Metabolismo do cálcio, fósforo e magnésio - Bioquímica Clínica

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Tecido ósseo
• Importância do tecido ósseo
Estrutural: locomoção, respiração, proteção
Homeostase mineral: ex: controle dos níveis de cálcio no sangue
Hematopoiese
• Características histológicas do tecido ósseo
Compacto e esponjoso: Quanto menor a densidade óssea, mais susceptível o osso fica a
deformações. Porém o osso muito denso também é susceptível a fraturas.
Composição da matriz óssea
Componentes orgânicos
Colágeno tipo 1 (95%) - sua estrutura é fibrosa e organiza os cristais de hidroxiapatita.
Substâncias não colagenosas (mucoproteína, albumina, ácido hialurônico etc – 5%)
Osteogênese Imperfeita: Pessoas com Osteogênese Imperfeita tem deficiência do colágeno
tipo 1 prejudicando a organização das fibras, dispersando os cristais de hidroxiapatita e
causando uma fragilidade óssea e deformações significativas (ossos de vidro).
Deficiência na fosfatase alcalina: O fosfato na sua forma livre pode auxiliar na formação da
estrutura dos cristais de hidroxiapatita. Porém, na forma de pirofosfato (2 fosfatos), eles não
conseguem formar esses cristais, sendo necessária uma pirofosfatase, como a fosfatase
alcalina. Então a deficiência na fosfatase alcalina também pode prejudicar a formação dos
cristais de hidroxiapatita
Componentes inorgânicos
Cristais de hidroxiapatita [Ca10 (PO4) 6 (OH)3] , magnésio, sódio, potássio, cloreto, sulfato
etc.
• Tipos celulares do tecido ósseo
Osteoblastos
Síntese de colágeno
Concentram o fosfato de cálcio
Células precursoras dos osteócitos
Secretam fatores de crescimento e fosfatase alcalina
Mantêm a integridade da matriz
Osteoclastos
Células derivadas de monócitos
Produção de colagenases, fragilizando os crisais de hidroxiapatita, permitindo a liberação
do cálcio do osso para a corrente sanguínea.
Escavação da matriz óssea.
Osteócitos
Localizados nas lacunas da matriz óssea (elevam-se na osteomalácia)
Mantêm a integridade da matriz
Importância do cálcio
• Contração muscular, em que o cálcio é liberado do retículo sarcoplasmático e faz um
rearranjo da troponina permitindo o deslocamento da tropomiosina
• Reações intracelulares
• Atividade neuronal, com a liberação de neurotransmissores. A abertura dos canais de
cálcio permite o fluxo de liberação dos NT na fenda sináptica
• Liberação de hormônios
• Ativação enzimática
• Coagulação sanguínea
• Estabilidade óssea e dental
Importância do fosfato
• Estrutura de nucleotídeos
• Reações intracelulares
• Metabolismo energético
• Controle do pH (doação de prótons)
• Ativação enzimática
• Estabilidade óssea e dental
Importância do magnésio
• Cofator enzimático
• Função antagônica do cálcio no SNC
• Manutenção da estrutura de ác. nucléicos
• Ativador alostérico de enzimas
Metabolismo do cálcio
• 99% do cálcio encontra-se nos cristais de hidroxiapatita
• O Controle hormonal do cálcio envolve rins, intestino e ossos
Quando ocorre uma diminuição do cálcio plasmático, o paratormônio é liberado pela tireóide
(PTH), estimulando a nível de rins o AMP cíclico para através de outras moléculas, ativar a
via de síntese da alfa 1 hidroxilase, que ativa a vitamina D e estimula a absorção de cálcio
no intestino. Nos rins o PTH também estimula a reabsorção de cálcio e diminui a
reabsorção de fosfato. A liberação de grandes quantidades de PTH pode causar uma
hipofosfatemia. Nos ossos, o PTH estimula os osteoclastos para haver o desgaste dos
ossos para levar o cálcio para a circulação.
