ANTIRRETROVIRAIS, CONSEQUÊNCIAS PSICOSSOMÁTICAS DO HIV E EXAMES PARA DETECÇÃO DE IMUNODEFICIÊNCIAS

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ANTIRRETROVIRAIS, CONSEQUÊNCIAS PSICOSSOMÁTICAS DO HIV E EXAMES PARA DETECÇÃO DE IMUNODEFICIÊNCIAS – JOÃO VICTOR REIS CAMPOS
Tutoria 3- O passado cobra seu preço.
(Fechamento)
1. Elucidar os mecanismos de ação do antirretrovirais.
Esforços de pesquisa ativa estão destinados para desenvolver os reagentes que interfiram com o ciclo de vida viral. Atualmente, o tratamento da infecção pelo HIV e AIDS tipicamente envolve a administração de três fármacos antivirais, usados de forma combinada, cujos alvos são moléculas virais para as quais não existem homólogas humanas.
Esta nova terapia tripla, chamada de HAART (terapia antirretroviral altamente ativa) ou ART (terapia antirretroviral), provou ser eficaz na redução do RNA viral plasmático para níveis não detectáveis na maioria dos pacientes tratados durante alguns anos. Atualmente, um inibidor da integrase também está disponível para a terapia antiviral. Inibidores de entrada, que impedem a entrada viral via CD4 ou CCR5 na célula hospedeira, ou gp41 ou gp120 do vírus, compõe outra categoria nova de agentes terapêuticos. Os fármacos que têm como alvo a gp41 incluem compostos que impedem a fusão do envelope viral com a membrana plasmática da célula hospedeira. Embora a terapia antirretroviral reduza os títulos virais para níveis indetectáveis por até 10 anos, em alguns pacientes, é pouco provável que tal tratamento possa eliminar o vírus de todos os seus reservatórios (especialmente das células infectadas de vida longa), e pode haver o desenvolvimento de resistência às drogas.
· Inibidores Nucleosídeos (Um nucleosídeo é constituído por uma base azotada ou nitrogenada [citosina, adenina, guanina, timina ou uracila] e por uma pentose, a ribose RNA ou a desoxirribose DNA) da Transcriptase Reversa
Essa classe de medicamentos atua sobre a enzima transcriptase reversa, tornando defeituosa a cadeia de DNA que o vírus HIV cria dentro das células de defesa do organismo. Essa ação impede que o vírus se reproduza. Esses fármacos são nucleosídeos que contêm uma molécula de açúcar anormal, que deve ser ativada por fosforilação. Como trifosfatos, inibem a transcriptase reversa e podem causar quebra da cadeia na síntese do DNA viral.
· Abacavir (ABC)
· Didanosina (ddI)
· Lamivudina (3TC)
· Tenofovir (TDF)
· Zidovudina (AZT)
· Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa
Essa classe de medicamentos também atua sobre a enzima transcriptase reversa, bloqueando diretamente sua ação e a multiplicação do vírus. Os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos são inibidores ativos da transcriptase reversa, isto é, não necessitam de nenhuma fosforilação.
· Efavirenz (EFZ)
· Nevirapina (NVP)
· Etravirina (ETR)
· Inibidores de Protease
Medicamentos que atuam na enzima protease, bloqueando sua ação e impedindo a produção de novas cópias de células infectadas com HIV. Os inibidores das proteases virais impedem a hidrólise das proteínas precursoras e, assim, a maturação viral.
· Atazanavir (ATV)
· Darunavir (DRV)
· Fosamprenavir (FPV)
· Lopinavir (LPV)
· Nelfinavir (NFV)
· Ritonavir (RTV)
· Saquinavir (SQV)
· Tipranavir (TPV)
· Inibidores de fusão
Medicamentos que impedem a entrada do vírus HIV nas células de defesa do organismo, impedindo a sua reprodução.
· Enfuvirtida (T20)
 
· Inibidores da Integrase
Medicamentos que bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA do HIV ao DNA humano (código genético da célula). Assim, inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células.
