tolerância, dependendo das condições de exposição 
e da presença ou ausência de outros estímulos 
concomitantes, tais como coestimuladores. Os 
antígenos que induzem tolerância são chamados de 
tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos. 
A tolerância aos autoantígenos, também chamada de 
autotolerância, é uma propriedade fundamental do 
sistema imunológico normal, e a falha na autotolerância 
resulta em reações imunes contra antígenos próprios. 
Essas reações são denominadas autoimunidade, e as 
doenças que causam são chamadas doenças 
autoimunes. 
A importância da autotolerância para a saúde dos 
indivíduos foi observada desde os primórdios da 
imunologia, onde foi postulado que linfócitos específicos 
para autoantígenos são eliminados para prevenir 
reações imunológicas do indivíduo contra seus próprios 
tecidos 
Tolerância dos linfócitos T 
Tolerância central da célula T 
A morte de células T imaturas como resultado do 
reconhecimento de antígenos no timo é conhecida 
como deleção, ou seleção negativa. Essa seleção 
negativa de timócitos é responsável pelo fato de o 
repertório de células T maduras que deixam o timo e 
povoam os tecidos linfoides periféricos não responder 
a muitos autoantígenos que estão presentes no timo 
A ideia é que esses linfócitos saiam do timo com a a 
capacidade de não reagir com os autoantígenos ali 
encontrados. Porém, em ambos os locais, timócitos 
imaturos com receptores de alta afinidade para 
autoantígenos que encontram esses antígenos 
morrem por apoptose. Os dois principais fatores que 
determinam se um autoantígeno particular induzirá a 
seleção negativa de timócitos autorreativos são a 
presença daquele antígeno no timo (por expressão 
local ou transporte pelo sangue) e a afinidade dos 
receptores de célula T (TCRs) dos timócitos que 
reconhecem o antígeno.. Os antígenos que estão 
presentes no timo incluem muitas proteínas circulantes 
e proteínas associadas a células que estão amplamente 
distribuídas nos tecidos. O timo conta ainda com um 
mecanismo especial de expressão de muitos antígenos 
proteicos que estão presentes em diferentes tecidos 
periféricos, de modo que as células T imaturas 
específicas para esses antígenos podem ser deletadas 
do repertório de células T em desenvolvimento. Esses 
antígenos de tecidos periféricos são produzidos nas 
células epiteliais medulares tímicas (MTECs) sob o 
controle da proteína reguladora autoimune (AIRE). 
Células T imaturas que reconhecem esses antígenos 
são deletadas no timo ou se desenvolvem em Tregs. 
Na ausência de AIRE funcional, esses antígenos não são 
exibidos no timo e as células T específicas para tais 
antígenos escapam da deleção, amadurecem e 
dirigem-se para a periferia, onde atacam os tecidos-alvo 
nos quais os antígenos são expressos de maneira 
independente de AIRE 
AIRE é um componente de um complexo multiproteico 
expresso principalmente em MTECs e está envolvido 
no elongamento transcricional e no desenovelamento 
e remodelamento da cromatina 
A sinalização do TCR em células T imaturas dispara a 
via mitocondrial de apoptose. Os linfócitos imaturos e 
maduros “interpretam” os sinais do receptor antigênico 
de maneira diferente — sendo que os primeiros 
morrem e os últimos são ativados. 
As células reguladoras deixam o timo e inibem as 
respostas contra autoantígenos na periferia. 
Tolerância Periférica da Célula T 
APCs expressam moléculas que atuam conjuntamente 
com o antígeno para induzir a ativação da célula T. 
Essas moléculas foram chamadas coestimuladores, e o 
segundo sinal para a ativação da célula T foi 
denominado coestimulação, sendo o antígeno o 
primeiro sinal. Na ausência da coestimulação, as células 
T que encontram antígenos falham ao responder ou 
entram em um estado prolongado de não 
responsividade 
As APCs em repouso (normalmente células dendríticas 
apresentando autoantígenos) expressam poucos ou 
nenhum dos coestimuladores e não ativam células T 
naive. (O reconhecimento do antígeno sem a 
coestimulação pode tornar as células T não 
responsivas [tolerantes]) 
Microrganismos e citocinas produzidas durante as 
respostas imunes inatas ativam as APCs a expressarem 
coestimuladores, tais como as moléculas B7. As APCs 
(geralmente apresentando antígenos microbianos) 
tornam-se então capazes de ativar as células T naive. 
As APCs ativadas também produzem citocinas, tais 
como a IL-12, que estimula a diferenciação de células T 
naive em células efetoras. 
Anergia 
A exposição de células T CD4+ maduras a um 
antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade 
inata pode tornar as células incapazes de responder 
àquele antígeno. Nesse processo, chamado anergia, as 
células autorreativas não morrem, mas tornam-se não 
responsivas a um antígeno. 
