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Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA Neo significa novo e plasia significa formação ou crescimento, então a neoplasia é um novo crescimento de células anormais derivadas de células normais, sendo uma massa de tecido anormal com crescimento atípico e sem finalidade biológica. Porque as neoplasias aparecem com os animais idosos porque existe um fator chamado de fator progressivo de acúmulo de carcinógenos. Devido ao aumento da expectativa de vida dos animais, aumentam também o número de ocorrências de neoplasias e também aumentaram os tratamentos para os animais e melhores cuidados. A nutrição, as vacinas, os vermífugos e os tratamentos modernos diagnósticos e terapêuticos, isso favorece a expectativa de vida dos animais. NOMENCLATURAS PARALELAS A NEOPLASIAS: TUMOR: É um nome genérico que significa um aumento de volume do tecido ou órgão, como um “inchaço”. A oncologia é o estudo dos tumores. Na maioria das neoplasias há ocorrência de tumores. Oncócito é a célula tumoral, oncologista é o profissional que estuda oncologia. Portanto, o prefixo onco indica que há a ocorrência de um tumor especificamente voltado para a área neoplásica. O tumor pode ser neoplásico ou não. Exemplos: picada de abelha (edema/tumor), inflamação e granuloma. CÂNCER – O câncer é uma neoplasia maligna. A neoplasia maligna é só diagnosticada por exames, mas há aspectos clínicos onde se consegue evidenciar uma neoplasia maligna: crescimento rápido, infiltrativo, metastático, recidivante, não capsulado, ulcerado, etc. Pode haver um câncer onde há a ocorrência de todas essas características, poucas delas ou nenhuma. Elas apenas sugerem a ocorrência de um câncer, mas não são confirmatórias. Para o diagnóstico é necessário uma série de exames específicos. Neoplasma é sinônimo de neoplasia. Alterações pré-neoplásicas – ocorrem antes do desenvolvimento tumoral ou cancerígeno. Aparecem por lesões irritantes ou inflamatórias crônicas e tendem a ser reversíveis. A primeira alteração é a hiperplasia (aumento no número de células normais), metaplasia – é a transformação de uma célula em outra. As células com os epitélios mais sensíveis, devido a agentes irritantes, vão morrendo com o passar do tempo e vão degenerando e em seu lugar, crescem um outro tipo de célula e epitélio mais resistente, que fazem com que os agentes agressores não causem muitos danos. Displasia – é o padrão anormal de crescimento. Cresce sem a uniformidade epitelial e com um arranjo desordenado. Cél normais - Hiperplasia - Atrofia – Displasia – Hipertrofia - Metaplasia – Neoplasia - Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA Diagnóstico diferencial de tumores – Hiperplasia mamária felina (tratamento pode ser feito com castração já ele é hormônio dependente e a castração permite que suas glândulas voltem ao normal). Mastite canina – onde ocorre por fatores hormonais e agentes inflamatórios e infecciosos. Hiperplasia epidérmica “calo” – onde as células estão aumentadas em função de uma lesão física, traumática e crônica, onde ocorre a multiplicação das células para função de proteção. Granuloma inflamatório – pode ser em função de uma vacina onde formará um granuloma que pode ser também um abcesso. É um aumento de volume, é infiltrativo, de crescimento rápido, mas não se trata de um tumor. A principal etiologia das neoplasias é a mutação genética. A ocorrência de uma radiação faz com que haja a quebra das ligações entre os genes e fazendo também uma ligação errada entre as bases, originando um erro no DNA, chamado de mutação. Essa mutação é o que leva a multiplicação das células de maneira exagerada e sem controle, gerando o câncer. 