Resumo sobre Leucemias

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1. Hematopoiese,
2. Etiologia e fisiopatologia da leucemia;
3. Epidemiologia das Leucemias;
4. Classificação;
5. Fatores de risco, sinais e sintomas
6. Diagnóstico
7. Estadiamento da leucemia aguda
8. Tratamentos
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Hematopoiese
A hematopoese é o processo pelo qual as células-tronco da medula óssea
desenvolvem todos os tipos de célula presentes no sangue (eritrócito,
neutrófilo, eosinófilo, basófilo, monócito, plaqueta, linfócito T, linfócito B,
célula natural killer). A regulação dos números de cada tipo de célula é
cuidadosamente controlada por fatores de crescimento hematopoéticos
parácrinos e endócrinos, que exercem efeitos antiapoptóticos,
proliferativos e de diferenciação sobre as células-tronco hematopoéticas,
células progenitoras e células maduras.
Células-tronco hematopoéticas e progenitoras
As duas características críticas de uma célula-tronco hematopoética são
sua capacidade de se diferenciar em todos os tipos de células sanguíneas e
a sua capacidade de autorrenovação. A decisão de se autorrenovar ou
diferenciar é um processo randômico, tanto no estágio de células-tronco
como nos subsequentes estágios multipotentes ou unipotentes de
diferenciação, e pode ser influenciado por uma série de fatores extrínsecos
(fatores de crescimento e proteínas do estroma medular) e intrínsecos
(fatores de transcrição hematopoéticos).
As células-tronco hematopoiéticas se situam na base de uma hierarquia de
células, que culmina nos diversos tipos de células maduras que compõem o
sangue e o sistema imune. As etapas da maturação que, por fim, levam às
células sanguíneas diferenciadas e funcionais ocorrem tanto como
consequência de alterações intrínsecas na expressão gênica, como de
modificações nas células dirigidas pelo nicho e pelas citocinas nas células.
A medida que as células-tronco amadurecem, tornando-se progenitoras,
precursoras e, por fim, células efetoras maduras, sofrem uma série de
alterações funcionais. Estas incluem a aquisição óbvia de funções que
definem células sanguíneas maduras, como a capacidade de fagocitose ou a
síntese de hemoglobina. Também incluem a perda progressiva de
plasticidade (isto é, a capacidade de transformar-se em outros tipos
celulares). Por exemplo, a progenitora mielóide pode originar todas as
células da série mielóide, mas nenhuma da série linfóide. A medida que as
progenitoras mieloides comuns amadurecem, tornam-se precursoras de
monócitos e granulócitos ou eritrócitos e megacariócitos, mas não de
ambos. Pode haver alguma reversibilidade desse processo no início da
cascata de diferenciação, mas se perde depois de certo estágio. À medida
que as células se diferenciam, também podem perder a capacidade de
proliferar. Os granulócitos maduros são incapazes de proliferar e seu
número só aumenta com o aumento da produção a partir de precursores.
As células linfóides continuam a ter a capacidade de proliferar, mas sua
proliferação está ligada ao reconhecimento de proteínas ou peptídios
particulares por receptores antigênicos específicos em sua superfície. Na
maioria dos tecidos, a população de células proliferativas é progenitora e
mais imatura. Em geral, as células do interior de um compartimento
altamente proliferativo de células progenitoras também têm uma vida
relativamente curta, seguindo seu caminho no processo de diferenciação
em um programa molecular definido, que envolve a ativação sequencial de
conjuntos particulares de genes. É difícil acelerar o programa de
diferenciação de qualquer tipo particular de célula. As progenitoras
hematopoiéticas humanas levam 10 a 14 dias para tornar-se células
maduras, o que se evidencia clinicamente pelo intervalo entre a
quimioterapia citotóxica e a recuperação da contagem de células
sanguíneas nos pacientes.
AUTORRENOVAÇÃO:
A célula-tronco hematopoiética precisa equilibrar seus três destinos
potenciais: apoptose, autorrenovação e diferenciação. A proliferação de
células em geral não está associada à capacidade de sofrer uma divisão
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para autorrenovação, exceto entre as células de memória B e Te entre as
células-tronco. A capacidade de autorrenovação abre caminho para a
diferenciação como a única opção após a divisão celular, quando as células
deixam o conjunto de células-tronco, até que tenham a oportunidade de
tornarem-se linfócitos de memória. Além dessa capacidade de
autorrenovação, as células-tronco apresentam mais um aspecto que
caracteriza sua maquinaria de proliferação. As células-tronco, em diversos
tecidos adultos maduros, podem ser heterogêneas com algumas sendo
profundamente quiescentes, servindo como uma grande reserva, enquanto
outras são mais proliferativas e mantém a população progenitora de vida
curta. No sistema hematopoiético, as células progenitoras costumam ser
resistentes à citocina, permanecendo latentes mesmo quando citocinas
impulsionam progenitoras da medula óssea a taxas de proliferação
medidas em horas. Em contraste, acredita-se que as células-tronco
dividem-se a intervalos ainda mais longos, de meses a anos,
Referências:
Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela
Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de
Janeiro : Elsevier, 2014.
Hematologia e oncologia de Harrison [recurso eletrônico] / Organizador, Dan
L. Longo; Equipe de tradução do Medicina Interna de Harrison 18. ed.: Adernar
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Valadares Fonseca ... [et al.]; [Equipe de revisão técnica do Medicina Interna de
Harrison 18. ed.: Almir Lourenço da Fonseca ... et al.]. - 2. ed. - Dados
eletrônicos. - Porto Alegre: AMGH, 2015.
Etiologia e fisiopatologia da leucemia;
➢ ETIOLOGIA:
A hereditariedade, a radiação, as substâncias químicas e outras exposições
ocupacionais, assim como os fármacos, foram implicados no
desenvolvimento da LMA.
A L3 ou leucemia de Burkitt, que ocorre em crianças de países em
desenvolvimento, parece estar associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr
(EBV) na infância (fase de aleitamento). A LLA infantil ocorre mais
frequentemente em subgrupos de nível socioeconômico mais alto. As
crianças com trissomia do 21 (síndrome de Down) correm maior risco de
ter LLA infantil, bem como leucemia mieloide aguda (LMA). A exposição à
irradiação de alta energia no início da infância eleva o risco de ter LLA de
células T. A etiologia da LLA em adultos também é incerta. A LLA é
incomum em adultos de meia-idade, porém sua incidência aumenta no
idoso. Contudo, a LMA ainda é muito mais comum em pacientes de mais
idade. Certas exposições ambientais, como determinadas exposições
industriais, a substâncias químicas agrícolas, além do tabagismo, podem
aumentar o risco de LLA no adulto.
➢ FISIOPATOLOGIA
LEUCEMIAS AGUDAS:
Genética
Se a leucemia se desenvolver antes dos 10 anos de idade num paciente com
um gêmeo idêntico, o gêmeo não afetado apresenta uma chance de 20% de
desenvolver leucemia subsequentemente. Diversas síndromes com
aneuploidias cromossômicas, incluindo a trissomia do 21 (Down),
trissomia do 13 (Patau) e XXY (Klinefelter), estão associadas a um
aumento da incidência da LMA. Outras mutações hereditárias, por
exemplo, uma mutação em 21q22, foram associadas a uma maior
incidência de LMA em algumas famílias. Diversos distúrbios autossômicos
recessivos com instabilidade cromossômica costumam evoluir para
leucemia aguda, incluindo a síndrome de Bloom, anemia de Fanconi e
ataxia-telangiectasia.
