Reparo e Cicatrização

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1 Giovanna Brito 2019.2 
Reparo: Restauração da arquitetura tecidual e da função 
após uma lesão. 
Regeneração: Restituição completa do tecido lesado, 
substituição de estruturas perdidas por novas normais. 
Cicatrização: Restituição incompleta do tecido lesado, 
substituição apenas de algumas estruturas perdidas e 
gera cicatrizes devido à deposição de colágeno. 
A regeneração envolve a proliferação celular, a qual é 
impulsionada por fatores de crescimento e depende 
criticamente da integridade da matriz extracelular e do 
desenvolvimento de células maduras a partir de células-
tronco. 
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo 
tecidual: 
Remanescentes do tecido lesionado (que tentam 
restaurar a estrutura normal); 
Células endoteliais vasculares (para criar novos vasos); 
Fibroblastos (a fonte do tecido fibroso que forma a 
cicatriz). 
A capacidade dos tecidos de se reparar é determinada, 
em parte, por sua capacidade proliferativa intrínseca. 
Os tecidos do corpo são divididos em três grupos: 
Lábeis -> Regeneração quase sempre 
Tecidos que se dividem continuamente: Epitélios, células 
hematopoiéticas. 
Quiescentes / Estáveis -> Regeneração ou Cicatrização 
Atividade replicativa mínima: Parênquima do fígado, rim, 
músculo liso, tecido ósseo e cartilaginoso, endotélio. 
 
Permanentes -> Cicatrização quase sempre. 
Não proliferativas na vida pós natal: Neurônios, células 
musculares cardíacas, musculares esqueléticas. 
 
Os fatores de crescimento são normalmente produzidos 
por células próximas ao local do dano. As fontes mais 
importantes desses fatores de crescimento são os 
macrófagos ativados pela lesão tecidual, células epiteliais 
e estromais. 
Todos os fatores de crescimento ativam vias de 
sinalização que induzem a produção de proteínas 
envolvidas na condução de células através do ciclo celular 
e outras proteínas que liberam bloqueios no ciclo celular 
(pontos de verificação). 
Além de responder a fatores de crescimento, as células 
usam integrinas para se ligarem às proteínas da MEC, e os 
sinais das integrinas também podem estimular a 
proliferação celular. 
No processo de regeneração, a proliferação de células 
residuais é suplementada pelo desenvolvimento de 
células maduras a partir de células-tronco. Essas células 
tronco vivem em nichos especializados, e acredita-se que 
a lesão desencadeia sinais nesses nichos que ativam as 
células-tronco quiescentes para proliferar e se diferenciar 
em células maduras que repovoam o tecido lesionado. 
Ex. epitélios do trato intestinal e da pele; 
Células lesadas são rapidamente substituídas pela 
proliferação de células residuais e pela diferenciação das 
células-tronco dos tecidos, desde que a membrana basal 
subjacente esteja intacta. 
Os fatores de crescimento envolvidos nesses processos 
não estão definidos. 
 A perda de células sanguíneas é corrigida pela 
proliferação de células-tronco hematopoiéticas na 
medula óssea e em outros tecidos, impulsionada por 
 
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fatores de crescimento chamados fatores estimuladores 
de colônias (LCR), produzidos em resposta ao número 
reduzido de células sanguíneas. 
Com exceção do fígado, esse geralmente é um processo 
limitado. 
Pâncreas, adrenal, tireoide e pulmão têm alguma 
capacidade regenerativa. 
 A remoção cirúrgica de um rim provoca no rim restante 
uma resposta compensatória que consiste em hipertrofia 
e hiperplasia das células do ducto proximal. 
Os mecanismos subjacentes a essa resposta não são 
entendidos, mas provavelmente envolvem a produção 
local de fatores de crescimento e interações das células 
com o ECM. 
 