· Dolutegravir (DTG) - Distribuído na Rede Pública a partir de Março/17
· Raltegravir (RAL)
· Inibidores de Entrada
Nova classe de medicamentos que impedem a entrada do vírus HIV nas células de defesa do organismo, impedindo a sua reprodução. No caso específico do Maraviroc, sua atuação se baseia no bloqueio dos receptores CCR5 (proteína localizada na superfície dos macrófagos - células do sistema imunológico) impedindo a entrada do HIV e a infecção destas células.
· Maraviroc (MRV)
Apresentações em combinação de medicamentos
Lamivudina + Zidovudina (3TC + AZT) combinados
Lamivudina + Tenofovir + Efavirenz (3TC + TDF + EFZ) combinados
 	Para combater o HIV é necessário utilizar pelo menos três antirretrovirais combinados, sendo dois medicamentos de classes diferentes, que poderão ser combinados em um só comprimido. A terapêutica antirretroviral utilizando apenas um fármaco ocasiona, frequentemente, a seleção de cepas resistentes. O tratamento é complexo, necessita de acompanhamento médico para avaliar as adaptações do organismo ao tratamento, seus efeitos colaterais e as possíveis dificuldades em seguir corretamente as recomendações médicas, ou seja, aderir ao tratamento. Por isso, é fundamental manter o diálogo com os profissionais de saúde, compreender todo o esquema de tratamento e nunca ficar com dúvidas.
Apesar dos benefícios já comprovados dos medicamentos antirretrovirais, o tratamento não é indicado a todas as pessoas que vivem com HIV. Os remédios aumentam o tempo e a qualidade de vida de quem segue o tratamento corretamente. Mas podem causar alguns efeitos colaterais que, em alguns casos, não compensam os ganhos com a terapia.
Depois da indicação do médico e com a receita em mãos, o soropositivo deve retirar os remédios em uma Unidade Dispensadora de Medicamentos (UDM). Geralmente, essa distribuição é feita nos próprios Serviços de Assistência Especializada (SAE), onde ocorrem as consultas. A equipe de atendimento sabe informar a localização da UDM mais próxima.
2. Compreender as consequências psicossomáticas relacionadas com o HIV.
As doenças psicossomáticas são doenças da mente que manifestam sintomas físicos, como dor de estômago, tremores ou suor, mas que têm causa psicológica. Elas aparecem em pessoas que têm altos níveis de estresse e ansiedade, pois é uma forma do corpo demonstrar, fisicamente, algo que está errado na parte emocional e sentimental.
A falta de esclarecimento é, ainda hoje, a grande responsável por situações conflituosas pelas quais passam as pessoas que possuem algum tipo de doença sexualmente transmissível e, principalmente, aquelas que portam o HIV.
A própria depressão psicológica causa diversas alterações imunológicas como diminuição da resposta proliferativa de linfócitos T, B e células NK.
Hoje sabemos que a infeção de linfócitos humanos normais pelo HIV-1 é aumentada em meio de cultura celular quando adicionamos corticoide (ACTH), uma substância frequentemente liberada durante o estresse.
A grande importância deste fator na evolução de doenças infecciosas, neoplásicas e autoimunes.
Tipos de reação ao saber que é portador do vírus HIV:
· Reações paranoides: intensos sentimentos persecutórios, sentindo-se alvo de maldições, azares e castigos.
· Reações maniformes: tendem negar a realidade e podem adotar uma atitude arrogante, ou de desprezo e indiferença com relação ao HIV e o seu tratamento.
· Reações histeriformes: expressam por sintomas confuso-oníricos (delírios e quadros psicóticos atípicos de curta duração), havendo comprometimento do nível de consciência.