90% desse crescimento do tumor são originados em função dos hábitos dos humanos e animais. Os principais hábitos são: sedentarismo, sexo sem proteção (transmissão do TVT através da cópula), má alimentação, álcool (para humanos), cigarro (o animal é um fumante passivo), falta de vacinação e medicamentos e substâncias tóxicas. Todo o problema está na multiplicação celular. A base molecular da carcinogênese afeta os genes da mitose. Se uma célula quer se multiplicar demais, ela estimula a mitose. Se a célula quer parar, ela inibe a mitose. O processo da carcinogênese é a mutação dos genes que controlam a divisão celular através das citocinas. Há 4 classes de genes reguladores: promotores (estimulam a mitose), inibidores (inibem a mitose, exemplo: câncer-supressor genes), genes que regulam a apoptose e os genes de reparo de DNA. A cadela em lactação aumenta os genes promotores, quando a lactação parar ela estimula a classe inibidora e os genes que regulam a apoptose, por exemplo. Nas neoplasias, todas as 4 classes estarão alteradas. Se há uma intensa mitose, os promotores estarão estimulados e os outras classes estarão bloqueadas, porque se inibir, o crescimento vai parar, se ocorrer de os apoptóticos estiverem ativados, a célula irá morrer e os genes de reparo de DNA estarão bloqueados para que não haja o “conserto” da mutação (a mutação sempre ocorre no corpo porque as células estão sempre em processo de multiplicação, se elas se multiplicam muito rápido é normal que ocorra mudanças no DNA. Assim, existem um grupo de genes que fazem o reparo de possíveis danos que o DNA pode ter sofrido. Esses genes param o ciclo celular no ponto onde houve a mutação, abre a cadeia de DNA, elimina a parte lesionada e restaura o DNA fazendo o encaixe da parte saudável). Assim, o centro da carcinogênese é o dano genético não letal, pois ocorre a perda ou lesão dos genes supressores, duplicação de genes promotores, perda ou lesão de genes apoptóticos e dos genes de reparo do DNA. O gen de reparo é uma classe de genes onde existe inúmeros com função de Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA reparo, mas o mais importante é o chamado de P53 (proteína com peso molecular 53) que é chamada de guardiã do genoma e tem a função de manter a estabilidade genética. Quando há um dano do DNA, o gen P53 é ativado, produzindo a proteína 53 que age no ciclo celular podendo fazer duas coisas: arrumar o dano e o ciclo celular recomeça. Ou, em algumas situações, principalmente quando há múltiplas lesões, a célula não consegue ser consertada, assim, o P53 realiza a apoptose (pela ativação do gen apoptótico) com a morte e eliminação do dano celular. Ambas situações levam a estabilidade celular genética. Como uma das causas de neoplasias é uma mutação nesse gen (que arruma as mutações), quando ele é bloqueado, ocorre uma mutação que não pode ser arrumada porque o gen está bloqueado e o câncer se desenvolve. A outra lesão é quando ocorre um bloqueio do gen apoptótico pela neoplasia. Por mais que gen P53 chegue para estimular a apoptose, se ele estiver bloqueado não consegue fazer a morte programada e as células não morrem, assim a lesão/mutação é passada pra frente e o animal desenvolve o câncer. Características principais de uma neoplasia – A primeira é uma autossuficiência em fatores de crescimento, ou seja, pra célula crescer, é necessário que haja estímulos. A célula cancerígena cresce independente desses fatores de crescimento. A segunda característica é a insensibilidade aos inibidores de crescimento (os genes que inibem a mitose estão bloqueados e nada segura seu crescimento), evasão à apoptose (bloqueio do gen apoptótico), imortalidade (já que a apoptose não ocorre), angiogênese sustentada (auto produção de vasos sanguíneos para gerar energia para a multiplicação) e capacidade de invasão (capacidade de driblar o sistema imunológico e invadir tecidos específicos). Todas essas características em apenas um tipo de câncer, dá a célula um poder mitótico muito forte, gerando um câncer com crescimento muito rápido, metástases, etc. A célula que não tem muito poder, não tem todas essas características(poder limitado de mitose com característica de benignidade). O que confere malignidade, agressividade e benignidade ao tumor é a união dessas características em cada célula cancerígena. Os oncogenes (estimuladores) e os supressores (inibidores) são os responsáveis pelo crescimento do tumor, porém é necessário que haja a mutação. O câncer possui 3 estágios: iniciação (iniciando o processo cancerígeno caracterizada pela alteração da molécula de DNA. É onde ocorre a mutação ou epigenética), promoção (onde ocorre a ativação do oncogene e inativação do supressor. Pode durar de 0 – 40 anos. A partir da ativação desses genes ele passa para a próxima fase) e progressão (onde