Clonalidade e Célula de Origem
As leucemias agudas são distúrbios clonais, e todas as células leucêmicas
num dado paciente derivam de um progenitor comum. A natureza clonal
da leucemia aguda sugere que existem células-tronco leucêmicas capazes
tanto de autorrenovação como de proliferação. Estudos recentes sugerem
que as células-troncoleucêmicas na LMA são raras na massa leucêmica
com uma frequência de 0,2 a 10 × 106 e encontram-se dentro da fração
primitiva de CD34++ CD38–. Sabe-se menos ainda sobre as células-tronco
da LLA.
Referências:
Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela
Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de
Janeiro : Elsevier, 2014.
Hematologia e oncologia de Harrison [recurso eletrônico] / Organizador, Dan
L. Longo; Equipe de tradução do Medicina Interna de Harrison 18. ed.: Adernar
Valadares Fonseca ... [et al.]; [Equipe de revisão técnica do Medicina Interna de
Harrison 18. ed.: Almir Lourenço da Fonseca ... et al.]. - 2. ed. - Dados
eletrônicos. - Porto Alegre: AMGH, 2015.
Epidemiologia das Leucemias;
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As leucemias linfóides agudas (LLA) são predominantemente cânceres que
acometem crianças e adultos jovens. A LLA é a neoplasia mais frequente
na infância, correspondendo a 30-35% dos casos de câncer neste segmento
(1). Seu pico de incidência ocorre entre 2 e 5 anos de idade, sendo quatro
vezes mais frequente que a leucemia mielóide aguda.
Tendo em vista que atualmente as taxas de sobrevida em cinco anos
(18;19) das crianças com LLA é de aproximadamente 80%, mas que o
número absoluto de crianças que morrem representa uma grande parcela
do total de óbitos infantis por câncer (1) e a morbidade decorrente do
tratamento da LLA pode deixar sequelas em pessoas que têm uma grande
expectativa de vida, torna-se importante o entendimento da patogênese
desta doença, de modo a possibilitar sua prevenção ou desenvolvimento de
novos tratamentos. Apesar disso, ela pode também acometer adultos,
principalmente entre os 25 e 37 anos de idade, sendo que nesse grupo, o
prognóstico da doença é pior em relação ao acometimento pediátrico. No
Brasil, a LLA tem incidência de 6,5 casos a cada um milhão de pessoas, por
ano.
A LMA é o tipo leucêmico mais comum do adulto, correspondendo a 90%
dos casos de leucemia. Pode acometer também crianças, representando
15% das leucemias em crianças menores de 10 anos. No Brasil, tem-se uma
estimativa de incidência de 1,11 caso de LMA a cada 100 mil habitantes.
Referências:
Disponível em:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/Avaliacao_epidemiologica_das_
leucemias_linfoblasticas_em._pa.pdf. Acesso em: 14 de mar de 2020.
Classificação
As leucemias podem ser classificadas quanto:
a. Cronicidade (Agudas x crônicas)
b. Origem do clone (Mielóide x Linfóide)
CLASSIFICAÇÃO:
As leucemias mieloides agudas podem ser classificadas pela FAB, a
classificação Franco-Américo-Britânica, que foi criada em 1976. Ela leva
em conta a morfologia celular, a histoquímica e a imunofenotipagem, mas
não incorpora achados citogenéticos e moleculares. Nessa classificação, as
leucemias são divididas em subtipos de M0 até M7:
• M0: Leucemia mieloide aguda indiferenciada • M1: Leucemia mieloide
aguda com maturação celular mínima
• M2: Leucemia mieloide aguda com maturação
• M3: Leucemia promielocítica aguda (LPA)
• M4: Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA)
◊ M4 eos: Leucemia mielomonocítica aguda com eosinofilia
• M5: Leucemia monocítica aguda
• M6: Leucemia eritroide aguda
• M7: Leucemia megacarioblástica aguda
Em 2016, a OMS fez uma nova classificação, incluindo as alterações
citogenéticas e moleculares. Nessa atualização, há divisão das leucemias
em sete categorias principais – listadas a seguir –, com subcategorias:
• Leucemia mieloide aguda com anormalidades genéticas
• Leucemia mieloide aguda com alterações relacionadas à mielodisplasia
• Leucemia mieloide aguda relacionada à quimioterapia ou radioterapia
prévia
• Leucemia mieloide aguda não especificada
• Sarcoma mieloide ou sarcoma granulocítico ou cloroma
• Proliferações mieloides relacionadas com a síndrome de Down
• Leucemias agudas indiferenciadas e bifenotípica
A LLA é classificada de acordo com a morfologia das células leucêmicas,
além da fenotipagem e da citogenética. A classificação da doença é
indicativa de fatores prognósticos e também ajuda na detecção de recaídas
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precoces. Antigamente, era utilizada a classificação
Franco-Américo-Britânica (FAB), que levava em conta apenas
características morfológicas. Atualmente, utiliza-se também os parâmetros
de citogenética e imunofenotipagem. Pela imunofenotipagem, é possível
identificar o tipo de linfócito afetado, B ou T, através dos marcadores
celulares, e também o estágio de maturação em que as células se
encontram, informação muito importante da definição do prognóstico do
paciente. Pela citogenética, identifica-se alterações genéticas presentes
especificamente nas células alteradas, o que também auxilia no
prognóstico. Na LLA, anormalidades cromossômicas são encontradas em
60 a 80% dos adultos e em cerca de 90% das crianças.
Referências:
MANUAL ABRALE. LMA tudo sobre Leucemia Mieloide Aguda. Disponível em:
https://www.abrale.org.br/wp-content/uploads/2020/11/Manual-de-LMA.pdf.
Acesso em: 15 de mar de 2021.
Fatores de risco, sinais e sintomas
● FATORES DE RISCO:
LEUCEMIAS AGUDAS:
Na maioria das vezes, a leucemia aguda se desenvolve sem razão
conhecida, mas, às vezes, consegue-se identificar uma causa possível.
Radiação
A radiação em alta dose, como aquela sofrida pelos sobreviventes das
bombas atômicas no Japão, ou os acidentes com reatores nucleares,
aumentam o risco de leucemias mieloides, que alcançam um pico dentro
de 5 a 7 anos após a exposição. A radioterapia isoladamente parece
aumentar pouco o risco de LMA, mas pode elevar o risco em indivíduos
também expostos a agentes alquilantes.
A magnitude do risco depende da dose de radioterapia recebida, da sua
distribuição no tempo e da idade do indivíduo. Os maiores riscos são
resultantes da radioterapia em alta dose, administrada em períodos mais
curtos e em pacientes mais jovens. Nas áreas com radiação ambiental
natural (frequentemente com radônio), foram descritas aberrações
cromossômicas com maior frequência, mas não foi encontrado aumento
consistente de risco de leucemia aguda.
Vírus Oncogênicos
A pesquisa de uma causa viral para leucemia foi intensa, porém sem
resultados, exceto no caso de duas leucemias raras associadas a retrovírus.
Um vírus RNA, o vírus linfotrópico de células T humanas, do tipo I
(HTLV-I), é considerado como o agente causador da leucemia de células T
do adulto. Essa forma particular de leucemia é encontrada em grupos
geográficos no sudeste do Japão, na bacia do Caribe e na África. Como a
soropositividade para HTLV-I foi vista com crescente frequência entre os
pacientes fortemente transfundidos e em usuários de drogas injetáveis, a
triagem dos produtos sanguíneos para anticorpos contra o HTLV-I agora é
uma prática rotineira nos bancos de sangue dos Estados Unidos. O vírus de
DNA conhecido como vírus Epstein Barr provoca a mononucleose
infecciosa e está associado ao linfoma de Burkitt e a seu equivalente
leucêmico, a LLA de células B maduras.
Substâncias químicas e outras exposições
A exposição ao benzeno, um solvente usado nas indústrias químicas, de
plástico, borracha e farmacêutica, está associada a aumento na incidência
da LMA. O tabagismo e a exposição a derivados do petróleo, tintas,
líquidos conservantes, óxido de etileno, herbicidas e pesticidas também
acarretam um aumento do risco de LIMA.