Já a calcitonina, é liberada quando o cálcio sérico está alto, inibindo os osteoclastos e a
absorção intestinal
A calcitonina é muito utilizada como marcador tumoral.
Absorção do cálcio
• Crianças 60% do cálcio ingerido
• Adolescentes 35% do cálcio ingerido
• Adultos 25% do cálcio ingerido, especialmente no duodeno. Em gestantes, esse valor
dobra.
Quando a ingestão em adultos é <300 mg/dL, aumenta de 25 a 40% devido ao PTH
Calcium Dietary Reference Intakes (DRI)
O aumento nas mulheres >50 anos ocorre devido à menopausa
Nos idosos, a capacidade de absorver vitamina D na pele e da absorção intestinal
diminuem, sendo necessária uma ingestão maior de cálcio
Pacientes com hiperparatireoidismo de longa duração têm maior probabilidade de morte e
eventos cardiovasculares associados à elevação do cálcio sérico
A vitamina D também não pode ser ingerida de forma aleatória, é necessário ser realizada
uma dosagem pois ela pode ser tóxica.
A PreProPTH possui 115 AA.
No retículo endoplasmático
ocorre uma clivagem que
diminui o número para 90 AA
(ProPTH). No complexo de
Golgi ele fica com 84 AA, que é
de fato o PTH intacto. O seu
tempo de meio vida é de 5
minutos, porém ele será clivado
e perderá 50 AA (responsáveis
pela estabilidade da molécula)
e continuará ativo como PTH
clivado mas com 30 seg
apenas de meia vida.
Porque não dosar o inativo, já
que seu tempo de meia vida é
maior?
Porque ele não representa a
realidade exatamente o PTH e
o estado de calcemia do
paciente
PTH (Hormônio da paratireóide):
• Aumenta indiretamente a absorção intestinal de cálcio através da vitamina D.
• A excreção do cálcio relaciona-se com seus níveis séricos.
• Hiperparatireoidismo leva a hipercalcemia.
• Hipoparatireoidismo leva a hipocalcemia.
Síntese de vitamina D (1,25-diidroxicolicalciferol)
O colecalciferol (vitamina D3) na pele pode vir a partir do 7-deidrocolesterol por irradiação
UV ou pelo ergocalciferol (vitamina D2) por isomerização. Então, a 25-hidroxilase, vai
colocar a primeira hidroxila da vitamina D no carbono 25, no fígado. Nos rins, a 1
alfa-hidroxilase vai colocar a hidroxila no carbono 1 na vit. D3, formando a
1,25-diidroxicolecalciferol, forma ativa da vitamina D3.
A 25-hidroxicolecalciferol (250HD):
É a mais indicada para ser dosada para saber os níveis da vitamina D do indivíduo, e se há
alguma deficiência, porque ela vai sofrer interferência apenas do fígado e não dos rins.
1,25-diidroxicolecalciferol (1,25 OH2D)
Pode ser dosada para saber se o paciente possui insuficiência renal, hipercalcemia
associada à doenças granulomatosas, baixas taxas de crescimento, raquitismo, pois essa já
é a Vit. D pronta.
A etapa final da síntese nos rins pela enzima 1α hidroxilase é estimulada por:
✓ PTH
✓ Baixas concentrações séricas de cálcio
✓ Deficiência de vitamina D
✓ Hormônio do Crescimento (GH)
✓ Prolactina
✓ Estrogênios
Problemas hepáticos, renais, deficiência no PTH, pele escura, protetor solar, roupas
grossas podem prejudicar a ativação da vit. D.
O valor de referência da 25(OH)D em ng/mL é >30 e em nmol/L, acima de 75. Níveis abaixo
de 20 ng/mL, principalmente em idosos, é considerado algo sério.
Calcitonina
• Hormônio peptídico liberado pela glândula tireóide
• Secreção estimulada pelo aumento do cálcio sérico
• Inibe os osteoclastos e a absorção intestinal de cálcio, fixando os cristais de hidroxiapatita
na matriz óssea.