ocorre um poder mitótico descontrolado). Um fator extremamente importante é que seja descoberto o câncer na fase de iniciação ou promoção, isso pode ser feito através do mapeamento genético e a partir dele pode haver a determinação se o paciente tem ou não mutações em seu DNA. Uma neoplasia é formada por dois tipos de tecido: parênquima (que é formado pelas células que estão constantemente em mitose se proliferando chamadas de células neoplásicas que podem ter origem epitelial, mesenquimal ou melanocíticas) e estroma (tecido não neoplásico que dá sustentação Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA para o parênquima, fornecendo tecido fibrovascular de sustentação e nutrição). A angiogênese neoplásica é a formação de novos vasos e é ativada na fase inicial, onde são formados vasos sanguíneos independentes. Esses vasos levam a um aporte nutricional, oxigenação e água. Quando um tumor está crescendo, ele libera substâncias atrativas que atraem os vasos sanguíneos para lá e quando ele chega ocorre a angiogênese em alto grau e quando o vaso leva o sangue para o tumor, ele cresce e aumenta o seu poder mitótico. A capacidade angiogênica define o tipo de neoplasia, o crescimento e a aparência. Se ele produzir muitos vasos o tumor cresce muito rápido e geralmente é maligno (o contrário também é verdadeiro). Esses vasos são produzidos pela VEGF (fator de crescimento endotelial vascular que é liberado pela própria célula cancerígena). Toda neoplasia (benigna ou maligna) tende a ser extremamente vascularizada. Os tumores tem 3 origens básicas: epitelial (todo tipo de epitélio), melanocíticos (melanócitos), mesenquimatosos (tecidos específicos de origem mesenquimal como gordura, tecido fibroso, muscular, cartilagem e osso) e outros. A grande maioria dos tumores tem origem mesenquimatosas, em segundo lugar os epiteliais e em terceiro lugar os melanocíticos. Nomenclatura das neoplasias: o nome do tumor dá duas informações: origem celular e se ele é benigno ou maligno. Para dar a nomenclatura do tumor se depende da sua origem. Epitelial – Se ele for benigno se dá o tecido de origem + OMA no final (lipoma, osteoma, etc). Se ele for maligno se dá o nome CARCINOMA + o nome do tecido (carcinoma gástrico, carcinoma hepático, etc) e no caso das glândulas, já que toda glândula é epitelial se coloca o prefixo adeno tanto para benigno (adenoma de tireoide, adenoma mamário, etc) quanto para maligno (adeno carcinoma de tireoide, adeno carcinoma mamário, etc). Mesenquimal – Se for benigna se coloca o nome do tecido + OMA (não existe diferença para nomenclatura de tumores benignos. Exemplos: lipoma, mioma, hemangioma, osteoma, fibroma, condroma), se for maligna coloca o tecido + SARCOMA (liposarcoma, miosarcoma, hemangiossarcoma, osteosarcoma, fibrosarcoma, condrossarcoma). Os tecidos são: adiposo, muscular, vasos, ossos, fibroso e cartilagem. As exceções geralmente são malignas e formadas por tumores de células que estão presentes no sangue ou soltas nos tecidos (células do sangue, do SNC e dos melanócitos). São exceções porque não valem o sufixo OMA e falar que é benigno, por exemplo: Linfócito = linfoma Todo linfoma é maligno. Macrófago = histiocitoma Mastócitos = mastocitoma Melanócitos = melanoma (maligno), melanocitoma (benigno) Células da glia = glioma Astrócitos = astrocitoma Leucemias = células progenitoras da medula óssea. Nome diferente de todos. A classificação histogenética é classificada na diferenciação: se for bem diferenciado é um tumor benigno, se for moderadamente diferenciado, pouco Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA diferenciado e anaplásico, indiferenciado ou descritivo significa que já aumentam o grau de diferenciação, então podem ser ou são malignos. Há dois tipos de fatores ao dividir as neoplasias em dois grandes grupos: constitucionais ou endógenos (se referem aos fatores individuais como genótipo, fenótipo e enfermidades anteriores que predispõem ao câncer) e os exógenos (fatores que vem e fora para dentro, como o meio ambiente em que o animal se encontra: água, terra, ar, ambiente ocupacional como indústrias químicas, ambiente de consumo como alimentos, medicamentos, produtos domésticos e ambiente cultural como o estilo e hábito de vida). Além disso, existem