Fármacos
Os fármacos anticâncer são as principais causas da LMA associada à
terapia. As leucemias associadas a agentes alquilantes ocorrem, em média,
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4 a 6 anos após a exposição, e os indivíduos acometidos apresentam
aberrações nos cromossomos 5 e 7. As leucemias associadas aos inibidores
da topoisomerase II ocorrem 1 a 3 anos após a exposição, e os indivíduos
acometidos frequentemente apresentam aberrações do cromossomo l lq23.
O cloranfenicol, a fenilbutazona bem como, com menor frequência, a
cloroquina e o metoxipsoralenopodem resultar em insuficiência da
medula óssea, que pode evoluir para a LMA.
● SINAIS E SINTOMAS:
Os pacientes com LMA mais frequentemente exibem sintomas
inespecíficos que começam de modo gradual ou abrupto e são
consequência de anemia, leucocitose, leucopenia ou disfunção leucocitária,
ou trombocitopenia. Quase metade dos pacientes apresenta sintomas por 3
meses ou menos antes do diagnóstico da leucemia. Metade dos pacientes
menciona a fadiga como primeiro sintoma, porém a maioria se queixa de
fadiga ou fraqueza no momento do diagnóstico. Anorexia e perda de peso
são comuns. Febre, com ou sem uma infecção identificável, é o sintoma
inicial em cerca de 10% dos pacientes. Em 5% dos pacientes, sinais de
hemostasia anormal (hemorragia, fácil aparecimento de equimoses) são
observados primeiro. Às vezes, dor óssea, linfadenopatia, tosse
inespecífica, cefaleia ou sudorese constituem os sintomas à apresentação.
Raramente, os pacientes apresentam sintomas de sarcoma mieloide, que é
uma massa tumoral que consiste em blastos mieloides, ocorrendo em
locais anatômicos distintos da medula óssea. Os locais acometidos são
mais comumente a pele, os linfonodos, o trato gastrintestinal, os tecidos
moles e os testículos. Essa apresentação rara caracteriza-se, mais
frequentemente, por aberrações cromossômicas (p. ex., monossomia do 7,
trissomia do 8, rearranjo do MLL, inv[16], trissomia do 4, t[8;21]), que
podem preceder ou coincidir comaLMA.
Achados físicos
Com frequência, ao diagnóstico há febre, esplenomegalia, hepatomegalia,
linfadenopatia, hipersensibilidade esternal bem como evidências de
infecção e hemorragia. Sangramento gastrintestinal significativo,
hemorragias intrapulmonar ou intracraniana ocorrem com maior
frequência na LPA. A hemorragia associada a coagulopatia também pode
ocorrer na LMA monocítica e com graus extremos de leucocitose ou
trombocitopenia em outros subtipos morfológicos. Hemorragias retinianas
são detectadas em 15% dos pacientes. Infiltração das gengivas, pele,
tecidos moles ou meninges com blastos leucêmicos ao diagnóstico é típica
dos subtipos monocíticos e daqueles com anormalidades cromossômicas
em llq23.
Referências:
Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela
Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de
Janeiro : Elsevier, 2014.
Hematologia e oncologia de Harrison [recurso eletrônico] / Organizador, Dan
L. Longo; Equipe de tradução do Medicina Interna de Harrison 18. ed.: Adernar
Valadares Fonseca ... [et al.]; [Equipe de revisão técnica do Medicina Interna de
Harrison 18. ed.: Almir Lourenço da Fonseca ... et al.]. - 2. ed. - Dados
eletrônicos. - Porto Alegre: AMGH, 2015.
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Diagnóstico
LEUCEMIAS AGUDAS:
LLA:
Exames de sangue e medula óssea
Se os sinais e sintomas sugerirem que a pessoa pode ter leucemia, o
médico solicitará exames de sangue e da medula óssea. Os resultados dos
exames de sangue e da medula óssea serão utilizados para confirmar o
diagnóstico e determinar o tratamento A coleta de sangue é feita no braço
do paciente. Já as amostras da medula óssea são geralmente retiradas do
osso do quadril do paciente e com anestesia local. A punção da medula
óssea, exame chamado de mielograma, é feita com uma agulha especial,
inserida no osso do quadril até atingir a medula óssea, quando então é
aspirada uma gota de sangue para examinar as células e um volume de 3-4
mL para fazer a imunofenotipagem e o cariótipo.
Para a biópsia da medula utiliza-se uma agulha especial, mais larga, que
permite retirar uma pequena amostra da parte central do osso, que contém
medula óssea. Esses dois exames são quase sempre coletados na mesma
punção do osso.
• Hemograma completo com diferencial. Este exame é utilizado para
medir o número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas
presentes em uma amostra de sangue retirada pela veia. Também mede a
quantidade de hemoglobina nos glóbulos vermelhos. O exame diferencial
avalia o número dos diversos tipos de glóbulos brancos na amostra.
Pessoas com LLA podem ter o número de glóbulos brancos alto, normal ou
baixo e um baixo número de glóbulos vermelhos e plaquetas. Isso ocorre
porque muitos linfoblastos estão sendo feitos na medula óssea, região em
que aglomeram-se, impedindo que as células sanguíneas saudáveis sejam
formadas. Mesmo quando o resultado de um hemograma sugere leucemia,
o diagnóstico de LLA em geral somente é feito após a avaliação das células
da medula óssea.
• Avaliação das células do sangue.
O sangue da veia e da medula óssea são examinados pelo hematologista ou
pelo patologista por meio de um microscópio para determinar o tamanho,
a forma e o tipo das células, bem como para identificar outras
características celulares. Importante avaliar se as células se parecem mais
com células normais e maduras ou mais com células anormais e imaturas
(blastos). A porcentagem de blastos contados na amostra de sangue é
muito importante. Normalmente, não se tem blastos no sangue, e na
medula óssea pode-se ter até 5% de blastos não leucêmicos. No diagnóstico
de LLA tem-se mais de 20% de blastos na medula óssea, os linfoblastos.
• Citometria de Fluxo.
É um exame que identifica as células do sangue periférico ou da medula
óssea conforme as substâncias que estão em sua superfície, os chamados
antígenos (marcadores/proteínas). O padrão destas proteínas de superfície
é chamado de “imunofenótipo”. Para fazer a imunofenotipagem
colocam-se algumas substâncias especiais na amostra do sangue ou da
medula óssea. Os anticorpos têm como característica ligar-se aos
antígenos. Na amostra com as células sanguíneas, cada tipo específico de
anticorpo se liga às células que têm um antígeno específico que
corresponde com o anticorpo. As células passam por um feixe de raios
laser e aquelas com anticorpos ligados a elas emitem luz. As células da
leucemia são diferentes das células saudáveis: elas podem ter antígenos
diferentes em sua superfície, dependendo se as células são mieloides ou
linfoides e do seu estágio de desenvolvimento. A citometria de fluxo ajuda
a confirmar o diagnóstico de LLA, bem como determina o tipo de linfócito
doente (B, T ou NK) e avalia a maturidade das células. A citometria de
fluxo também é usada para verificar o resultado do tratamento, por meio
da determinação da doença residual mínima (DRM), que corresponde uma
detecção de células leucêmicas em uma quantidade mínima na medula
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óssea, que apesar de ser mínima, se persistentes durante o tratamento
podem possibilitar um maior risco de recaída, podendo justificar
modificações da terapia.
• Análise Citogenética (Cariótipo).
