Resumao Sistemas IV

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Resumo Farmaco IV:
1ª Aula: MANEJO TERAPÊUTICO E FARMACOLÓGICO NA COVID-19
2ª aula: FÁRMACOS ANTIVIRAIS
3ª aula: Quimioterapia Antimicrobiana I
4ª aula: A Quimioterapia Antimicrobiana II
5ª aula: QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
6ª aula: IMUNOFARMACOLOGIA
7ª aula: FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
1) COVID
A vacina da J&J: funciona de forma semelhante à produzida pela AstraZeneca de Cambridge, Reino Unido, e pela Universidade de Oxford, Reino Unido - ela usa um vírus inofensivo para transportar o código genético para uma proteína coronavírus chamada pico em células humanas 1 . Isso significa que a vacina J&J pode ser armazenada em geladeiras normais, tornando-a muito mais fácil de trabalhar do que as vacinas de RNA produzidas pela Pfizer e Moderna. A vacina da Pfizer, por exemplo, deve ser armazenada em temperaturas muito baixas e permanecer estável em temperatura ambiente por pouco tempo. “Você tem que ser muito preciso ao calcular quem vai vacinar”, diz Kuppalli. “Depois de descongelar a vacina, você tem apenas seis horas para aplicá-la.”
Artigo Wilson: Deveria-se considerar a adição de um agente farmacológico como método para melhorar a resposta imunológica da vacina em pacientes idosos, imunossuprimidos. A perda de atividade do sistema imunológico com a idade é um fenômeno conhecido como imunosenescência, que pode deixar o corpo suscetível a infecções e pode prejudicar a resposta às vacinas. Assim, é necessário encontrar ferramentas para resolver este problema e fornecer aos idosos as melhores opções de tratamento para COVID-19. (Cada componente do sistema imunológico pode ser afetado naturalmente pela idade, e alguns tipos de células podem até ser esgotados em indivíduos mais velhos. Portanto, é de grande importância potencializar a resposta do sistema imunológico a um SARS-CoV-2 vacina nesta população.
FOCO: A estratégia atual é focada no desenvolvimento ou teste de drogas que poderiam melhorar a redução resposta de adultos mais velhos às vacinas em ordem para obter uma melhor resposta imunológica. 
· O alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) proteína foi proposta como um putativo meta para agir em sinergia com SARS-CoV-2 vacinas para melhorar sua efeito terapêutica. 
· mTOR é uma serina / treonina de 289 kDa proteína quinase codificada pelo FRAP1 gene. 
· A via de sinalização mTOR é um caminho crítico envolvido na regulamentação do metabolismo celular, desenvolvimento, sobrevivência, senescência, tumorigênese e inflamação.
· mTOR é reconhecido como um alvo anti-envelhecimento clássico, entre outros. Isto é bem conhecido que a proteína desempenha um papel nas mudanças que ocorrem com o envelhecimento que levam à inflamação (Teixeira e Santos, 2020). Portanto, os pesquisadores acreditam que inibir a via mTOR é mais terapia putativa promissora para efeitos do anti-envelhecimento e para superar a imunosenescência (Mannick et al., 2018). 
· Especificamente, a droga rapamicina (sirolimus), que é um eficaz inibidor da via mTOR, foi proposto como uma importante terapêutica abordagem para o tratamento de COVID-19 ou mesmo como um reforço para aumentar os efeitos de um SARS- Vacina CoV-2.
Can rapamycin be such the medicine? Some authors have pointed out that in SARS-CoV-2 infection, the cytokine interleukin (IL)-37 produces an immunosuppressive response through mTOR and is capable of increasing the activity of AMPK (Maiese, 2020). IL-37 inhibits class II histocompatibility complex (MHC) molecules and inflammation by blocking IL-1beta, IL-6, TNF and chemokine (C-C motif) ligand (CCL). As a result, IL- 37, with its ability to modulate mTOR and AMPK, could be considered a new target for controlling the hyperinflammatory state seen in viral infections such as SARS-CoV-2.
Artigo2 Wilson : Identificamos 24 ensaios clínicos, envolvendo mais de 20 medicamentos, tais como imunoglobulina humana, interferons, cloroquina, hidroxicloroquina, arbidol, remdesivir, favipiravir, lopinavir, ritonavir, oseltamivir, metilprednisolona, ​​bevacizumab e medicamentos tradicionais chineses (TCM). 
