Farmacologia do diabetes

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Farmacologia aula 17 – Vitória Rodrigues Queiroz – 4°p – 26/11/2020
· Farmacologia do Diabetes:
 Nessa imagem vemos os tipos mais frequentes, porém não podemos nos esquecer dos outros tipos, como diabetes gestacional, diabetes monogênicos, diabetes neonatal, diabetes secundários a endocrinopatias, diabetes secundários a doenças do pâncreas exócrino. 
 Quando conhecemos o gerenciamento do diabetes, especialmente o tipo II nós temos todas as ferramentas na mão.
 O diabetes tipo I é uma doença autoimune que irá se manifestar principalmente na infância e na adolescência e consiste em uma queda de tolerância em que o indivíduo entre em um processo de autodestruição através da produção de autoanticorpos, de linfócitos T intolerantes que irão levar a destruição das células beta pancreáticas. Com isso, o indivíduo evolui para uma incapacidade total ou parcial de produzir insulina, e é justamente essa incapacidade parcial ou total que irá ser responsável o quão ele é dependente de insulina. O diabetes tipo I é muito comum de se manifestar alguns dias após infecções virais nos mostrando como um processo inflamatório pode ser responsável por essa quebra de tolerância no nosso organismo.
 No diabetes tipo II, temos que lembrar que quando ele se manifesta junto com outras doenças, como hipertensão e/ou dislipidemias nós formamos o triângulo para a síndrome metabólica. Então a diabetes manifestada em conjunto coloca o paciente na condição de síndrome metabólica que é de alto risco para a saúde dele. O diabetes tipo II hoje é um problema de saúde pública, está muito relacionado com a questão de hábitos de vida, como obesidade, má alimentação, sedentarismo. Nós temos limites que irão estabelecer o estado de pré diabetes e o estado de diabetes, então glicemia até 99.9 é considerado como ausência de diabetes, já de 100 a 126 nós temos o estado de pré diabetes, e de 126 para cima já podemos ter o diagnóstico de diabetes. Muitas vezes o paciente chega com esse estado de pré diabetes, então é importante estabelecermos um tratamento para que ele não chegue a manifestar a doença em seu estado máximo.
 
· Hemoglobina glicada: A hemoglobina glicada além de ser um parâmetro diagnóstico, a glicação de estruturas levará ao mal funcionamento dela, por exemplo, a glicação do eritrócito reduz o tempo de vida, causa lesões relacionadas ao entupimento de vasos. 
Glicemia: A glicemia elevada ao longo de anos irá ser responsável por mais tardiamente à ocorrência de lesões irreversíveis, como lesões nos olhos (retinopatia), lesões nos rins que podem aumentar o risco de o paciente ter uma doença renal crônica, lesões nos nervos, nos vasos, no processo de coagulação. 
 Basicamente todas essas lesões irreversíveis acontecem por conta de 3 mecanismos, que são o aumento do sorbitol intracelular, aumento da glicação das estruturas e a hiperosmolaridade. 
 Existem algumas células que fazem a captação de glicose mesmo na ausência de insulina, como as células nervosas. Então ela irá fazer a captação da glicose, e essa glicose irá se acumular no interior dela. Quando nós temos esse tipo de situação, nós aumentando a atividade de uma enzima chamada aldose redutase. Essa enzima irá fazer com que o aldeído da glicose se transforme em um álcool. Portanto, quanto mais glicose acumulada tiver dentro da célula, mais aldose redutase irá converter glicose em sorbitol. Então, o aumento do sorbitol, irá aumentar a pressão osmótica dentro da célula causando o dano (explicação para as polineuropatias, retinopatia diabética, insuficiência renal, hipercoagulabilidade, hipertensão, doenças vasculares, amputações, perfuração placentária diminuída na gravidez). 
 Como não podemos deixar com que isso aconteça, existem várias estratégias para tentarmos promover o controle glicêmico. O algoritmo que estamos vendo abaixo é bem didático.
 