Outros hormônios envolvidos no controle do cálcio:
• T3 e T4 estimulam os osteoclastos.
• Estrogênio, testosterona e GH aumentam a função dos osteoblastos, por isso na
menopausa e andropausa, os indivíduos têm uma tendência maior à osteoporose, pois há
uma redução do estrogênio/testosterona.
Hiperparatiroidismo: hipercalcemia
Hipoparatireoidismo: hipocalcemia
Porém, existem outras variáveis nesse processo e isso não é uma regra. Nem toda
hipercalcemia é por conta do hiperparatireoidismo nem toda hipocalcemia é por conta do
hipoparatireoidismo.
Hipercalcemia
• PTH aumentado na presença de hipercalcemia é comum no hiperparatireoidismo
• PTH baixo com hipercalcemia é observado nas causas não-paratireóides.
Sinais e sintomas da hipercalcemia:
✓ Letargia , dificuldade de concentração e depressão, pois apesar de o Ca2+ estimular a
liberação de neurotransmissores, quando este está elevado, mais cálcio entra nos terminais
axônico e consequentemente mais vesículas serão fundidas para liberação dos
neurotransmissores. Porém, chega um momento que essas vesículas são sobrecarregadas
e não conseguem mais liberar neurotransmissores suficientes, já que todo o “estoque” foi
liberado anteriormente,liberando então NT em baixa quantidade.
✓ Fraqueza muscular, reflexos retardados;
✓ Perda de apetite, vômito, constipação
✓ Pancreatite (no pâncreas, o acúmulo de cálcio pode formar carbonato de cálcio que,
junto com proteínas pancreáticas, formam precipitados que obstruem a saída de secreções
pancreáticas e acumulando pró-enzimas no pâncreas. Essas proenzimas podem digerir o
próprio pâncreas, causando a pancreatite;
✓ Poliúria, pois o corpo vai tentar eliminar o cálcio na urina, podendo inclusive causar
aglomerados nos néfrons, obstruindo o fluxo renal (nefrocalcinose) e causar insuficiência
renal.;
✓ Calcificação da córnea, irritação da conjuntiva;
✓ Fraturas (o cálcio leva a diminuição da porosidade óssea e o aumento da densidade
óssea, impedindo a absorção dos impactos);
✓ Diminuição do intervalo QT (no músculo cardíaco, o início da despolarização é dada pela
entrada do sódio e o pico máximo de despolarização é pela entrada do cálcio. Então, com
muito cálcio, vai ocorrer potenciais de ação simultâneos, diminuindo o intervalo QT)
ps: a hipocalcemia aumenta o intervalo QT. Ambos levam a arritmia e podem contribuit a
parada cardíaca, além de contribuir com a formação de placas ateromatosas
Hipocalcemia
• Devido a hipoparatireoidismo
• Exposição diminuída ao sol
• Ingestão inadequada
• Hepatopatia e insuficiência renal devido à não formação de vitamina D3.
Osteoporose
• Doença da longevidade com perda de massa óssea
• Comum em mulheres após a menopausa ou em hepatopatias
Principais causas da osteoporose
Produtos advindos do tabaco estimulam os osteoclastos.
• O álcool prejudica a formação da vitamina D.
• Atividades físicas em excesso também podem ser prejudiciais devido à maior utilização do
cálcio para a contração muscular.
• Porém, a inatividade e imobilização desregula a modelação óssea
• A cafeína também estimula os osteoclastos.
Osteomalácia
Malácia = mole
• Mineralização deficiente do osteóide
• Causas principais relacionadas com alterações no
metabolismo da vitamina D (diminuição)
Cálcio no soro
99% - ossos
1% - soro
Formas existentes:
1- 50% na forma livre ou ionizada, é a forma fisiologicamente ativa, que vai realizar todas as
ações já citadas.
2- 5% está complexado com uma variedade de ânions, formando os sais (particularmente
fosfato de cálcio e citrato de cálcio)
3- 45% está ligado às proteínas plasmáticas, especialmente à albumina mas também à
globulina em extensão limitada.