As fases da infecção e as reações psicossomáticas:
· A notificação do diagnóstico sorológico Negação
· A descoberta de evidências laboratoriais de queda da imunidade Culpa
· O início da terapia antirretroviral Medo
· O surgimento dos primeiros sintomas somáticos Raiva
· A perda da eficácia de determinado esquema medicamentoso Aceitação
· A fase mais avançada da doença Sentimentos de despersonalização
Manifestações psicossomáticas e HIV/AIDS:
Os sintomas de ansiedade nos pacientes infectados estão relacionados com as incertezas acerca da progressão da doença, seu curso clínico, temores relacionados a dor, sofrimento, alterações corporais, tratamento e morte.
Dessa forma, é importante está atendo para as manifestações psicossomáticas desencadeadas pelo estresse diante do impacto do diagnóstico.
Depressão e HIV/AIDS:
É o diagnóstico mais frequente, o paciente apresenta intensa tristeza, autoestima baixa, pessimismo, vivênciade perda e abandono. Está associada aos fatores psicossociais.
· Depressão: Imunidade baixa, problemas com o sono e perda ou ganho de peso.
· Estresse: Depleção na resposta imune.
· Ansiedade: Cansaço, falta de ar, sudorese e tremores.
· Insônia: Diabetes e envelhecimento precoce.
3. Discorrer sobre as consequências do estado nutricional no sistema imune.
	Os fatores nutricionais estão relacionados com reduções da capacidade imunológica. Os efeitos prejudiciais dos déficits dietéticos específicos, de minerais, aminoácidos e vitaminas do complexo B estão implicados no desenvolvimento da imunidade adquirida, tanto humoral quanto celular. Entretanto, em determinadas circunstâncias uma redução da ingestão de proteínas pode originar uma potenciação da resposta imunológica. A deficiência de ferro está associada a um aumento da prevalência de infecções, e o déficit de zinco e magnésio estão relacionados com quedas de imunidade. Em indivíduos malnutridos foram descritas reduções da produção de interleucina-1, bem como dos fatores do complemento e uma redução importante da elevação das proteínas de fase aguda em processos infecciosos e inflamatórios.
	A desnutrição proteico calórica é comum nos países em desenvolvimento e está associada à imunidade celular e humoral diminuída contra microrganismos. Grande parte da morbidade e mortalidade que atingem as pessoas desnutridas deve-se a infecções. A base para a imunodeficiência não está bem definida, mas é razoável presumir que os distúrbios metabólicos globais nestes indivíduos, causados pela ingestão deficiente de proteína, gordura, vitaminas, minerais afeta de forma adversa a maturação e a função das células do sistema imune.
	Pesquisas mostraram que os órgãos linfoides centrais e periféricos apresentam hipotrofia ou até mesmo atrofia na desnutrição como: timo, nódulos linfáticos, baço e tonsilas palatinas.
Um consumo alto ou baixo de energia compromete a resposta imune
É fato conhecido que a desnutrição grave, sobretudo a desnutrição infantil debilitante, compromete fortemente a função imune. Essa desnutrição, problema que afeta principalmente os países em desenvolvimentos, aumenta substancialmente o risco de mortalidade infantil por infecção. A carência de energia de origem proteica costuma vir acompanhada da deficiência de micronutrientes, como vitamina A, vitamina E, vitamina B6, vitamina C, folato, zinco, ferro, cobre e selênio. Na desnutrição, a maioria dos mecanismos de defesa fica comprometida, mesmo que a deficiência nutricional seja apenas de gravidade moderada. Normalmente de proliferação rápida, as células T que respondem a patógenos ficam especialmente afetadas e sua quantidade sofre uma queda acentuada. A desnutrição grave e crônica leva à atrofia do timo e outros órgãos linfoides.
	Os obesos são mais sujeitos do que pessoas de peso normal a desenvolver diferentes tipos de infecção e a obesidade está associada a um maior risco de vários tipos de câncer. Além disso, moléculas produzidas especificamente no tecido adiposo (adipocinas) geram um ambiente pró-inflamatório em diferentes tecidos do corpo, o que aumenta o risco de desenvolver doenças inflamatórias crônicas. Alguns estudos relataram deficiência nas funções imunológicas básicas, entre elas proliferação de linfócitos, hipersensibilidade do tipo tardia e/ou impacto na maturação e na capacidade bactericida dos macrófagos.