Seis espécies de coronavírus são conhecidas como infeccioso em humanos, quatro dos quais (229E, OC43, NL63 e HKU1) causa sintomas de resfriado comum (4). No entanto, alguns autores afirmaram que o SARS-CoV-2 está até relacionado ao espécies de coronavírus responsáveis ​​pela respiração aguda grave síndrome tory (SARS-CoV), bem como respiratória do Oriente Médio Síndrome (MERS-CoV), que têm origens zoonóticas ligadas a doença grave significativa com maior mortalidade. 
Reposicionamento de drogas para doenças negligenciadas é uma estratégia essencial e universal no desenvolvimento de novos medicamentos devido a: 
a) menores custos e redução de tempo para chegar ao mercado porque algumas etapas do ensaio clínico podem não ser exigida, principalmente nas fases I e II;
 b) existem cadeias de abastecimento farmacêutico estão disponíveis para formulação e distribuição; 
c) a possibilidade de combinações com outros medicamentos em tratamentos que são mais eficazes do que a monoterapia;
d) pode facilitar a descoberta de novos mecanismos de ação para medicamentos antigos e novas classes de medicamentos
· Cloroquina e hidroxicloroquina: são antimaláricos. Eles têm efeitos antivirais contra o sistema imunológico humano vírus da deficiência (HIV), nomeadamente inibindo a entrada do vírus em células hospedeiras. Outro mecanismo antiviral está relacionado a alteração pós-tradução de proteínas recentemente sintetizadas via inibição da glicosilação (12).
 Hidroxicloroquina já esta endo usado em ensaios clínicos sobre deficiência imunológica adquirida tratamento da síndrome (AIDS). Em um ensaio recente com pacientes no tratamento COVID-19 (14), 100% dos pacientes tratados com hidroxicloroquina em combinação com o macrolídeo anti-A azitromicina biótica foi curada virologicamente em comparação com 57,1% em pacientes tratados apenas com hidroxicloroquina e 12,5% no grupo controle. Atualmente, cloroquina e hidroxicloroquina será testada (15,16) em pacientes com pneumonia causado por 2019-nCoV e cloroquina como meio preventivo para COVID-19;
· As imunoglobulinas são úteis em várias doenças, como púrpura de trombocitopenia idiopática (PTI), Guillain-Barre Síndrome (SGB), polineu desmielinizante inflamatória crônica ropatia (CIDP), doença de Kawasaki e em múltiplas doenças neurológicas doenças autoimunes refratárias à imunossupressão padrão
tratamentos pressivos (17). 
Anticorpos amplamente neutralizantes podem reconhecer uma grande variedade de glicoproteínas (GPs) em vírus surfaces ou o invólucro da proteína de um vírus sem envelope. Contudo, HIV-1, vírus da dengue (DENV), vírus influenza, hepatite C vírus (HCV) e o vírus Ebola (EBOV) podem sofrer mutação superficial GPs, a fim de evitar a resposta de anticorpos, um obstáculo no desenvolvimento de novas terapias contra essas infecções.
· Oseltamivir é outro medicamento aprovado para tratamento de influenza A e B; ele inibe a neuramina viral idase e, consequentemente, bloqueia a liberação de partículas virais das células hospedeiras, reduzindo a disseminação no trato respiratório
· A combinação lopinavir-ritonavir é aprovada para AIDs tratamento em vários países. Ambos os medicamentos são protease do HIV inibidores, mas o ritonavir também é um citocromo P450 e GP inibidor, fato que endossa a farmacocinética do lopinavir e atividades farmacodinâmicas contra o HIV 
Artigo 3 Wilson: Rapamicina como uma possível alternativa terapêutica farmacológica para COVID-19
· Durante a infecção por SARS-CoV-2, há uma ativação agressiva do sistema imunológico que leva à hiperinflamação sistêmica, que causa a onda de citocinas pró-inflamatórias conhecidas como "o torcitocina hortelã ”. O alvo mamífero do rapamycina (mTOR) é uma serina / treonina quinase que funciona como um regulador central de crescimento e metabolismo celular. A sinalização MTOR é um caminho crítico envolvido no monitoramento do metabolismo celular, desenvolvimento, sobrevivência, senescência, tumorigênesis e inflamação. A rapamicina e seus derivados são inibidoresespecíficos da cinase alvo de rapamicina de mamífero (mTOR) e, como resultado, são imunes a agentes não supressores e antitumorais bem estabelecidos.