. Paciente 1: Vamos começar com uma conduta inicial considerando que esse paciente tenha manifestações leves. Ele está com glicemia menor do que 200, possui sintomas leves ou ausentes, ausência de outras doenças agudas concomitantes, a hemoglobina glicada dele está menor do que 7,5%. Então o que fazer com esse paciente? 
 Para esse paciente se faz importante propor as modificações no estilo de vida, mas já será importante a associação de um medicamento, como a Metformina em monoterapia (mais conhecido é o Glifage). 
· A Metformina é da família das biguanidas, e no Brasil ela é a única biguanida que é descrita. 
 Ela possui dois mecanismos muito importantes que irão levar a redução da glicemia. O primeiro mecanismo que é o mais conhecido é a capacidade de reduzir a captação intestinal de glicose, ou seja, ela diminui a absorção de glicose, e essa glicose se acumula na luz intestinal. Isso está relacionado com um efeito colateral importante da metformina nos primeiros dias de uso do medicamento, como a diarreia, dor abdominal, flatulência. 
 O segundo mecanismo de ação da metformina seria mecanismos que levam a redução da produção hepática de glicose e melhora a captação periférica da glicose. Portanto, ela atua na resistência à insulina com mecanismos de ação primários. 
 A ação da metformina em nível molecular altera os sistemas de transporte, diminui a captação de glicose; em nível celular ela aumenta a atividade da AMPk, aumento de consumo de glicose pela célula contribuindo para a redução da glicemia sanguínea; em nível tecidual temos a estimulação direta da glicólise, maior eliminação da glicose no sangue, gliconeogênese hepática reduzida e retardo na absorção da glicose no intestino; em nível sistêmico temos a diminuição da glicose sanguínea. 
 Temos que ter cautela no uso da metformina em pacientes com disfunção renal, hepática, pulmonar ou cardíaca, bem como no pré e no pós operatório e em pacientes submetidos a exames de imagem com contraste. 
. Paciente 2: Paciente que não foi tolerante a metformina, então ele terá que usar um outro fármaco por via oral, e pacientes que irá precisar associar um segundo medicamento. Quais são as classes que podemos usar para substituição ou para adição à metformina? Agonistas de receptor de GLP-1, inibidores da DPP-IV, inibidores do SGLT-2, pioglitazona, sulfoniluréia e glinidas. 
· GLP-1: No caso do GLP-1 (um tipo de incretina), ele será importante para estimular vários mecanismos relacionados à insulina (aumento da sensibilidade, aumento da síntese). Por ter a função de estimulante de insulina, de proteção das células beta e de melhorar a captação de glicose, foi pensado um fármaco que agisse de forma semelhante ao nosso GLP-1 natural. Por conta disso, surgiu a classe dos análogos do receptor de GLP-1. 
 Com relação ao mecanismo dele, ele é um mimético do nosso GLP-1 natural, ele irá ligar aos receptores para o GLP-1 que estão presentes no nosso intestino, pâncreas e sistema nervoso central. Ele é um medicamento que estamos discutindo no escopo do diabetes tipo II, mas é um medicamento indicado também para obesos e para pacientes com sobrepeso que tenham além do sobrepeso alguma outra complicação, incluindo diabetes. 
 Temos como exemplo dele a Liraglutide (Victoza) e a Exenatide (Byetta). 
 Como monoterapia, conseguimos perceber que o paciente consegue ter uma melhora significativa dos parâmetros tanto da glicemia sanguínea, tanto da hemoglobina glicada. Se for um paciente que está em uso da insulina, associar um análogo da GLP-1 permite até 50% da redução da dose, portanto a dose de insulina pode ser reduzida a metade (mas não substitui a insulina). 
 Esses fármacos podem alterar a absorção de outras drogas por VO, por exemplo, paciente faz tratamento para hipertensão e toma outros fármacos além desse para diabetes. É importante espaçarmos a tomada do outro fármaco em pelo menos uma hora, isso porque esses fármacos são administrados por via subcutânea e ela altera o tempo de esvaziamento gástrico, então se faz interessante dar uma espaçada para voltar a normalidade quando o outro fármaco passarpelo processo de absorção.
 A Liraglutide pode induzir a produção de anticorpos gerando uma hipersensibilidade do tipo III, que é justamente quando temos deposição de imunocomplexo de forma randomizada.
 Os efeitos colaterais mais comuns são as náuseas que irão desaparecer em poucos dias. 
 O GLP-1 não é um fármaco que é liberado para uso durante a gestação. Na gestação basicamente é insulina. 
 Para prolongarmos o tempo de vida desses análogos, se faz interessante associar o análogo do GLP-1 com o inibidor da enzima que destrói o GLP-1, ou então fazer uma mudança química na molécula de forma que ela se torne resistente. 
· Inibidores da DPP-IV: Essa enzima que degrada o GLP-1, então quando usamos um inibidor dessa enzima consequentemente conseguimos prolongar o tempo do GLP-1. 
 Temos a restrição do uso em gestantes, pacientes com doença renal crônica (dependendo da dose). 
 Alguns efeitos colaterais são: causa menos náuseas do que os agonistas GLP-1, e alguns estudos já alertaram para risco de câncer a longo prazo.
 Ex: Sidagliptina, Vidagliptina e Sexagliptina. Ao contrário dos outros, elas são administradas por via oral e como causam menos desconforto gastrointestinal acaba sendo um fármaco melhor tolerado. 
 A desvantagem é que é neutro sobre o peso. 
 Como iremos prolongar o tempo, nós iremos conseguir prolongar a ação dessa substância no nosso organismo. 
· SGLT-2 (Sodium-glucose co-transporter2): Outra classe de fármacos é baseada no bloqueio desse transportador que é o SGLT-2. Ele é uma proteína que está presente nos nossos tubos, e nós temos o tipo 1 e o tipo 2 dele como estamos vendo no desenho. 
 Nós temos o SGLT1 e o SLGTL2, e esses dois fazem a reabsorção de até 90% da glicose nos túbulos proximais. A ideia é a utilização de um fármaco que faça o bloqueio do SGLT-2 e force a excreção de cerca de 90% da glicose que estava na nossa urina. 
 Então o mecanismo de ação inibe esse sistema de cotransporte e consequentemente aumenta a eliminação de glicose na urina e impede que ela seja reabsorvida. 
 Temos como alguns exemplos a Dapagliflozin (Forxiga), Canaglifozin (Invokana) e Empagliflozin (Jardiance). 
 As indicações são para pacientes que não reduzem satisfatoriamente a glicemia mesmo sob uso de metformina ou insulina. Ajuda na perda de peso e não causa hipoglicemia. 
 Alguns efeitos colaterais mais importantes são que não devem ser utilizados em pacientes renais, e além disso é muito comum esses pacientes que possuem uso desse fármaco, terem infecções do trato genitourinário mais recorrentes pelo acúmulo de glicose na urina.
· Pioglitazona: É da família as tiazolidinedionas, como exemplo temos Actos, Piotaz, Pioglit e Stanglit. 
 A pioglitazona combate a resistência à insulina, aumentando a sensibilidade do músculo, do tecido gorduroso e do fígado à ação da insulina, melhorando a captação de glicose. 
 Nós temos vários estímulos, como ácidos graxos livres, os eicosanoides que são estímulos naturais produzidos pelo nosso organismo que se ligam ao receptor PPAR-gama. Quando esse receptor é ativado ele se acopla a uma outra proteína que é o receptor de ácido retinóico, e esse complexo atua no núcleo modificando a expressão gênica e aí começamos a produzir adipócitos menores, porém mais sensíveis à insulina.
 