A quantidade e a qualidade de gordura na dieta podem influenciar a função imune
	Os ácidos graxos poli-insaturados (PUFA) podem ser classificados em duas famílias, dependendo da posição da dupla ligação: n-3 (ômega-3) e n-6 (ômega-6). Os PUFA n-3 e n-6 originais, respectivamente, ácido a-linolênico e ácido linoleico, não podem ser sintetizados pelo homem e têm de ser supridos pela dieta, sendo, portanto, considerados ácidos graxos essenciais. O PUFA n-6 original, ácido linoleico, é encontrado basicamente nos óleos vegetais, como o óleo de milho e o óleo de girassol, enquanto o ácido a-linolênico, o PUFA n-3 original, é encontrado nos óleos de linhaça, canola e soja. Para influenciar o sistema imune, os compostos originais têm de ser convertidos em derivados de cadeia longa (LCPUFA): ácido araquidônico (AA), da família n-6, e ácidos eicosapentaenoico (EPA) e docosa-hexaenoico (DHA), da família n-3. Existem, porém, boas fontes dietéticas de EPA e DHA pré-formados, como o óleo de peixe. 
	Uma vez incorporado à membrana das células imunes, o LCPUFA pode ser convertido em hormônios que agem sobre os tecidos, denominados eicosanoides, uma família de reguladores biológicos que engloba as prostaglandinas e os leucotrienos. Dependendo do tipo de PUFA presente na dieta, principalmente da quantidade de LCPUFA n-3, as células imunes produzem diferentes quantidades e espécies de eicosanoides, que exercem efeitos muito diferentes sobre a resposta imune.
	Os ácidos graxos são importantes para o funcionamento do sistema imune porque também afetam a fluidez das membranas. A fluidez é importante para a expressão das estruturas da superfície celular, como os receptores, que desempenham papel fundamental na função imune. A dieta rica em PUFA n-6 exerce efeitos diversos sobre as respostas imunes, entre elas respostas pró- e anti-inflamatórias.
Uma deficiência na ingestão de vitaminas e micro minerais pode comprometer a resposta imune
4. Apontar os mecanismos de agressão e defesa do parasita ao hospedeiro.
Na terminologia das doenças infecciosas, a infecção parasitária refere-se à infecção com parasitas de animais, tais como os protozoários, helmintos e ectoparasitas (p. ex., carrapatos e ácaros).
Estima-se que cerca de 30% da população mundial sofram de infestações parasitárias.
A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorrem em seres humanos (ou em outros vertebrados) e a outra parte ocorre em hospedeiros intermediários, tais como moscas, carrapatos e caracóis. Os seres humanos são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados ou através do compartilhamento de um habitat especial com um hospedeiro intermediário.
Imunidade Inata contra Parasitas
	A principal resposta da imunidade inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes à fagocitose e podem se replicar mesmo dentro de macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por TLRs e ativam os fagócitos.
Os fagócitos também podem atacar os parasitas helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos que são muito grandes para serem fagocitados. No entanto, muitos helmintos possuem tegumentos espessos que os tornam resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, e que são muito grandes para serem ingeridos pelos fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento, embora, como discutiremos mais tarde, parasitas obtidos de hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido resistência à lise mediada pelo complemento.
A Imunidade Adaptativa contra Parasitas
	É importante relatar que diferentes parasitas provocam respostas imunológicas adaptativas distintas, devido a variação do seu ciclo, variedades estruturais e bioquímicas, além dos mecanismos de patogenicidade.
	O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta imunológica mediada por células, em particular pela ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células TH1. Protozoários que replicam dentro de várias células do hospedeiro e lisam estas células, estimulam anticorpos específicos e as respostas de CTL, semelhante aos vírus citopáticos.