Neste exame estuda-se os cromossomos dentro das células por meio de um
microscópio. O cariótipo é usado para procurar alterações nos
cromossomos das células de leucemia do paciente com LLA. As células
humanas normais contêm 23 pares de cromossomos, somando um total de
46 cromossomos. Cada par de cromossomos tem um certo tamanho, forma
e estrutura. Em muitos casos de LLA, os cromossomos das células da
leucemia sofreram mudanças que podem ser vistas em microscópio, como
translocações e cromossomos extras. Uma translocação ocorre quando um
pedaço de um cromossomo se rompe e se liga a outro cromossomo. Às
vezes, pedaços de dois cromossomos diferentes trocam de lugar. Isso
resulta em um “gene de fusão” (um gene anormal que é formado quando
dois genes diferentes são fundidos).
A análise citogenética é feita no sangue da medula óssea ou no sangue
periférico. As células da leucemia são preparadas para crescer no
laboratório e tingidas para que se possa enxergar os cromossomos no
microscópio e depois fotografar para mostrar os cromossomos (o
cariótipo). O cariótipo mostrará se há alterações no tamanho, forma,
estrutura ou no número de cromossomos nas células de leucemia. A
análise citogenética fornece informações que sãoimportantes para
escolher as opções de tratamento e determinar o prognóstico de um
paciente. Estas informações podem fazer uma previsão de como a doença
irá responder à determinada terapia. Por exemplo, uma translocação entre
os cromossomos 9 e 22 está associada a um diagnóstico de LLA positivo
para cromossomo Filadélfia (Ph+), um subtipo de LLA que é tratado de
maneira diferente de outros subtipos.
• Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). O PCR é uma técnica de
laboratório muito sensível, utilizada para detectar e medir algumas
mutações genéticas e mudanças cromossômicas pequenas demais para
serem vistas no microscópio. O teste de reação em cadeia da polimerase
aumenta ou “amplifica” pequenas quantidades de partes específicas de
RNA (ácido ribonucléico) ou DNA para que seja mais fácil detectá-los e
medi-los. Este teste pode encontrar uma única célula de leucemia entre
mais de 500 mil a 1 milhão de células normais. O teste de reação em cadeia
da polimerase é um método usado para determinar a quantidade de
doença residual mínima (DRM), que é uma pequena quantidade de células
cancerígenas que ficam no corpo após o tratamento. Esse teste pode ser
feito na medula óssea ou com uma amostra de sangue. Exame do líquido
espinhal
• Punção lombar.
A LLA pode se espalhar para o líquido cefalorraquidiano (líquor), que é o
líquido que fica ao redor do cérebro e da medula espinhal. Uma amostra
deste líquido é examinada para saber se as células de leucemia se
espalharam ou não nessa região. A punção lombar é o nome do
procedimento usado para coletar o líquor da coluna vertebral. O primeiro
passo para a realização da punção é aplicar um anestésico local na parte
posterior inferior da coluna. Depois uma agulha fina é inserida entre dois
ossos (vértebras) e dentro do canal medular para a retirada de uma
amostra do líquor. A amostra é examinada no microscópio em busca de
possíveis células de leucemia no cérebro e na medula espinhal.
Exames de imagem
• Ultrassonografia
Este procedimento usa ondas sonoras de alta energia para examinar
tecidos e órgãos dentro do corpo. Às vezes, a leucemia pode crescer fora da
medula óssea - mais comumente nos gânglios linfáticos. O ultrassom pode
ser usado para procurar linfonodos e aumento do fígado ou do baço
causados por um acúmulo de células de leucemia no tórax, abdômen e
pelve. A LLA também pode comprometer os testículos e o exame
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ultrassonográfico pode ser necessário para investigar se há algum tumor
na região.
•Tomografia Computadorizada (TC)
A tomografia computadorizada é feita a partir de um computador ligado a
uma máquina de Raio-X, capaz de reproduzir uma série de imagens
detalhadas de áreas internas do corpo. Pode ajudar na identificação de
linfonodos e aumento do fígado ou baço.
• Ressonância Nuclear Magnética (RNM)
Usa campos magnéticos e ondas de rádio para criar imagens dos órgãos e
tecidos do corpo. As imagens de RNM podem ser usadas para ver o cérebro
e a medula espinhal quando um paciente apresenta sintomas como dor de
cabeça ou convulsões que sugerem que as células da LLA podem ter se
espalhado para o cérebro e para a medula espinhal.
• Ecocardiograma.
É uma imagem do coração criada por ondas sonoras (ultrassom) pulsantes
no interior dos tecidos e órgãos do tórax. O ecocardiograma mostra o
tamanho, a forma e a posição do coração, bem como suas estruturas
internas. Também mostra como o coração está batendo e como está
bombeando sangue. Como alguns tratamentos para a LLA podem causar
algum dano ao coração, o médico usa este exame para avaliar a função
cardíaca e o coração do paciente, podendo decidir pelo melhor tratamento.
Para os pacientes com LLA, a avaliação é habitualmente concluída após a
obtenção de um hemograma completo, análises bioquímicas refletindo a
função dos principais órgãos, biópsia de medula óssea com exames
genéticos e imunológicos, bem como punção lombar. A última é necessária
para excluir a possibilidade de comprometimento oculto do SNC. Nessa
etapa, a maioria dos pacientes já deve estar pronta para iniciar o
tratamento. Na LLA, o prognóstico depende das características genéticas
do tumor, da idade do paciente, da contagem de leucócitos assim como do
estado clínico global e da função dos principais órgãos do paciente.
Diagnóstico Diferencial:
O diagnóstico diferencial da leucemia aguda é em geral fácil, mas pode ser
ocasionalmente um pouco difícil. Tanto a leucemia como a anemia aplásica
podem se manifestar por pancitopenia periférica, mas o achado de medula
hipoplásica sem blastos, em geral, distingue a anemia aplásica.
Ocasionalmente, um paciente apresentando medula hipocelular e
anormalidade citogenética clonal permite estabelecer o diagnóstico de
mielodisplasia ou de uma leucemia hipocelular. Alguns processos, além da
leucemia, podem levar ao aparecimento de células imaturas no sangue
periférico. Apesar de outros tumores com pequenas células redondas
serem capazes de infiltrar a medula e eventualmente simular uma
leucemia, os marcadores imunológicos são eficazes na distinção entre os
dois. Reações leucemoides às infecções como a tuberculose podem resultar
no derrame de grande número de células mieloides jovens, mas
virtualmente a proporção de blastos na medula ou no sangue periférico
nunca atinge 20% numa reação leucemóide. A mononucleose infecciosa e
outras doenças virais podem algumas vezes lembrar a LLA,
particularmente quando grande número de linfócitos atípicos está
presente no sangue periférico e quando a doença vem acompanhada por
trombocitopenia imune ou anemia hemolítica.
LMA:
Hemograma completo, com diferencial Pessoas com LMA podem
apresentar:
• Baixo número de células vermelhas
• Baixo número de plaquetas
• Um número elevado de glóbulos brancos (muitos imaturos que não são
encontrados normalmente no sangue periférico)
• Blastos, que são células doentes e aparecem em pacientes com leucemias.
Estes achados podem sugerir leucemia, mas normalmente o diagnóstico só
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será confirmado com outros exames complementares. Tipo HLA é um tipo
de exame de sangue que identifica o tipo HLA de uma pessoa. Os antígenos
leucocitários são proteínas encontradas na superfície da maior parte das
células. Elas têm um importante papel imune, ajudando o corpo a
distinguir suas próprias células das células doadas. O exame de HLA não
faz parte do diagnóstico da leucemia, mas é necessário para identificar um
doador compatível, caso o transplante alogênico de medula óssea seja
indicado.
Mielograma
O médico hematologista ou patologista irá examinar uma amostra de
células de medula óssea ao microscópio. Analisará tamanho, formato, tipo
e fará contagem dessas células. Quando a porcentagem de blastos (célula
imatura e doente) é igual ou maior a 20%, temos o diagnóstico de leucemia
aguda.