A restauração da estrutura normal do tecido pode ocorrer 
apenas se o tecido residual estiver estruturalmente 
intacto, como após ressecção cirúrgica parcial. 
Se todo o tecido é danificado por infecção ou inflamação, 
a regeneração é incompleta e é acompanhada de 
cicatrizes. 
Começa na inflamação. 
A reação inflamatória iniciada pela lesão: 
Contém o dano; 
Elimina o estímulo nocivo; 
Remove o tecido lesionado; 
Inicia a deposição de componentes da matriz extracelular 
(MEC). 
Obs: Para que ocorra a CURA de um tecido lesado, 
independentemente do mecanismo utilizado, é 
necessário que ocorra proliferação e crescimento celular. 
Após 24h -> Proliferação de fibroblastos e células 
endoteliais vasculares. 
É uma resposta tecidual a: Ferimento mais profundos 
(comumente na pele), processos inflamatórios nos órgãos 
internos, necrose celular em órgãos incapazes de 
regeneração. 
Hialinização do tecido conjuntivo fibroso. 
Cicatrizes antigas decorrentes de organização de 
processos inflamatórios. 
Acúmulo de fibrina para o local de uma lesão prévia. 
Hiperprodução de colágeno para o reparo da lesão -> 
queloide. 
 
O reparo por deposição de tecido conjuntivo 
consiste em processos sequenciais que seguem a 
lesão do tecido e a resposta inflamatória: 
Angiogênese: formação de novos vasos sanguíneos. Os 
vasos recémformados apresentam vazamento devido a 
junções endoteliais incompletas e porque o VEGF, o fator 
de crescimento que impulsiona a angiogênese, aumenta 
a permeabilidade vascular. Isso explica em parte o edema 
que pode persistir na cicatrização de feridas muito tempo 
após a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida. 
Formação de tecido de granulação: migração e 
proliferação de fibroblastos e deposição de tecido 
conjuntivo frouxo, juntamente com os vasos e leucócitos 
intercalados, formam tecido de granulação. 
 
 
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Remodelação do tecido conjuntivo: maturação e 
reorganização do tecido conjuntivo (remodelação) 
produzem a cicatriz fibrosa estável. 
MEC (colágeno, elastina, fibrina) na área da lesão. 
Tecido indicador de reparo e cicatrização. 
Invade progressivamente o local da cicatrização * 
Róseo, liso e granular na superfície da ferida; 
Formação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e 
proliferação de fibroblastos; 
Colágeno em azul -> Corante tricrômio. 
Colágeno abundante corado em azul com canais 
vasculares espalhados. 
Maioria lesões cutâneas cicatrizam eficientemente. 
Sequelas: perda de anexos epidérmicos, cicatriz de tecido 
conjuntivo. 
Dividida em três fases: 
 
Primeira intenção: as bordas são apostas ou aproximadas, 
havendo perda mínima de tecido, ausência de infecção e 
mínimo edema. A formação de tecido de granulação não 
é visível (Ex: cirurgias). 
 Segunda intenção: ocorre perda excessiva de tecido com 
a presença ou não de infecção. A aproximação primária 
das bordas não é possível. As feridas são deixadas abertas 
e se fecharão por meio de contração e epitelização. 
Terceira intenção: envolve limpeza, debridamento e 
formação de tecido de granulação saudável para 
posterior coaptação das bordas da lesão. Isto ocorre 
principalmente quando há presença de infecção na 
ferida, que deve ser tratada primeiramente, para então 
ser suturada posteriormente. 
Cicatrização por Primeira Intenção: Ferimentos com 
margem opostas 
 
 
 
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Cicatrização por Segunda Intenção: Ferimentos com 
margens separadas 
Processo reparativo mais complicado; • Reação 
inflamatória mais intensa; 
Grandes lesões teciduais geram grandes coágulos de 
fibrina. 
 
Quantidade maior de tecido de granulação; 
Em feridas grandes: Fenômeno de contração da ferida. 
Formação de uma rede de fibroblasto contendo actina na 
margem da ferida – miofibroblastos. 
 
Após sua deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz 
continua sendo modificado e remodelado. 
A degradação de colágenos e outros componentes da 
MEC é realizada por uma família de metaloproteinases da 
matriz (MMPs). 
As MMPs são produzidas por vários tipos de células 
(fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e 
algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção são 
reguladas por fatores de crescimento, citocinase outros 
agentes. 
 