As respostas das células T são induzidas quando as 
células reconhecem um antígeno apresentado por uma 
célula apresentadora de antígeno (APC) profissional, e 
os receptores de ativação nas células T (como o CD28) 
reconhecem coestimuladores nas APCs (como o B7). 
Se a célula T reconhece um autoantígeno sem 
coestimulação, a célula T torna-se não responsiva ao 
antígeno em decorrência de um bloqueio na sinalização 
do complexo TCR ou do engajamento de receptores 
de inibição (como o CTLA-4 e o PD1). O bloqueio da 
sinalização pode ser resultado do recrutamento de 
fosfatases para o complexo TCR ou da ativação de 
ubiquitina ligases que degradam proteínas de sinalização. 
A célula T permanece viável, mas não é capaz de 
responder ao autoantígeno. 
Regulação das Respostas das Células T por Receptores 
Inibidores 
O resultado do reconhecimento antigênico pelas células 
T é determinado por um equilíbrio entre os sinais 
derivados dos receptores de ativação e de inibição. 
Dois deles têm papéis fisiológicos mais bem 
estabelecidos na autotolerância: CTLA-4 e PD-1 
CTLA-4. O antígeno-4 do linfócito T citotóxico é um 
membro da família de receptores CD28 que liga-se às 
moléculas B7 
O CTLA-4 inibe a ativação das células T de duas 
maneiras diferentes. Por meio de um mecanismo celular 
intrínseco, uma vez ativadas, as células T responsivas 
começam a expressar CTLA-4 que “desliga” a ativação 
adicional dessas células, finalizando assim a resposta. 
E por meio de uma via celular extrínseca, as Tregs 
expressam altos níveis de CTLA-4, utilizado para 
prevenir a ativação de células responsivas. 
O CTLA-4 atua como um inibidor competitivo de CD28 
e reduz a disponibilidade de B7 para o receptor CD28. 
Lembre-se de que CD28 e CTLA-4 reconhecem os 
mesmos ligantes, B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), só que 
CTLA-4 tem uma afinidade 10 a 20 vezes maior por 
B7 do que CD28 
Função celular intrínseca: Após a ativação, células T 
responsivas expressam CTLA-4, o qual bloqueia a 
ativação adicional dessa célula 
Função celular extrínseca: O CTLA-4 expresso em 
Tregs pode inibir a ativação de células T responsivas 
nas mesmas APCs 
CTLA-4 é um receptor endocítico que se liga a 
moléculas B7 nas APCs e que remove e internaliza 
essas moléculas. Portanto, quando é expresso em 
células T responsivas ou Tregs, o CTLA-4 compete 
com o CD28 e reduz a quantidade de B7 disponível 
nas APCs para fornecer coestimulação via CD28., 
tornando os coestimuladores B7 indisponíveis para 
CD28 e bloqueando a ativação da célula T. 
O CTLA-4 expresso em células T responsivas ou 
reguladoras se liga a moléculas B7 nas APCs ou remove 
essas moléculas da superfície das APCs, tornando os 
coestimuladores B7 indisponíveis para CD28 e 
bloqueando a ativação da célula T. 
Essa atividade de CTLA-4 é capaz de suprimir as 
respostas imunes de maneira mais eficiente quando os 
níveis de B7 são baixos, capacitando o CTLA-4 a 
superar a competição com o CD28, um receptor de 
B7 de menorafinidade. 
PD-1. Outro receptor de inibição da família CD28 é 
chamado morte celular programada-1 
O PD-1 reconhece dois ligantes, conhecidos como PD-L1 
e PD-L2; o PD-L1 é expresso nas APCs e em muitas 
outras células teciduais, enquanto o PD-L2 é expresso 
principalmente nas APCs. O receptor PD-1 é expresso 
em células T ativadas pelo antígeno. O acoplamento de 
PD-1 com qualquer um dos seus ligantes leva ao 
recrutamento de fosfatases para a cauda citoplasmática 
de PD-1. Essas enzimas neutralizam a sinalização induzida 
por quinases e inibem os sinais provenientes do 
complexo TCR-correceptor, e do CD28 e outros 
receptores coestimuladores, resultando na inativação 
das células T. 