Fatores virais e do hospedeiro que influenciam a patogênese da SARS-CoV-2:
Os morcegos são o reservatório de uma grande variedade de coronavírus, incluindo vírus do tipo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV). SARS-CoV-2 pode originar de morcegos ou hospedeiros intermediários desconhecidos e cruzar a barreira de espécies em humanos. As interações vírus-hospedeiro afetam o vírus entrada e replicação. 
SARS-CoV-2 é um RNA de fita simples (ssRNA) positivo com envelope corona-vírus. Dois terços do RNA viral, principalmente localizado na primeira fase de leitura aberta (ORF 1a / b), codifica 16 proteínas não estruturais (NSPs). A parte restante do genoma do vírus codifica quatro proteínas estruturais essenciais, incluindo a glicoproteína de pico (S), pequena proteína do envelope (E), proteína da matriz (M) e proteína do nucleocapsídeo (N), além de várias proteínas acessórias. 
O SARS-CoV-2 se liga aos receptores da célula hospedeira, a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), que é uma etapa crítica para a entrada do vírus. 
As possíveis moléculas que facilitam a invaginação da membrana para a endocitose de SARS-CoV-2 ainda não estão claras. Outras proteínas de vírus podem contribuir para a patogênese. Os fatores do hospedeiro (painel inferior) também podem influenciar a suscetibilidade à infecção e a progressão da doença. Os idosos e as pessoas com doenças subjacentes são suscetíveis ao SARS-CoV-2 e tendem a desenvolver condições críticas.
Os resultados mostraram que o SARS-CoV-2 pode atacar a cadeia beta-1 da hemoglobina, fazendo com que ela se dissocie de Fe + 2 e libera porfirina, inibindo metabolismo do grupo heme e produção de bioquímicos anormalidades cal no sangue de pacientes infectados (Liue Li, 2020). Além disso, como Fe + 2 se dissocia de hemoglobina no sangue, o transporte de oxigênio torna-se altamente comprometido. Acredita-se que uma combinação de proteínas virais mais porfirinas (o grupo heme de hemoglobina) causa uma variedade de reações inflamatórias no paciente, produzindo assim a gravidade do doença. 
Vários compostos estão sendo investigado sem testes clínicos como potenciais agentes farmacológicos contra SARS-CoV-2, inclusive por meio de reaproveitamento de medicamentos (Rosa e Santos 2020). 
Reaproveitamento de medicamentos (reprofiling, reposicionamento de medicamentos oure-tarefa) é o processo que desenvolve novamente um medicamento parauso em uma doença diferente de seu uso original.
Como tal, o reaproveitamento de drogas é essencial e universal estratégia no desenvolvimento de drogas, através da identificação de medicamentos comprovados que são autorizados para o tratamento de outras doenças e aplicando-as para novos usos. O princípio básico subjacente ao reaproveitamento de drogas é que uma via molecular comum pode ser responsável por muitas doenças, e drogas previamente aprovadas tem informações precisas disponíveis sobre formulações, dose, toxicidade, farmacologia e clínica dados de ensaios clínicos. Descrevemos recentemente alguns anúncios
vantagens desta estratégia: 
a) custos mais baixos e redução hora de chegar ao mercado porque alguns ensaios clínicos etapas podem não ser necessárias, especialmente as fases I e II;
b) cadeias de suprimentos farmacêuticas existentes estão disponíveis capaz de formulação e distribuição; 
c) a possibilidade de tratamento combinado com outras drogas que poderiam ser mais eficaz do que a monoterapia; 
d) pode ser cilitar a descoberta de novos mecanismos de ação para medicamentos existentes, bem como novas classes de medicamentos (Rosa e Santos, 2020).
Rapamicina, ou sirolimus (Figura 2), é uma droga antiproliferativa e imunossupressora que é remendado em transplantes de órgãos e no tratamento de alguns tipos de câncer.
Os efeitos intracelulares da rapamicina são mediados através do alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) proteína e suas vias associadas através do Complexo mTOR 1 (mTORC1) e Complexo mTOR 2 (mTORC2). 
mTOR é uma serina / treonina de 289 kDa proteína quinase e é codificada pelo gene FRAP1. A sinalização mTOR é uma via crítica envolvida na supervisionar o metabolismo celular, desenvolvimento, survival, senescência, tumorigênese e inflamação (Zou et al., 2016). Considerando o regulatório funções mediadas por mTORC1 e que sua ativação é aumentada nas células cancerosas, a rapamicina é considerada uma importante ferramenta contra o câncer. Rapamycin alostericamente inibe a atividade de mTORC1 por ligação à proteína de ligação de imunofilina FK-506 12 (FKBP12), formando um complexo que então anexa ao domínio de ligação de rapamicina FKBP12 (FRB) em o terminal carboxi (C) de mTOR e interfere com sua função. O complexo mTORC1 é associado a várias funções metabólicas importantes, incluindo mecanismos regulatórios muito complexos que integrar o crescimento e proliferação celular, proteína, lipid e síntese de nucleotídeos, metabolismo de energia, e autofagia. 