Imunofenotipagem (Citometria de Fluxo)
Este exame é usado para classificar as células conforme o tipo de antígeno
em sua superfície. As células da leucemia podem ter diferentes antígenos
em sua superfície que irão depender de sua linhagem, ou seja, se são
mieloide ou linfoide, e também de seu estágio de desenvolvimento.
Existem certos antígenos mais associados às células da LMA, como a CD13,
CD14, CD33 ou CD34. Este exame é realizado ao diagnóstico e também é
usado para analisar a doença residual mínima.
Testes genéticos
Os exames a seguir são feitos para encontrar genes específicos da
leucemia. - Análise citogenética – Será usado um microscópio para
examinar os cromossomos dentro das células. Para as pessoas com LMA,
este exame pode encontrar mudanças anormais nos cromossomos das
células doentes. As células humanas normais contém 23 pares de
cromossomos, e cada um deles tem um certo tamanho, formato e
estrutura. Em alguns casos de LMA, os cromossomos de células doentes
têm alterações que podem ser vistas pelo microscópio, como as
translocações cromossômicas, por exemplo.O teste de citogenética é feito
como uma amostra de sangue periférico ou sangue de medula óssea. Tais
informações podem ajudar a prever como a doença irá responder ao
tratamento. Por exemplo, uma translocação entre os cromossomos 15 e 17
está associada com o diagnóstico da leucemia promielocítica (LPA), um
subtipo da LMA que é tratado de maneira diferente dos outros tipos e tem
um melhor prognóstico. - FISH (Hibridização Fluorescente in Situ) - Este é
um exame bastante sensível, usado para procurar genes ou cromossomos
em células e tecidos. Nos casos de LMA, os médicos usam o FISH para
detectar certas anormalidades nos cromossomos e genes das células
doentes. - Teste molecular - As mutações genéticas têm mostrado um
importante papel para o prognóstico da LMA. O teste molecular não
substitui o exame de citogenética, mas juntos conseguem definir o
prognóstico e quais as melhores opções de tratamento.
Referências:
Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela
Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de
Janeiro : Elsevier, 2014.
Hematologia e oncologia de Harrison [recurso eletrônico] / Organizador, Dan
L. Longo; Equipe de tradução do Medicina Interna de Harrison 18. ed.: Adernar
Valadares Fonseca ... [et al.]; [Equipe de revisão técnica do Medicina Interna de
Harrison 18. ed.: Almir Lourenço da Fonseca ... et al.]. - 2. ed. - Dados
eletrônicos. - Porto Alegre: AMGH, 2015.
Estadiamento
O estadiamento da maioria dos tipos de cânceres atribui estágios
numerados para descrever sua extensão, com base no tamanho do tumor e
na probabilidade de disseminação.
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A leucemia linfoide aguda por outro lado, normalmente não forma massas
tumorais, mas geralmente afeta toda a medula óssea e, em muitos casos,
pode se disseminar para outros órgãos, como o fígado, baço e gânglios
linfáticos. Por conseguinte, o prognóstico para o paciente com leucemia
linfóide aguda depende de outras informações, como subtipo de LLA,
idade, e resultados de exames de laboratório. Diferentes sistemas são
utilizados para classificar a leucemia linfóide aguda em subtipos. Na
década de 1970, um grupo de franceses, americanos e britânicos
(Classificação Francesa-Americana-Britânica - FAB), especialistas em
leucemia dividiram a leucemia linfóide aguda em três subtipos (L1, L2 e
L3), baseados na maneira como suas células eram vistas ao microscópio
após coloração de rotina. Este sistema foi substituído em função dos novos
exames de laboratório que permitem uma classificação da leucemia
linfoide aguda com mais precisão.
Os exames de citogenética, citometria de fluxo, e outros exames de
laboratório fornecem informações detalhadas sobre o subtipo de leucemia
linfóide aguda e o prognóstico do paciente, o que permite classificar a
leucemia linfóide aguda em grupos com base no gene e nas alterações
cromossômicas nas células leucêmicas.
O sistema da Organização Mundial da Saúde (OMS), atualizado em 2016,
inclui alguns desses fatores para classificar a leucemia linfóide aguda. O
sistema da OMS divide a leucemia linfóide aguda em vários grupos:
● Leucemia linfoide aguda de células B
● Leucemia linfoide aguda de células B com determinadas
anormalidades genéticas
Leucemia linfoide aguda de células B com hipodiploidia (as células de
leucemia têm menos de 44 cromossomos).
Leucemia linfoide aguda de células B com hiperdiploidia (as células de
leucemia têm mais de 50 cromossomos).
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os
cromossomos 9 e 22 (o cromossomo Filadélfia, que cria o gene
BCR-ABL1).
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre o
cromossomo 11 e outro cromossomo.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os
cromossomos 12 e 21.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os
cromossomos 1 e 19.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocação entre os
cromossomos 5 e 14.
Leucemia linfoide aguda de células B com amplificação de uma porção do
cromossomo 21 (iAMP21) *.
Leucemia linfoide aguda de células B com translocações envolvendo certas
tirosinas quinases ou receptores de citocinas (BCR-ABL1)*.
● Leucemia linfoide aguda de células B, não especificado
de outra forma
● Leucemia linfoide aguda de células T
Leucemia linfoide precursora de células T precoce*.
* Ainda não está claro se existem evidências suficientes que é um grupo
único.
* Leucemia linfoide aguda de linhagem mista
Um pequeno número de leucemias agudas apresenta características
linfoides e mieloides. Às vezes, as células leucêmicas têm características
tanto mieloides quanto linfóides nas mesmas células. Em outros casos, um
paciente pode ter algumas células leucêmicas com características mieloides
e outras com características linfóides. Estes tipos de leucemias podem ser
denominados de leucemias de linhagem mista, leucemia indiferenciada
aguda ou leucemia aguda com fenótipo misto.
A maioria dos estudos sugerem que estas leucemias tendem a ter um pior
prognóstico do que os subtipos padrão de leucemia linfóide aguda ou
leucemia mieloide aguda. O tratamento intensivo, como um transplante de
células tronco, é muitas vezes realizado quando possível, porque não existe
um alto risco de recidiva após o tratamento.
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Referências:
Instituto ONCOGUIA. Estadiamento da Leucemia Linfóide Aguda (LLA). 2018.
Disponível em:
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estadiamento-da-leucemia-linfoide-aguda-l
la/1152/317/. Acesso em: 15 de mar de 2021.
Tratamento
LEUCEMIAS AGUDAS:
LMA:
Quimioterapia
Normalmente, o tratamento da LMA é iniciado com esquema de indução
com quimioterapia, usando a combinação entre citarabina e antraciclina,
seguido de 1 a 4 ciclos de consolidação com quimioterápicos ou transplante
de medula óssea. Os quimioterápicos agem nas células doentes e também
nas células saudáveis. Diferentes tipos de quimioterápicos trabalham em
diferentes frentes para eliminar as células leucêmicas ou para interromper
a formação de novas células doentes. Por este motivo, mais de um
quimioterápico é frequentemente usado. A quimioterapia é realizada em
ciclos. Cada ciclo é feito por um número de dias, seguido por um tempo de
descanso. Neste tempo de descanso o corpo consegue se recuperar antes
do início do próximo ciclo. Alguns tipos de quimioterapia podem ser
injetáveis, direto na veia. Na infusão intravenosa, o medicamento entra
lentamente e tem duração de algumas horas ou, se for mais severa, de
alguns dias. Comumente, cateteres são utilizados. A LMA é um tipo
bastante agressivo de leucemia e deve ser tratada o mais rápido possível.