A expressão de PD-1 em células T aumenta com a 
estimulação crônica pelo antígeno, sendo 
especialmente importante para controlar as respostas 
decorrentes de exposição antigênica prolongada, como 
ocorre com autoantígenos, tumores e infecções 
crônicas 
Embora o CTLA-4 e o PD-1 estabeleçam pontos de 
controle nas imunes, suas funções devem ser 
complementares e não idênticas. Por exemplo, o PD-1 
parece ser mais importante para finalizar as respostas 
das células CD8+ nos tecidos periféricos, enquanto o 
CTLA-4 limita a ativação inicial de células T em órgãos 
linfoides secundários 
Supressão pelas Tregs 
As células T reguladoras (Tregs) são geradas com base 
no reconhecimento de autoantígenos no timo (às 
vezes chamadas de células reguladoras naturais) e 
(talvez em menor extensão) pelo reconhecimento de 
antígenos nos órgãos linfoides periféricos (chamadas de 
células reguladoras induzíveis ou adaptativas). O 
desenvolvimento e a sobrevivência dessas Tregs 
requerem IL-2 e o fator de transcrição FoxP3. Nos 
tecidos periféricos, as Tregs suprimem a ativação e as 
funções efetoras de outros linfócitos autorreativos e 
potencialmente patogênicos. 
Geração e manutenção das Tregs 
As Tregs são geradas principalmente pelo 
reconhecimento de autoantígenos no timo e antígenos 
estranhos em órgãos linfoides periféricos. 
No timo, o desenvolvimento das Tregs é um dos 
destinos das células T comprometidas com a linhagem 
CD4 que reconhecem autoantígenos; essas Tregs 
tímicas (tTregs) também são chamadas de Tregs 
naturais. 
Nos órgãos linfoides periféricos, o reconhecimento do 
antígeno na ausência de fortes respostas imune inatas 
favorece a geração de células reguladoras a partir de 
linfócitos T CD4+ naive; as Tregs também podem se 
desenvolver depois de reações inflamatórias. Essas 
Tregs periféricas (pTregs) são chamadas adaptativas 
ou induzidas, porque podem ser induzidas a se 
desenvolverem a partir de células T CD4+ naive nos 
tecidos linfoides periféricos como uma adaptação do 
sistema imune em resposta a certos tipos de exposição 
antigênica. 
Mecanismos de Ação das Tregs 
As Tregs parecem suprimir as respostas imunológicas 
em múltiplos estágios — na indução da ativação das 
células T nos órgãos linfoides, assim como na fase 
efetora dessas respostas nos tecidos. Elas também 
podem suprimir diretamente a ativação das células B e 
inibir a proliferação e diferenciação de células natural 
killer (NK). 
• Produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e 
TGF-β. 
• Capacidade reduzida das APCs em estimularem as 
células T. O mecanismo proposto para essa atividade é 
a ligação do CTLA-4 (nas células reguladoras) às 
moléculas B7 (nas APCs), resultando em inibição 
competitiva da coestimulação mediada por CD28 
• Consumo de IL-2. Em virtude do alto nível de 
expressão do receptor de IL-2, essas células podem 
consumir IL-2, privando outras populações celulares 
desse fator de crescimento, o que resulta na redução 
da proliferação e diferenciação de outras células 
dependentes de IL-2. 
Tolerância dos linfócitos B 
A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter 
a não responsividade aos autoantígenos timo-
independentes, como polissacarídeos e lipídeos. 
Tolerância Central das Células B 
Os linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos 
na medula óssea com alta afinidade mudam sua 
especificidade ou são deletados 
• Deleção. Se a edição falhar, as células B imaturas 
podem morrer por apoptose. 
• Anergia. Se células B em desenvolvimento 
reconhecerem autoantígenos fracamente (p. ex.: se o 
antígeno é solúvel e não realiza muitas ligações 
cruzadas com receptores antigênicos, ou se os BCRs 
reconhecerem o antígeno com baixa afinidade), as 
células tornam-se funcionalmente não responsivas 
(anérgicas) e saem da medula óssea nesse estado de 
não responsividade. A anergia decorre da regulação 
negativa da expressão do receptor antigênico, assim 
como a um bloqueio na sua sinalização. 
Tolerância periférica das células B 
Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos 
em tecidos periféricos na ausência de células T 
auxiliares específicas podem ser considerados 
funcionalmente não responsivos ou morrer por 
apoptose 
• Anergia e deleção. Algumas células B autorreativas 
que são repetidamente estimuladas por autoantígenos 
tornam-se não responsivas a ativações subsequentes. 
• Sinalização pelos receptores de inibição. As células B 
que reconhecem autoantígenos podem ser impedidas 
de responder por meio do acoplamento de vários 
receptores de inibição. 
Mecanismos de autoimunidade 
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da 
autoimunidade são a suscetibilidade genética e os 
desencadeadores ambientais, como infecções e lesão 
tecidual local. Genes de suscetibilidade podem quebrar 
os mecanismos de autotolerância, enquanto a infecção 
ou necrose nos tecidos promovem o influxo de 
linfócitos autorreativos e a ativação dessas células, 
resultando em lesão tecidual.. Infecções e lesão tecidual 
também podem alterar a forma como os autoantígenos 
são exibidos para o sistema imune, levando à falha da 
autotolerância e à ativação dos linfócitos autorreativos.