	A citocina IFN-γ (ativam os macrófagos para que destruam os parasitas Intracelulares) (são produzidas a partir da ativação de Linfócitos TCD4+TH1) tem sido apresentada como protetora em muitas infecções por protozoários, incluindo malária, toxoplasmose e criptosporidiose.
	A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação das células TH2, o que resulta na produção de anticorposIgE e ativação de eosinófilos.
	Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas para o subconjunto de células efetoras TH2, que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, a qual se liga ao receptor Fcԑ de eosinófilos e de mastócitos e a IL-5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos e ativa os eosinófilos. A IgE reveste os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar seus conteúdos granulares, que destroem os helmintos.
	As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino. A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ocorrer devido a mecanismos dependentes de IL-4 que não requerem IgE, como o aumento da peristalse.
	As respostas imunológicas adaptativas contra parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual, como por exemplo na esquistossomose e filariose.
Evasão
	Os parasitas escapam da imunidade protetora reduzindo a sua imunogenicidade e pela inibição das respostas imunológicas do hospedeiro. Diferentes parasitas desenvolveram formas notavelmente eficazes de resistir à imunidade:
· Os parasitas alteram seus antígenos de superfície durante o seu ciclo de vida em hospedeiros vertebrados. Existem duas formas de variação antigênica bem definidas:
· Alteração fase-específica na expressão dos antígenos, de modo a que os estágios teciduais maduros de parasitas produzem antígenos diferentes daqueles das fases infecciosas.
· Variação contínua dos principais antígenos de superfície.
· Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos imunológicos efetores durante a sua permanência em hospedeiros vertebrados.
· Os parasitas protozoários podem esconder-se do sistema imunológico por viver no interior das células do hospedeiro ou pelo desenvolvimento de cistos resistentes aos efetores imunológicos.
· Parasitas inibem a resposta imune do hospedeiro por múltiplos mecanismos:
· Anergia de células T aos antígenos do parasita.
· Infecção de linfonodos com posterior ruptura da arquitetura podem contribuir para a imunodeficiência.
· Desenvolvimento das células T reguladoras, que suprimem a resposta imunológica o suficiente para permitir a persistência dos parasitas.	
5. Relatar os exames de detecção de imunodeficiência.
Imunofluorescência indireta
	Considerado teste confirmatório, de fácil realização, com sensibilidade equivalente à do Western-blot.
	Este teste consiste na reação de soros ou plasmas humanos com células K37-3, infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), fixadas em lâminas de microscopia para fluorescência. Aproximadamente 25-35% das células possuem antígenos virais capazes de serem detectados em sua superfície. A reação entre o antígeno fixado e o anticorpo presente nas amostras é visualizada após a adição de anti-imunoglobulina humana (Ig), conjugada com isotiocianato de fluoresceína. Para a leitura da reação deve-se utilizar microscópio para fluorescência.
																																					
Testes rápidos
	Capazes de fornecer resultados em poucos minutos, realizados com sangue total e/ou soro, com sensibilidade e especificidade equivalentes às dos testes imunoenzimáticos.
	Detectando qualitativamente anticorpos contra o HIV-1/2. Considerou-se como resultado positivo o aparecimento de duas barras vermelhas (uma no espaço correspondente ao controle e outra no espaço correspondente à amostra da paciente). Como resultado negativo a barra vermelha aparecia apenas no controle e o resultado foi considerado inválido, quando não se observou nenhuma barra, nem mesmo no controle.
	Os anticorpos anti-HIV-1 e/ou anti-HIV-2 presentes na amostra ligam-se no conjugado formando um complexo. Este flui pela membrana indo se ligar ao antígeno (gp41/gp36) na área teste (T) determinando o surgimento de uma banda colorida rosa-clara. Na ausência de anticorpo anti-HIV-1 e/ou anti-HIV-2 não há o aparecimento da banda. Um reagente controle imobilizado na membrana da placa-teste determinará o surgimento de uma segunda banda rosa, cuja presença demonstrará que os reagentes estão funcionando corretamente (área controle “C”).