Ao investigar os efeitos de rapamicina em mTORC1 e mTORC2 individualmente, verificou-se que a rapamicina induz um extremo inibição de curto prazo sensível de mTORC1, seguida por inibição de mTORC2 com exposição de longo prazo (Zou et al., 2016). O uso potencial de rapamicina e seus rapalogs (análogos sintéticos) no tratamento de SARS-CoV-2 é baseado no pensamento de que essas terapêuticas podem diminuir o excesso de produção de macrófagos vistos nos pulmões de pessoas infectadas, semelhantes à maneira pela qual eles previnem rejeição de órgãos recém-transplantados. No decorrer Infecção por SARS-CoV-2, há um ativação do sistema imunológico levando ao sistema hiperinflamação, que causa a onda de citocinas pró-inflamatórias conhecidas como "a citocina tempestade ”(Guo et al., 2020). 
Na infecção por SARS-CoV-2, a citocina interleucina 37 (IL-37) produz uma resposta imunossupressora através de mTOR e é capaz de aumentar a atividade de AMPK (Maiese,2020). 
IL-37 inibe a histocompatibilidade de classe II com moléculas de plex (MHC) e inflamação por bloqueio IL-1beta, IL-6, TNF e quimiocina (motivo C-C) ligando (CCL). Como resultado, IL-37 com sua capacidade de modular mTOR e AMPK, pode ser considerado um novo alvo para controlar a hiperinflamação observada durante infecções virais, como SARS-CoV-2.
Assim, é razoável considerar o emprego da rapamicina como um agente terapêutico alternativo em COVID-19 (Pandey et al. 2020). Além disso, mostraram que o mTOR é capaz de regular atividade de infecção viral. Por exemplo, o crescimento e a expressão do vírus do Nilo Ocidental depende de Regulação mediada por mTORC1 de várias citocinas.
No entanto, a ativação de mTOR também foi mostrada necessário para a atividade anti-hepatite C. tem indicações de que a rapamicina é capaz de inibir a atividades tracelulares do vírus e suas subsequentes liberação, bloqueando efetivamente a expressão de vírus proteínas e a liberação de vírions (Moccia et al, 2020). 
Estudos anteriores revelaram potencial aplicações clínicas de rapamicina, na síndrome respiratória do Oriente Médio coronavirus infecção (MERS-CoV) em até 60%, bem como melhorando significativamente o prognóstico dos pacientes com pneumonia grave devido ao H1N1 (Dyall et al,2017).
 A rapamicina se liga à imunofilina na célula para formar um complexo imunossupressor que hibita o alvo mamífero da rapamicina (mTOR) quinase, por sua vez, interrompendo a formação do mTORC1 complexo de proteínas que se acredita ter um importante papel importante na replicação viral. Estudos têm mostrado que rapamicina inibe as vias de sinalização de mTOR e assim, é capaz de inibir MERS-CoV. 
Zhou et al. (2020) considerado sinergismo potencial ser entre rapamicina e dactinomicina (um inibidor de síntese de RNA usado no tratamento de vários cânceres) para inibir a sinalização mTOR via e síntese de RNA, inibindo assim o DNA topoisomerases 2-alfa e 2-beta em HCoV in células infectadas.
Além disso, estudosindicaram que a rapamicin pode ser neuroprotetor na doença de Alzheimer (AD; Cai e Yan, 2013). Evidências crescentes sugere que o acúmulo de agregados proteínas na DA podem ser causadas por mTORC1 sintetizada de proteínas e autofagia defeituosa degradação.
 Acredita-se que o mecanismo pelo qual a rapamicina é capaz de reduzir os sinais de idade em animais testados é através da ativação de autofagia, uma vez que mTORC1 também é um importante modulador na manutenção da longevidade. Tem sido mostrou que a inibição genética ou farmacológica de sinalização mTOR prolonga a vida útil de vertebrados, incluindo leveduras, nematóides e moscas da fruta.