 Nos efeitos colaterais, como estamos captando mais glicose nós podemos ter ganho de peso, aumento do risco de fratura e precipita a insuficiência cardíaca congestiva. Então para certos tipos de pacientes, como pacientes com osteoporose, idosos e com problemas cardiovasculares, esse fármaco não deve ser indicado. Além disso, há o aumento do risco do câncer de bexiga.
· Sulfonilureias – secretagogo de longa duração: É considerada um secretagogo de longa duração, então o efeito dela interfere na glicemia de 24 horas, justamente por ela ter esse padrão de longa duração. 
 Alguns exemplos dessa classe são a Clorpropamida (Diabinese), Glicazida (Diamicron MR, Azukon MR), glibenclamida (Daonil) e glimepirida (Amaryl). 
 Como é o mecanismo para que ela atue de tal forma a estimular secreção de insulina? Ela é capaz de fazer isso pelo bloqueio do canal de potássio, isso porque quando isso acontece nossa célula ficará despolarizada por mais tempo e ela ficará naquele estado em que ela está excitada e favorável a promover um evento celular, e isso irá facilitar a produção e secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. 
 É um fármaco que possui duração de médio a longo prazo, e será bastante útil para controlar a glicemia de jejum e a glicemia de 24 horas. 
 Temos algumas contraindicações, como risco de promover hipoglicemia. Além disso, principalmente a glibenclamida interfere no risco cardiovascular, e a glicazida teve a sua segurança comprovada em relação ao risco de doença cardiovascular. 
*Paciente LADA: LADA significa diabetes autoimune latente do adulto. O LADA é o quadrado azul, e no verde nós temos o paciente normal. Do lado do paciente normal, nós temos o paciente com diabetes do tipo II que também não tem autoimunidade, mas possui alta resistência a insulina. Já no vermelho nós temos o diabético tipo 1 que possui autoimunidade, não possui resistência à insulina e perdeu a função das células beta pancreática.
 Já o paciente LADA possui autoimunidade, apresenta resistência à insulina e está perdendo a função da célula beta pancreática por conta da autoimunidade. Esse LADA aparece no adulto por volta da terceira década de vida, e é uma pessoa mista. Muitas vezes quando esse paciente chega no médico, e o médico não pensa na possibilidade de ele ser LADA e tenta trata-lo como diabetes tipo 2. 
 A prescrição de certas classes de fármacos que são úteis no diabetes tipo 2 posem ser bastante prejudicais no paciente do tipo LADA, isso porque ele ainda preserva algo da função beta dele. Então, quando tratamos um paciente LADA com Sulfonilureia, por exemplo, já foi demonstrado que a sulfonilureia ajuda na deterioração progressiva da função das células beta.
 Para esse tipo de paciente, o tratamento mais adequado é de insulina. 
 