Deposição extensiva de colágeno nos tecidos. 
Substituição do parênquima necrosado por grande 
concentrado de fibras de colágeno. 
Consequência de inflamação crônica ou lesão isquêmica. 
Microscopia: 
Apenas feixes espessados de colágenos: Alargamento, 
fusão e compactação das fibras colágenas; praticamente 
acelular (poucos fibroblastos); corados em e róseo pela 
HE (aspecto eosinofílico, hialinizada). 
A cicatrização é influenciada por fatores locais e 
sistémicos que podem reduzir, retardar ou impedir o 
processo. 
Infecção e corpos estranhos (talco, pedaços de gaze, fios 
de sutura pouco absorvíveis) retardam o processo 
cicatricial porque mantêm a reação inflamatória em 
atividade. 
Desnutrição, especialmente a deficiência de proteínas, de 
vitamina C ou de zinco, retarda a cicatrização por 
interferir diretamente nos processos de síntese do 
colágeno; o zinco é componente importante de muitas 
enzimas (metaloenzimas), inclusive as que participam da 
síntese do DNA. Por interferir nas mitoses, irradiação tem 
efeito anticicatricial, podendo até originar úlceras 
crónicas. 
Baixa perfusão tecidual decorrente de lesões vasculares 
(ex. aterosclerose) ou perturbações hemodinâmicas 
(estase venosa, como nas varizes) retardam ou impedem 
a cicatrização porque reduzem o fornecimento de 
nutrientes e oxigênio. 
As úlceras crónicas dos varicosos ou dos pacientes com 
aterosclerose dos membros inferiores não se cicatrizam 
ou o fazem de forma lenta devido à baixa perfusão do 
tecido lesado. 
 
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As úlceras de decúbito que ocorrem em pacientes 
acamados (calcanhares, nádegas, região sacrococcígea) 
decorrem da baixa perfusão tecidual induzida pela 
compressão do corpo sobre o leito: nesses casos, em 
geral a cicatrização é dificultada também pelo mau estado 
nutricional do paciente. 
Diabetes: 
Lesões vasculares (hipóxia). 
Alterações nas células fagocitárias que favorecem a 
instalação de infecções. 
Neuropatia diabética também prejudica a cicatrização, 
devido à redução de estímulos (mediadores) da 
inflamação liberados por terminações nervosas. 
Grande glicosilação de proteínas, formando os produtos 
terminais originados de glicação (AGE: Advanced 
Glycation Endproducts). Células endoteliais, fibroblastos 
e macrófagos possuem receptores específicos (da 
superfamília das Ig) para as glicoproteínas hiperglicadas 
(AGE).Tais receptores, quando ativados, induzem 
citocinas pró-inflamatórias e proteases, diminuindo a 
expressão de moléculas anti-inflamatórias e 
antiproteases naturais, favorecendo a ampliação da lesão 
inflamatória nos processos cicatriciais, dificultando a 
cicatrização. 
 