Fatores que alteram a distribuição do cálcio no soro:
• pH (Na acidose, os prótons podem se ligar à albumina e ela vai ficando menos negativa,
perdendo a capacidade de se ligar ao cálcio. Já na alcalose, ela vai perder prótons para o
meio, ficando mais negativa e se ligar mais ao cálcio, diminuindo o cálcio ionizado)
• Concentração de substâncias que se ligam a albumina, pois podem interferir na carga da
albumina, alterando a capacidade de ligação ao soro.
• Concentração de albumina.
• Concentração de ânions que se ligam ao cálcio.
• Hipomagnesemia (pois o magnésio é essencial para estimular a paratireoide a liberar o
PTH).
Valores de referência (podem variar):
• Cálcio total (soro ou plasma): 8,8 - 11,0 mg/dL
• Cálcio ionizado: 4,0 - 5,4 mg/dL
Mesmo o cálcio total estando normal, se o cálcio ionizado está baixo, esse cálcio não está
sendo utilizado corretamente. Ao mesmo tempo, se o cálcio total está alto e o ionizado
baixo, provavelmente o corpo está com muita albumina permitindo a ligação de todo esse
cálcio, equilibrando.
Cálcio Ajustado (mg/dL)
Quando não for possível a determinação do cálcio ionizado, fazer a determinação de
albumina sérica e corrigir o cálcio total através da seguinte fórmula.
Ca ajustado = Ca total mg/dL + 0,8 (4 - albumina g/dL)
Toda vez que a albumina cai cerca de 1g/dL, isso gera uma redução de 0,8 mg/dL do Ca
total. O 4 da fórmula se refere à o VR da albumina.
Caso 1: Cálcio total = 8,0 mg/dL (hipocalcemia)
Albumina = 2,7 mg/dL (normal) (Adultos 3.5 – 5.2 g/dL)
Ca ajustado = 9,04 mg/dL (normocalcemia)
Caso 2: Cálcio total = 11,0 mg/dL - normocalcemia (VR: 8,8 - 11,0 mg/dL)
Albumina = 2,7 mg/dL - baixa (VR: 3.5 – 5.2 g/dL)
Ca ajustado = 12,04 mg/dl (hipercalcemia)
Indivíduo com suspeita de hipocalcemia:
Dosar Ca e albumina ou realizar o cálculo do cálcio ajustado
(para casos em que não é possível se dosar o cálcio
ionizado ou para entender a ação da Albumina no Ca)
> 8,8mg/dL = não é hipocalcemia
< 8,8 mg/dL = hipocalcemia verdadeira
Hipóteses:
Doença renal: nesse caso, se dosa a ureia e creatinina
(produtos de excreção)
Acima dos VR: Doença renal
Valor normal: investigar outras causas
Hipoparatireoidismo: dosar PTH
Baixo ou não detectado:
● Deficiência de magnésio (pesquisar
deficiência de magnésio)
● Fatores genéticos
● Remoção de parte da paratireóide após
tireoidectomia (são regiões próximas)
Alto:
● Deficiência da Vitamina D
● Pseudohipoparatireoidismo: resistência ao
PTH (pois o cálcio está alto e o corpo vai
demandar de mais PTH. Porém esse está sendo
produzido sem ser reconhecido pelas células)
● Causas raras
Indivíduo com suspeita de hipercalcemia:
Dosar o Ca total e a albumina do paciente
● Cálcio ajust. <11 mg/dL: não é hipercalcemia
● Cálcio ajust. >11 mg/dL: hipercalcemia
● Cálcio ajust. >14 mg/dL: hipercalcemia com risco de
morte
Dosar o PTH intacto
PTH baixo ou não detectável:
Existem cânceres que provocam hipercalcemia ou
algumas causas raras
PTH alto:
Pode ser decorrente de um hiperparatireoidismo
primário, podendo ser um adenoma