Contagem de linfócitos CD4
	Utilizada como parâmetro para indicação de terapêutica antirretroviral e de profilaxia contra doenças oportunistas.
	Os linfócitos CD4 são o principal alvo do HIV, e seu número diminui com a evolução da doença.
Western-blot
	Identifica anticorpos específicos contra diversas proteínas virais, sendo teste confirmatório por excelência.
	O WB é uma reação que utiliza, como fase sólida, uma membrana de nitrocelulose que possui, fixados, antígenos do HIV distribuídos de acordo com seu peso molecular.
	Descrição: 
· As proteínas e glicoproteínas virais, que atuam como antígenos, são separadas por eletroforese e transferidas para a membrana de nitrocelulose.
· A reação entre o antígeno adsorvido à membrana de nitrocelulose e os anticorpos da amostra é revelada por um processo enzimático.
· Adiciona-se o conjugado 1, composto por uma anti-imunoglobulina humana conjugada com biotina.
· Adiciona-se o conjugado 2, que é composto de avidina1 ou estreptavidina ligada a uma enzima. 
· Notas: 1 - avidina – proteína (obtida da clara do ovo) que se liga fortemente à molécula de biotina. 
· Em seguida, adiciona-se o substrato (4-cloro-1-naftol). 
· A degradação do substrato origina um produto insolúvel e corado que permite, a olho nu, a visualização da reação sobre a fita. Alguns conjuntos diagnósticos de WB para HIV-1 podem utilizar outros sistemas de revelação, sem o emprego de avidina (ou da estreptavidina) e biotina.
	A interpretação do teste de Western Blot deverá seguir os critérios expostos adiante. Amostra não reagente: ausência de reatividade (ausência de bandas), independentemente da proteína viral utilizada no ensaio. Amostra reagente: reatividade (presença de bandas), em pelo menos duas das seguintes proteínas: p24, gp41 e/ou gp120/gp160. Amostra indeterminada: qualquer padrão de reatividade (presença de bandas) diferente do item anterior.
Elisa
	O teste de “ELISA” (do inglês “Enzyme Linked ImmunonoSorbent Assay) se baseia reações antígeno-anticorpo detectáveis através de reações enzimáticas. (sensibilidade e especificidade superiores a 98%).
	A enzima mais comumente utilizada nestas provas é a peroxidase, que catalisa a reação de desdobramento da água oxigenada (H2O2) em H2O mais O2.
 	Existem vários modelos de testes de ELISA: 
· Em sua forma mais simples, chamada ELISA indireto, um antígeno aderido a um suporte sólido (placa de ELISA) é preparado; a seguir coloca-se sobre este os soros em teste (ex. soro humano), na busca de anticorpos contra o antígeno. Se houver anticorpos no soro em teste ocorrerá a formação da ligação antígeno-anticorpo, que posteriormente é detectada pela adição de um segundo anticorpo dirigido contra imunoglobulinas da espécie onde se busca detectar os anticorpos (humana, no caso), a qual é ligada à peroxidase. Este anticorpo anti-IgG, ligado à enzima denomina-se conjugado. Ao adicionar-se o substrato apropriado para a enzima (isto é, H2O2 dissolvida em uma substância química que dá uma reação colorida quando H2O2 é desdobrada). Os orifícios onde ocorreu a reação antígeno-anticorpo apresentam uma coloração (variável dependendo do substrato).
· Outro método é o chamado ELISA de bloqueio ou competição, em que a presença de anticorpos em determinado soro é revelada pela competição com um anticorpo específico (mono ou policlonal) dirigido contra o antígeno. Igualmente, o resultado é dado pela adição de um conjugado, porém a coloração aparecerá nos orifícios onde não havia anticorpos.