Normalmente o tratamento é dividido em duas fases: indução e
consolidação da terapia.
Indução – Este é o nome que se dá para a fase inicial do tratamento com
quimioterapia. O resultado esperado neste momento é a completa
remissão. Ela acontece quando o paciente passa apresentar menos de 5%
de blastos em sua medula óssea, a contagem de glóbulos vermelhos,
glóbulos brancos e plaquetas volta ao normal e o paciente não apresenta
mais os sintomas. A intensidade do tratamento depende da idade e saúde
da pessoa. Os médicos geralmente indicam a quimioterapia mais intensiva
para pacientes que toleram esse tratamento (sem outras doenças
importantes). Para os pacientes mais velhos ou mais debilitados, são
oferecidos tratamentos menos intensivos. O regime mais comum de
indução para a LMA inclui a citarabina e a antraciclina, (daunorrubicina
ou idarrubicina). A citarabina costuma ser oferecida por sete dias,
enquanto a antraciclina é dada por 3 dias, na primeira semana de
tratamento. Este regime se chama “7 + 3”. Outros medicamentos podem
ser adicionados ou substituídos em situações específicas. A terapia de
indução destrói a maior parte de células doentes, assim como as células
saudáveis. Geralmente, devido aos efeitos colaterais ou até mesmo por
conta daseveridade da doença, no início da terapia, o paciente pode ficar
hospitalizado de 4 a 6 semanas, para obter o suporte médico, acesso a
antibióticos e transfusões de sangue. Entre 3 ou 4 semanas após completar
a terapia de indução, as células saudáveis da medula óssea devem voltar e
o paciente será submetido a novo estudo de medula óssea. Se a contagem
de blastos for menor que 5%, o paciente estará em “remissão completa” e
seguirá para a fase de consolidação. Pacientes que não conseguirem este
resultado podem ser indicados para um estudo clínico, para um
transplante de medula óssea alogênico ou para outros regimes de
quimioterapia, focados em doença refratária.
Terapia de consolidação - A produção de células normais deve voltar a
acontecer em muitos pacientes depois de algumas semanas, após a terapia
de indução ser completada. Com a contagem normal de células, as células
doentes não poderão ser detectadas no sangue e também na medula óssea.
Essa condição é chamada de “remissão”. Um número pequeno de células
cancerígenas não irá interferir no desenvolvimento de células do sangue
normais, mas elas podem ter um potencial de crescer e causar uma recaída
da LMA. “Doença residual mínima” é o termo usado após o tratamento,
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quando as células doentes podem ser detectadas no laboratório usando um
exame mais sensível, como o de citometria de fluxo ou PCR. Se o paciente
alcança a remissão completa, o tratamento é normalmente usado para
destruir qualquer residual de células leucêmicas (doentes) do corpo. Sem
uma terapia adicional, a leucemia pode até voltar em alguns meses. Para
prevenir essa situação, uma terapia intensiva de consolidação é indicada
após o paciente ter se recuperado da terapia de indução. O ideal é que o
número de células doentes fique menor ou seja eliminado do corpo.
Existem dois tratamentos básicos para a terapia de consolidação:
• Quimioterapia
• Transplante de medula óssea
Para os pacientes com menor risco é oferecida quimioterapia com
citarabina ou outros medicamentos. Os pacientes geralmente recebem
múltiplos ciclos de quimioterapia. O número pode variar de paciente para
paciente.
Pacientes com alto risco de recaída são raramente curados apenas com a
quimioterapia e geralmente para eles também é indicado o transplante de
medula óssea alogênico ou a participação em algum estudo clínico. Uma
importante decisão para o tratamento da LMA é estimar o risco/benefício
associado com o transplante de medula óssea alogênico após a primeira
remissão. Isso quando o transplante oferece melhores resultados para que
a LMA não volte.
Transplante de medula óssea (TMO)
Também chamado por transplante de células-tronco hematopoiéticas,
pode ser indicado para aqueles pacientes que não entram em remissão
apenas com a quimioterapia, quando a doença apresenta alto risco de
recaída, baseado nos exames realizados ao diagnóstico ou quando se deseja
reduzir o número de ciclos de quimioterapia de consolidação. O
transplante de medula óssea permite aos médicos indicar altas doses de
quimioterapia ou radioterapia. Após o tratamento, o paciente recebe uma
infusão de células-tronco para repor as células destruídas pela terapia
intensiva. Estas novas células-tronco restauram a medula óssea,
possibilitando a formação de novas células saudáveis. Existem três tipos de
transplante de medula óssea:
• Alogênico (quando a medula óssea vem de um doador HLA compatível
- irmão ou do banco de doadores) ou parente (irmão, pais, filhos) metade
compatível
• Autólogo (quando a medula óssea vem do próprio paciente)
• Singênico (entre irmãos gêmeos)
Transplante de medula óssea alogênico - Este é o tipo de transplante
de medula óssea mais comum para tratar a LMA. Na preparação, o
paciente é submetido à quimioterapia, com ou sem radiação, com objetivo
de matar as células doentes remanescentes e reduzir a imunidade do
paciente para aceitar a medula do doador. Então, o paciente recebe
infusões de células-tronco advindas de um doador, que pode ser um
membro da família, um desconhecido cadastrado no REDOME (Registro
Nacional de Doadores de Medula Óssea) ou até mesmo de um cordão
umbilical.
O TMO alogênico cria um novo sistema imune para o paciente, que
ajudará o corpo a brigar contra infecções e contra as células cancerígenas
que possam ter sobrado. As células imunes transplantadas (chamadas de
enxerto) enxergam as células leucêmicas no corpo como estranhas e as
destrói. Isto é chamado de “efeito enxerto versus leucemia”. Este tipo de
transplante, se comparado a outros tratamentos, é associado com efeitos
colaterais consideráveis, inclusive risco de mortalidade relacionado ao
transplante, por isso a decisão para a sua realização também dependerá da
idade do paciente e do entendimento deste sobre seus riscos/benefícios.
Após o TMO alogênico, existe o risco de o paciente desenvolver uma
doença chamada “doença do enxerto versus hospedeiro” ou DECH. Ela
acontece quando as células do doador (enxerto) identificam as células do
corpo do paciente (hospedeiro) como estranhas e as ataca. As partes do
corpo mais comumente afetadas são a pele, fígado, estômago e intestino. A
doença pode se apresentar após semanas ou anos do transplante e o
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médico irá indicar medicamentos para prevenir e até mesmo minimizar o
problema.
Transplante autólogo - Ele acontece quando a medula óssea do próprio
paciente é removida, congelada e armazenada após conquistar a remissão.
Uma vez que as células estão congeladas, o paciente recebe altas doses de
quimioterapia adicionais e/ou radioterapia. Este tipo de TMO costuma ser
indicado para pacientes que não encontram um doador compatível ou que
apresentam baixo risco de recidiva da doença. Na LMA, o transplante
autólogo costuma ser pouco usado, em especial por promover um risco
maior da leucemia voltar, já que o sistema imune não está sendo trocado.
LLA:
Quimioterapia
O tratamento mais utilizado para a LLA é a quimioterapia de longo prazo.
Geralmente dura cerca de 2 a 3 anos e é intensa, especialmente nos
primeiros meses. A maioria dos tratamentos utilizam um coquetel de
medicamentos.
Os medicamentos quimioterápicos eliminam as células de crescimento
rápido em todo o corpo, tanto as células cancerosas, como as células
normais e saudáveis, e funcionam de maneiras diferentes. Por isso é
comum utilizar mais de um tipo de medicamento quimioterápico. A
quimioterapia é frequentemente administrada em ciclos. Cada ciclo é
composto por um número de dias de tratamento seguidos por alguns dias
de descanso, para que o corpo possa descansar e se recuperar. Os ciclos
variam de duração, dependendo de quais quimioterápicos são usados.