· Glinidas – Secretagogos de curta duração: A glinida também irá agir nos canais de potássio, mas a diferença dela é exatamente ser um secretagogo de curta duração. Como ela é de curta duração, a eficácia é muito mais relacionada a hiperglicemia pós prandial. Portanto, ela se faz interessante para uso exatamente nos momentos em que temos pico glicêmico (duração de ação dela é de 1 a 3 horas). 
 Ela também irá melhorar a captação de glicose, e podem promover aumento do peso. Também temos o risco de hipoglicemia e redução de recondicionamento cardíaco pós isquêmico. 
 Alguns exemplos são Repaglinida (posprand, prandin), Nateglinida (Starlix). 
 Nesse quadro abaixo temos uma série de fármacos associados que são vendidos em associação para que o paciente não tenha que tomar dois comprimidos. 
 
 Esse quadro mostra quais fármacos são adequados de acordo com cada etapa que o paciente vai passado na progressão do diabetes. Na etapa 1 teremos predominantemente a resistência a insulina e na etapa 4 temos um déficit na produção da insulina. De acordo com cada um desses momentos que o paciente vai passando, nós temos que ir adequando a terapia dele. 
 Na fase 1 que é o momento em que ele é diagnosticado, o que iremos observar? Observamos uma hiperglicemia discreta, tendência do paciente na questão da obesidade (ou está com sobrepeso ou já é paciente obeso) e resistência à insulina (pâncreas dele ainda produz insulina, e o problema principal está na captação periférica da glicose. O que vai fazer com esse paciente? A escolha adequada para esse paciente é o medicamento que não favoreça o ganho de peso nele, então as escolhas mais interessantes são metformina e outros.
 Depois de um tempo, o paciente continua progredindo com a doença e ele volta ao consultório queixando que a metformina já não faz o controle adequadoda glicemia dele. Nesse momento, já começamos a perceber que vai se iniciando um prejuízo na produção de insulina, e aí sim o secretagogo passa a ser a escolha adequada, porém pode ser que aqui a monoterapia pode não ser suficiente e aí podemos então associar o secretagogo com um sensibilizador de insulina. Tem alguns estudos que diz que nessa etapa 2, como é o momento em que começa o déficit na produção de insulina, se associarmos uma insulina basal, insulina noturna para esse paciente, seria uma forma de preservar a função pancreática dele. 
 Paciente continuou evoluindo e chegou na etapa 3. A etapa 3 acontece mais ou menos 10 anos após esse diagnóstico inicial após a identificação da etapa 1. Com essa progressão, nós continuamos declinando a função da célula beta. Com isso, nessa etapa o paciente já resolveu a etapa do sobrepeso, mas é o momento em que começa a aparecer outras comorbidades como hipertensão arterial, dislipidemias. Então nesse momento é a hora de começar a insulina. 
 Na etapa 4 é quando já temos essa insuficiência na produção de insulina de forma bem clara, bem marcante e o paciente aqui já precisa além da insulina basal, uma insulina mais rápida. Aqui então começa as combinações de insulina prolongada com insulina rápida, e além do mais como o problema dele começou com resistência à insulina, é necessário associar à insulina um hipoglicemiante, um fármaco que ajude no problema de resistência (como análogos da GLP-1). 
 
 Abaixo temos um quadro com as recomendações de acordo com o seu grau. 
 
 Nessa imagem abaixo temos os diferentes mecanismos e os diferentes tipos de fármacos e onde eles poderiam ajudar. 
 