Nos idosos, a cicatrização é mais lenta devido à redução 
na capacidade proliferativa das células. Neutropenias, 
neutropatias (defeitos intrínsecos dos neutrófilos) e 
deficiência na síntese de moléculas de adesão no 
endotélio ou nos fagócitos acompanham-se de retardo na 
cicatrização também por facilitar as infecções. 
Corticoides: inibidores da síntese do colágeno in 
vitro: 
A administração pode resultar em fraqueza da cicatriz 
devido à inibição da produção de TGF-β e diminuição da 
fibrose. 
Em alguns casos, no entanto, os efeitos anti-inflamatórios 
dos glicocorticóides são desejáveis. Por exemplo, em 
infecções da córnea, às vezes são prescritos 
glicocorticoides sistêmicos (junto com antibióticos) para 
reduzir a probabilidade de opacidade que pode resultar 
da deposição de colágeno. 
A formação excessiva dos componentes do processo 
de reparo pode dar origem a cicatrizes hipertróficas e 
queloides. 
Cicatriz hipertrófica: 
Acúmulo de quantidades excessivas de colágeno. 
Não estão associadas à raça ou hereditariedade, mas 
a gravidade das cicatrizes pode diminuir com a idade. 
 A cicatriz é confinada dentro das margens da ferida, e 
o desenvolvimento da cicatriz é frequentemente 
associado a estresse mecânico não aliviado. 
 Costumam ter uma aparência avermelhada indicativa 
de hipervascularização e são pruriginosas, o que 
sugere a ativação de mastócitos que produzem 
histamina. 
A formação excessiva dos componentes do processo 
de reparo pode dar origem a cicatrizes hipertróficas e 
queloides. 
Queloides: 
Cicatrizes exuberantes que tendem a progredir além 
do local da lesão inicial e se repetem após a excisão, 
tendo assim propriedades semelhantes a um tumor 
benigno. 
As tentativas de reparo cirúrgico são sempre 
problemáticas, o resultado provavelmente é um 
queloide ainda maior. 
São geralmente associados à adolescência e início da 
idade adulta e ao tronco superior, pescoço e cabeça, 
com exceção do couro cabeludo. Esse aspecto reflete 
a heterogeneidade (epigenética) das populações de 
fibroblastos em diferentes locais. 
Pessoas afrodescendentes são afetadas com mais 
frequência, sugerindo uma base genética para essa 
condição. 
Ao contrário das cicatrizes normais, esses queloides 
não reduzem a síntese de colágeno se forem 
administrados glicocorticoides. 
 
 
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Morfologia: 
Ambos os tipos de cicatrizes apresentam feixes de 
colágeno amplos e irregulares, com mais capilares e 
fibroblastos do que o normal para uma cicatriz da mesma 
idade. 
A taxa de síntese de colágeno e o número de ligações 
cruzadas redutíveis permanecem altos. 
Essa situação sugere uma “parada de maturação”, ou 
bloqueia, no processo de cicatrização, uma hipótese 
apoiada pela superexpressão da fibronectina. 
É outro desvio na cicatrização de feridas, que consiste na 
formação de quantidades excessivas de tecido de 
granulação, que sobressaem acima do nível da pele 
circundante e bloqueiam a reepitelização (esse processo 
foi chamado, com mais fervor literário, carne orgulhosa). 
A granulação excessiva deve ser removida por 
cauterização ou excisão cirúrgica para permitir a 
restauração da continuidade das modificações do 
epitélio. 
Raramente, cicatrizes incisionais ou lesões traumáticas 
podem ser seguidas por proliferação exuberante de 
fibroblastos e outros elementos do tecido conjuntivo que 
podem, de fato, recorrer após a excisão. 
Chamadas desmoides, ou fibromatoses agressivas, essas 
neoplasias estão na interface entre tumores benignos e 
malignos (embora de baixo grau). 
Uma diminuição no tamanho de uma ferida depende da 
presença de fibroblastos e miofibroblastos, 
desenvolvimento de contatos célula-célula e contração 
celular sustentada. 
Um exagero desses processos é denominado contratura 
e resulta em deformidade grave de uma ferida e dos 
tecidos circundantes. 
As contraturas são particularmente propensas a se 
desenvolver nas palmas das mãos, nas plantas dos pés e 
face anterior do tórax (regiões que normalmente 
 
mostram contração mínima da ferida). 
As contraturas são particularmente evidentes quando 
queimaduras graves curam e podem ser graves o 
suficiente para comprometer o movimento das 
articulações. No trato alimentar, uma contratura 
(estenose) pode obstruir a passagem de alimentos no 
esôfago ou bloquear o fluxo do conteúdo intestinal. 
 Várias doenças são caracterizadas por contratura e 
fibrose irreversível da fáscia superficial, incluindo 
contratura de Dupuytren (contratura palmar), doença de 
Lederhosen (contratura plantar) e doença de Peyronie 
(contratura dos tecidos cavernosos do pênis). Nessas 
doenças, não há lesão precipitada conhecida, embora o 
processo básico seja semelhante à contratura na 
cicatrização de feridas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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