Alguns medicamentos quimioterápicos são aplicados via intravenosa (na
veia), e pode levar alguns minutos, horas ou vários dias (infusão contínua).
A quimioterapia intravenosa é administrada por meio de um cateter, que
será colocado cirurgicamente sob a pele na parte superior do tórax do
paciente.
Existem três fases de tratamento que são mais comuns: indução,
consolidação (ou intensificação) e manutenção. A consolidação e a
manutenção são aplicadas após a remissão.
• Terapia de indução.
É a fase inicial da quimioterapia. A medicação, as dosagens utilizadas e o
momento da administração dependem de vários fatores, incluindo a idade,
as características da leucemia e a saúde geral do paciente. O objetivo da
terapia de indução é destruir o máximo de células da leucemia a fim de
alcançar/induzir à remissão. Esta terapia geralmente utiliza vários
medicamentos, que incluem: vincristina, antraciclinas (daunorrubicina,
doxorrubicina) e corticosteroides (prednisona, dexametasona),
administrados com ou sem asparaginase e/ou ciclofosfamida. A gravidade
da doença e os efeitos colaterais da terapia de indução podem levar a um
período de internação de 4 a 6 semanas. Crianças e alguns pacientes que
têm um cuidador e moramperto do centro médico são liberados para irem
para casa mais cedo. Para algumas crianças, a permanência hospitalar é a
primeira experiência delas fora de casa por um longo período de tempo.
Informar sobre a doença e o tratamento de forma apropriada, ajudará a
criança a confiar em você e na equipe de tratamento. Falar sobre seus
medos e preocupações também ajudará seu filho a se sentir mais
confortável. Ao final da terapia de indução, os médicos irão avaliar se o
paciente alcançou a remissão completa. Ela ocorre quando:
• Nenhuma célula de leucemia é detectada na medula óssea (com um
microscópio)
• Tem menos de 5% de blastos na medula óssea
• Não tem blastos no sangue periférico
• As contagens de células do sangue voltam ao normal
• Todos os sinais e sintomas de LLA desapareceram
Mesmo quando uma remissão completa é alcançada, algumas células de
leucemia que não podem ser vistas com um microscópio ainda podem
permanecer no corpo. A presença dessas células é chamada de “doença
residual mínima (DRM)”. Pacientes que chegaram à remissão após o
tratamento inicial para LLA, mas têm DRM, têm maior risco de recidiva da
doença. Depois que um paciente atinge a remissão completa, a terapia
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pós-remissão é administrada para destruir todas as células de leucemia
remanescentes no corpo. Blinatumomabe (Blincyto®) é aprovado para
tratar adultos e crianças com LLA de células precursoras B em remissão,
mas ainda com DRM maior ou igual a 0,1%. Geralmente, se os blastos
ainda são evidentes após o primeiro ciclo de quimioterapia de indução, um
segundo ciclo de quimioterapia, usando diferentes quimioterápicos, é
indicado.
• Profilaxia e Tratamento do Sistema Nervoso Central (SNC).
Embora a presença de blastos no líquido cefalorraquidiano ao diagnóstico
não seja comum (3 a 7% dos casos), sem o tratamento profilático
(preventivo) mais de 50% dos pacientes desenvolverão leucemia do SNC.
Assim, a profilaxia é administrada a todos os pacientes durante todas as
fases do tratamento para evitar que as células leucêmicas se espalhem para
o cérebro e a medula espinhal. A terapia dirigida ao sistema nervoso
central pode incluir:
Quimioterapia intratecal. Os medicamentos são injetados na parte
inferior da coluna, com a agulha entre duas vértebras (ossos da coluna),
em uma área cheia de líquido que fica entre as finas camadas de tecido que
cobrem o cérebro e a medula espinhal. Esses medicamentos podem incluir
metotrexato, citarabina e dexametasona.
Quimioterapia sistêmica em altas doses. Os medicamentos injetados
no sangue atravessam uma membrana entre o vaso de sangue e o SNC
(barreira hematoencefálica) e incluem metotrexato, citarabina,
dexametasona 6-mercaptopurina e asparaginase. Irradiação craniana.
Radioterapia do cérebro. Em pacientes pediátricos (exceto se com
leucemia do SNC ou recidiva do SNC) não é usada. O tratamento sem
radiação diminui as chances de o paciente apresentar efeitos tardios, como
danos aos órgãos, desenvolvimento de segundo câncer e ainda
comprometimento neurocognitivo. Como na fase de indução, fatores como
a idade do paciente, a capacidade de tolerar o tratamento intensivo, a
citogenética, a disponibilidade de um doador de células-tronco e outras
considerações, podem influenciar a abordagem do tratamento.
Consolidação. A segunda fase da quimioterapia é chamada de terapia de
consolidação ou de “intensificação”. Terapia de consolidação é aplicada
somente quando a LLA já está em remissão. O objetivo é destruir todas as
células de leucemia remanescentes no corpo após a terapia de indução.
Durante esta fase, os medicamentos quimioterápicos são administrados
em doses mais altas que as administradas durante a fase de indução. A
terapia de consolidação geralmente dura de 4 a 6 meses. A combinação de
medicamentos e a duração da terapia para protocolos de consolidação
variam, mas podem consistir de combinações de drogas similares àquelas
usadas durante a fase de indução. Após a fase de consolidação, alguns
protocolos de tratamento fazem uma reindução, que consiste num
tratamento intensificado, usando drogas semelhantes às da terapia de
indução.
A terceira fase do tratamento da LLA é chamada de “manutenção”. O
objetivo é prevenir a recidiva da doença após a terapia de indução e a
consolidação. A maioria dos medicamentos de manutenção são de
administração oral e os pacientes são tratados em ambiente ambulatorial.
Eles recebem doses mais baixas de quimioterápicos e, como resultado,
tendem a ter efeitos colaterais menos graves. A terapia de manutenção
geralmente dura cerca de 2 anos para adultos e 1 ano e meio a 2 anos, para
crianças. Em alguns casos, a quimioterapia pós-remissão também inclui
medicamentos que não foram utilizados durante o tratamento de indução.
Referências:
MANUAL ABRALE. LLA tudo sobre Leucemia Linfoide Aguda. Disponível em:
https://www.abrale.org.br/wp-content/uploads/2020/11/Manual-de-LLA.pdf.
Acesso em: 15 de mar de 2021.
MANUAL ABRALE. LMA tudo sobre Leucemia Mieloide Aguda. Disponível em:
https://www.abrale.org.br/wp-content/uploads/2020/11/Manual-de-LMA.pdf.
Acesso em: 15 de mar de 2021.