Rapamicina como proposta profilática para os casos mais graves de COVID-19 comum para os idosos
Assim, o uso de rapamicina e rapalogs como proteção
agentes ativos no que diz respeito ao aparecimento de idade-re-
comorbidades associadas e imunosenescência podem ser relevante para todas as doenças que requerem um alto nível de imunocompetência para combater o patógeno. Com a possibilidade da futura disponibilidade de um COVID-19
vacina, esta ideia sugere que o uso concomitante
desta vacina como um "geroprotetor" pode aumentar o
resposta imune.
Além disso, vários efeitos da ligação de rapa-
micina ao seu receptor foram descritos com prop-
propriedades além da imunossupressão. Paradoxalmente, o e seus derivados rapalog demonstraram um efeito imunoestimulador (Mannick et al, 2014), como um aumento na resposta das células T quando encontrar um patógeno, seja devido a infecção ouvacinação. 
É possível que um imunossupressor agente poderia, em um regime de dosagem especial, assumir uma função imunoestimuladora.
 Na verdade, os estudos demonstraram os efeitos imunoestimuladores da rapamicina na resposta das células T de memória (CD 8+) infecção por patógenos. Estudos mais recentes têm foi capaz de demonstrar que o tratamento de macacos com rapamicina aumenta a resposta imunológica da memória (Tunner, 2011).
Portanto, o uso da rapamicina, ou seus derivados, como uma medida profilática e método para melhorar a imunidade função mune antes da exposição a patógenos, como SARS-CoV-2, pode ser um poderoso farmacológico ferramenta, especialmente se combinada com profilático específico terapias, como vacinação, para aumentar seus benefícios. 
2ª ANTIVIRAIS: HIV – SIDA
3ª AULA: ANTIMICROBIANOS 
O que são? – Produtos elaborados durante o metabolismo microbiano capazes de inibir parcial ou totalmente a multiplicação e crescimento de MO.
-São classificada como antibióticos (subst. Químicas produzidas por MO) e quimioterápicos (subst. Sintetizadas ou produtos microbianos modificados estruturalmente em lab). 
Ou seja, compostos sintéticos ou naturais capazes de destruir ou inibir agentes infecciosos
· Antibacterianos
· Antifúngicos
· Antiprotozoarios
· Antihelminticos
· Antivirais
Classificação dos Antimicrobianos:
1) Origem
-Naturais: Penicilina G (benzetacil) - intramuscular
- Semi- sintéticos: Aminopenicilinas (amoxicilina e ampicilina) – via oral 
-Sinteticos: sulfa
2) Atividade do MO
-Bacteriostático (ação reversível) – subst. Q atuam no material genético. Ex: quinolonas, clorofenicol, rifampicina etc. 
-Bactericida (ação irreversível) – substs q atuam em estruturas essenciais/funcionais a vida do MO. Ex: penicilina
3) Quanto ao espectro de ação
-Amplo: Ativo contra gram-positivas, gram-negativas, clamídias e micoplasma
-Pequeno: ativo contra gram-positiva ou gram-negativas. 
	Características do AM ideal:
· Ação bactericida
· Espectro mais específico possível 
· Menor MIC
· Menos toxico
· Maior concent plasmatica no local de infecção
· Melhor comodidade posológica
· Compatível com estado clínico do paciente 
· + barato
-
-Fatores que determinam Suscetibilidade e resistência
· Concentração do fármaco no local de ação 
· Fatores locais (pH, alta concentração de ptns)
-Resistencia:
· Droga não atinge alvo (ptn de transporte)
· Droga não é ativo (inatv enzimática; pro drogas)
· Alvo alterado
-Mecanismo de ação dos AM
1) Inibição da síntese da parede celular ex: B-lactamas
-Por que é tao essencial para a vida da bactéria? Confere estabilidade, pq a pressão osmótica no meio intracelular na bactéria é maior do q do meio q ela se insere (protege todo o conteúdo presente no interior). Mecanismo de proteção 
- Como sabe se ela tem parede celular? Coloração de gram-positivas. 
- 
2) Inibição da síntese de proteínas ex: aminoglicosídeos, tetraciclinas 
3) Alteração da membrana citoplasmática ex: anfotorecina B, azois (fluconazol, cetoclonazol)
4) Inibidores da síntese de acidoS nucleicos (DNA/RNA) ex: fluoroquinolonas
5) Alteração do metabolismo do ac fólico (PABA) ex: sulfonamidas, trimetoprim
- A integridade do anel beta-lactâmico é essencial para a as moléculas (fármacos); senão o efeito antimicrobiano é perdido 
*Resistência da AM: produzir betalactamase (enzima rompe a ligação C-N, abrindo o anel e fazendo com que a molécula perca a integridade)