· Insulina: A insulina é um hormônio que irá se ligar a um receptor presente em praticamente todos os nossos tecidos. Embora ela esteja presente em quase todos os tecidos, os neurônios não precisam da ação da insulina e nos tecidos periféricos iremos ter um pouco de diferença na frequência em que esses receptores aparecem. Por exemplo, no eritrócito nós temos em cerca de 40 receptores para insulina enquanto no adipócito nós temos duzentos.
 O receptor de insulina é formado por duas subunidades (subunidade alfa e subunidade beta), e a subunidade beta é ligada à tirosina-quinase. 
 Nessa imagem abaixo está sendo mostrado o receptor para insulina composto pela subunidade alfa e subunidade beta. A subunidade beta é a que está ligada a tirosina-quinase, e essa subunidade beta irá sofrer a fosforilação e irá se dissociar da subunidade alfa para dar sequência na ativação dos mecanismos da insulina. Depois que essa subunidade beta é fosforilada, nós teremos a ativação da enzima PI3K, essa enzima irá produzir o fosfatidilinositol (PIP2 e PIP3 – 2 quer dizer que tem 2 fosforilações e 3 quer dizer que tem 3 fosforilações), e com essa produção irá haver a ativação de outros mecanismos, outras enzimas (PDK1, AKT) que irão ser as responsáveis por interferir em vários processos, principalmente de modificação da síntese proteica que irão fazer com que a célula responda à insulina. 
 Então quando falamos que no final será capaz de produzir a síntese proteica, essa síntese proteica será responsável por aumentar a expressão daquelas proteínas que fazem a captação da glicose. Portanto, a síntese proteica é importante pois ela que traduz para nós que os receptores que realizam a captação de glicose serão mais expressos quando a célula estiver sob ação da insulina. 
 
 Temos que lembrar que o uso da insulina é recomendado consensualmente a partir da etapa 3 na progressão da doença, mas que para o diabético tipo II pode acontecer certas situações em que o uso da insulina será importante ainda que ele esteja na etapa 1 ou 2. Por exemplo, gravidez, caso de paciente apresentando hiperglicemia grave, casos de cirurgia, infecções. Então, depois que voltar a normalidade, esse paciente pode voltar a fazer o uso da medicação que estava trazendo benefício a ele. 
 A insulina naturalmente produzida no nosso organismo é primeiramente produzida na forma de pré pró insulina, depois disso ela irá para o complexo de golgi onde ela será transformada em pró insulina e só depois que ela perde a parte que inativa ela, que ela será a insulina ativa no nosso organismo. Nós temos a insulina formada por 30 aminoácidos (insulina humana), e a partir da insulina humana, foram criadas as análogas da insulina humana, essa que terá algumas alterações nas posições dos aminoácidos, mas que interferirá muito no efeito da insulina. 
 Esses análogos podem ser encontrados hoje em forma de pré mistura (bifásicos). Nesse quadro abaixo temos algumas propriedades farmacocinéticas das insulinas e análogos, ao lado nesse quadro temos o pico das insulinas. 
 
 De acordo com o quadro, vamos trabalhar com a NPH e a regular. Vamos imaginar dois pacientes: 
. Paciente 1: Paciente acorda todo dia com a glicemia em jejum descontrolada. 
. Paciente 2: Paciente acorda todo dia com a glicemia em jejum boa, mas possui um descontrole próximo ao almoço e a refeições maiores.
(Pediu para pensarmos o que faríamos de acordo com o quadro trabalhando com NPH e regular).
 Agora temos mais dois quadros de recomendações e conclusões do uso da insulina. 
 Nessa imagem temos alguns esquemas de insulina. Na etapa 1 temos o paciente que faz o uso da insulina NPH ou análogos de longa duração, ou seja, esse paciente irá usar NPH ao deitar para que o controle da glicemia dele durante a noite esteja adequado, e esse controle irá se estender até o café da manhã dele. Já na etapa 2 temos a combinação da insulina de ação mais rápida ou de ação regular para tentar cobrir um pico hiperglicêmico, ou seja, tentar cobrir o pico do almoço, e associamos também um componente de ação prolongada para fazer o controle da insulina basal dele durante a noite. 
 
 Já na etapa 3 temos 2 administrações de insulina rápida para cobrir o pico do café da manhã e do almoço. E agora no último caso temos o caos completo que é o paciente que precisa da insulina rápida ou regular a cada pico glicêmico que ele tem, e temos o componente prolongado 2 vezes ao dia para manter o basal equilibrado ao longo do dia.
 
 Aqui temos um paciente que possui a insulina basal prejudicada, mas ele não precisa do componente rápido para controlar os picos. Portanto aqui fez 3 vezes a insulina NPH. Já na segunda opção temos a glargina de longa duração com a de ação rápida para cobrir os picos.