Leucemia Linfóide Aguda
Definição Acúmulo de formas linfoides imaturas na medula óssea, suprimindo a hematopoiese normal
Epidemiologia
Neoplasia mais frequente na infância 
(30-35%)
Taxa de 80% de sobrevida
Mais frequente
Pouco comum em adultos de meia-idade
Pico ocorre entre os 2-5 anos de idade
Incidência aumenta em idosos Prognóstico ruim no adulto
A LLA, no Brasil, tem incidência de 6,5
casos a cada um milhão de pessoas por ano
LLA de células B Mais comum
Fatores de risco
Genéticos
Síndrome de Down
Alterações cromossômicas
Ex.: Translocação
t (9;22)
t (8;14)
t (11;14)
Hiperdiploidia > 50 cromossomos
Hipodiploidia < 45 cromossomos
Radiação
Tabagismo
Vírus oncogênicos Epstein Barr LLA de células B
Quadro Clínico
Anemia
Fadiga
Falta de ar
Palidez
Leucopenia
Infecções frequentes
Febre
Trombocitopenia
Hemorragias
Dores ósseas Mais frequente que LMA
Perda de peso
Esplenomegalia, linfadenopatia
Diagnóstico
Hemograma completo com diferencial
Aspirado da medula óssea Crista ilíaca
Mielograma
Número de células
Diferenciação, maturação e 
distribuição das células precursoras
Presença de Blastos
DIAGNÓSTICO DE LA: Blastos >= 20%
Imunofenotipagem
Identifica os antígenos celulares de
superfície, citoplasmaticos e nucleares -
Marcadores da linhagem celular (Mieloide
ou linfoide)
ANTICORPOS LINHAGEM
CD13 / CD33 Mieloide
CD79a / CD19 / CD22c Linfóide B
CD3c / CD7 / CD2 / CD5 Linfóide T
Biópsia
Retirada de uma amostra do
fragmento ósseo
Crista ilíaca (adulto)
Tíbia (criança)
Fornece informações sobre quantidade e
Características das células
Grau de preenchimento da medula óssea
Localização das células no interior da medula
Punção lombar Analisar se a LLA se espalhou para olíquido cefalorraquidiano
Comprometimento
do SNC
Diagnóstico diferencial
Mononucleose infecciosa
Anemia aplásica Blastos na medula?
Classificação
FAB (1970)
L1 80% (crianças)
L2 70% (adultos)
L3 Pior prognóstico
OMS (2016)
Leucemia Linfóide aguda de células B
Leucemias Linfóide aguda de células B
com determinadas anormalidades genéticas
Leucemia Linfóide aguda de células B,
não especificado de outra forma
Leucemia Linfóide aguda de células T
Leucemia Linfóide aguda de linhagem mista
Tratamento
Quimioterapia de longo prazo
Dura de 2 a 3 anos
Coquetel de medicamentos
Eliminam as células de crescimento rápido
em todo o corpo (cancerosas e saudáveis)
Fases
Indução
Objetiva destruir o máximo de células da
leucemia e alcançar a remissão
Reavaliação
Remissão completa
(Blastos na medula <5% ) Consolidação
Não remissão? Novo ciclo de quimioterapia(Outros quimioterápicos)
Consolidação
Objetiva destruir as células
leucêmicas remanescentes
Dura de 4-6 meses
Manutenção
Objetiva prevenir a recidiva
Maioria dos medicamentossão de
administração oral
Dura cerca de 2 anos para adultos e
1 ano e meio a 2 anos para crianças
Profilaxia e Tratamento do SNC
Sem o tratamento profilático, mais de 50% dos 
pacientes desenvolverão leucemias no SNC
Profilaxia é administrada a todos os 
pacientes, em todas as fases do tratamento
Pode incluir:
Quimioterapia intratecal Medicamentos injetados naparte inferior da coluna
Quimioterapia sistêmica 
em altas doses
Medicamentos injetados no sangue
atravessam a barreira hematoencefálica
Radioterapia de cérebro Não utilizada em pacientes pediátricos*
Transplante de medula óssea
Infusão de células-tronco para repor as
células destruídas na terapia intensiva
Tipos:
Alogênico Medula vem de um doador HLA compatível
Autólogo Medula vem do próprio paciente
Singênico Medula vem de irmão gêmeo
Petéquias
Equimoses
Referências:
Cecil Medicina
Hematologia e Oncologia
de Harrison
Leucemia Mieloide Aguda
Definição
Proliferação anormal e acúmulo na
medula óssea de progenitores hematopoieticos
da linhagem mieloide
Epidemiologia
Tipo mais comum em adultos Maior incidência
10° Câncer mais comum nos 🧔
Corresponde a 90% dos casos de leucemia
Representa 15% das leucemias em
crianças menores de 10 anos
Brasil: incidência de 1,11 casos a cada
100 mil habitantes
INCA estima mais de 10.800 casos
(2020-2022)
Fatores de risco
Radiação
Ex.: sobreviventes de bombas atômicas 5-7 anos após a exposição
Radioterapia em altas doses, administradas em períodos 
mais curtos e em pacientes mais jovens
Derivados de Benzeno Solvente usado nas indústrias químicas
de plástico, borracha, etc.
Derivados de petróleo
Pesticidas
Alterações genéticas
Síndrome de Down
Klinefelter
Patau
Alterações cromossômicas
Translocação
t (15;17)
t (8;21)
Inversão Cromossomo 16
Deleção Cromossomo 5 ou 7
Fármacos Quimioterápicos
Tabagismo
Sinais e Sintomas
Fadiga
Perda de peso
Febre (com ou sem infecção detectavel)
Cefaleia
Quadro Clínico
Leucopenia Infecções frequentes
Trombocitopenia
Hematomas
Equimoses
Petéquias
Hemorragias
Anemia
Falta de ar
Palidez
Hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenopatia
Diagnóstico
Hemograma completo com diferencial
Anemia (normocítica ou normocromíca)
Leucocitose com desvio a esquerda Pode haver leucopenia
Plaquetas reduzidas
Tipo de HLA
Não faz parte do DIAGNÓSTICO.
Necessário para identificar um doador
compatível
Aspirado da medula óssea
Mielograma
Número de celulas
Diferenciação, maturação e distribuição 
das células precursoras
Presença de Blastos
DIAGNÓSTICO DE LA: 
Blastos > = 20%
Imunofenotipagem
Identifica os antígenos celulares de
superfície, citoplasmáticos e nucleares -
Marcadores de linhagem linfoide e mieloide
ANTICORPOS LINHAGEM
CD13 / CD33 Mieloide
CD79a / CD19 / CD22c Linfóide B
CD3c / CD7 / CD2 / CD5 Linfóide T
Biópsia
Retirada de uma amostra de
fragmento ósseo
Crista ilíaca (adulto)
Tíbia (criança)
Fornece informações sobre quantidade 
e características das células
Grau de preenchimento da medula óssea
Localização das células na medula
Diagnóstico diferencial Anemia aplásica Blastos na medula?
Classificação
(FAB, 1976)
M0 Indiferenciada
M1 Diferenciação Mínima
Bastonetes de Auer
M2 com diferenciação
Cloroma
Tipo mais frequente
M3 Promielocitica CIVD
M4 Mielomonocítica
Hiperplasia gengival
M5 Monocítica
M6 Eritróide
M7 Megacarioblástica
Classificação
(OMS, 2016)
Leucemia mieloide aguda 
com anormalidades genéticas
Leucemia mieloide aguda alterações 
relacionadas a mielodisplasia
Leucemia mieloide aguda relacionada 
a quimioterapia ou radioterapia prévia
Leucemia mieloide aguda não especificada
Sarcoma mieloide ou sarcoma 
granulocítico ou cloroma
Proliferações mieloides relacionadas
com a síndrome de Down
Leucemias agudas diferenciadas e bifenotípica
Tratamento Quimioterapia
Indução de remissão
Espera-se a completa remissão
Destrói a maior parte de células
doentes, assim como as células
saudáveis
Regime (7 + 3)
7 dias (Citarabina)
3 dias (Daunorrubicina)
De 3 a 4 semanas, as células 
saudáveis da medula óssea devem voltar
Reavaliação
Remissão completa
(Blastos na medula <5% )
Consolidação
Não houve remissão
Outros regimes de quimioterapia
Transplante de medula óssea
Consolidação
Usado para destruir qualquer
resíduo de células leucêmicas
Sem essa fase, a Leucemia pode
voltar em alguns meses
Pode ser feita por:
Quimioterapia Indicada para pacientes com menor risco
Transplante de medula óssea
Infusão de células-tronco para repor as
células destruídas na terapia intensiva
Tipos:
Alogênico Medula vem de um doador HLA compatível
Autólogo Medula vem do próprio paciente
Singênico Medula vem de irmão gêmeo
Leylane Nogueira Leucemias