fatores hereditários. A ação dos carcinógenos depende da suscetibilidade relativa individual que é transmitida geneticamente. A suscetibilidade genética é transmitida para seus descendentes por um motivo desconhecido, mas a neoplasia não é herdada (apenas mutações genéticas). O indivíduo irá desenvolver ou não a neoplasia, isso depende de vários fatores, principalmente diferenciação nos ambientes ocupacionais, químicos, de consumo e cultural. Existem dois tipos de mutação: espontâneas (com causas desconhecidas) e induzidas (causas conhecidas por agentes mutagênicos e é importante saber o que causou para que seja prevenido o aparecimento de mais. Os agentes mutagênicos são divididos por 3 grandes grupos: físicos como traumatismos, raio X, raios UV, químicos, que são todas as drogas e tudo que é químico que se tem contato no dia a dia e biológicos, que são os microrganismos como bactérias, fungos, parasitas e principalmente os vírus). Causas físicas – Dentre as causas físicas, a radiação ultravioleta que é emitida pelo sol é a principal causa de neoplasias. Há dois tipos de radiação: UV-A e UV-B, sendo a UV-A menos danosa, causando o envelhecimento precoce da pele. A radiação UV-B causa queimaduras e está presente nos raios solares entre 10 da manhã às 14 com pico às 12:00 h. O raio UV-B ativa a vitamina D que é essencial para saúde quando for “pego sol” de maneira consciente, ou seja, 10 minutos no horário de pico (para pele mais clara) e 30 minutos (para pele mais escura). Para os animais, isso não importa tanto, mas nas áreas mais expostas, pode haver queimaduras porque eles não ficam expostos ao sol de maneira consciente. O problema da radiação é o comprimento de onda, um comprimento de onda curto (320 - 290 nm) que é a radiação UV-B tem o poder de penetrar nas células causando mutação genética. O comprimento dos raios UV-A é maior (400-320nm), então não há tanto poder de penetração nas células. As predisposições são animais brancos, albinos ou despigmentados pela ausência de melanina, principalmente gatos brancos despigmentados, bovinos/ovinos e o Bull terrier (tem o frontal bastante desenvolvido e sem pelos). Há 3 tipos de tumores de pele mais importantes: carcinoma epidermóide (afeta células mais superficiais. Felinos e na pálpebra de bovinos), carcinoma de células basais (afetam células mais profundas) e o melanoma (tumor de melanócitos). Os animais Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA começam com uma lesão discreta nas pontas das orelhas, focinho e pálpebras que são semelhantes a queimaduras. Carcinoma de células escamosas - É importante diferenciar as lesões do carcinoma das lesões de infecções fúngicas sistêmicas como esporotricose e criptococose, a única maneira de se diferenciar é o exame histopatológico, se for carcinoma haverá a presença de células cancerígenas e senão for haverá presença de macrófagos, fungos, etc. Microscopicamente, o aspecto microscópico apresenta a presença de queratina nas regiões dérmicas porque a queratina é uma proteína que fica na superfície da pele. No exame histopatológico a queratina é encontrada na região profunda da pele, epiderme e derme (mais comum). As lesões iniciais são chamadas de dermatoses actínicas. Radiação solar não é o único fator que leva a um carcinoma, mutações genéticas induzidas quimicamente, mutações da P53, etc também podem causar. Assim, animais mais escuros podem ter neoplasias, a melanina apenas diminui as chances. Osteosarcoma é a neoplasia mais frequente em cães, tem causa idiopática. Geralmente ocorre em ossos longos de raças grandes e em animais mais velhos com 98% com apresentação de metástases. Ocorre proliferação óssea, lise óssea e aumento de volume dos membros principalmente nas regiões citadas acima. No diagnóstico radiológico ocorre a proliferação óssea com a presença de osteólise intensa. Agentes químicos – pode ter ação direta (a própria substância age no câncer. Exemplos: DMSO, imidazol) ou indireta (quando a substância passa pelo fígado, é metabolizada e o composto resultado da sua metabolização é tóxico. Exemplos: alcatrão, nicotina, griseofulvina, inseticidas). Em animais que são fumantes passivos ocorre a incidência de neoplasias principalmente em gatos, pois a nicotina se fixa ao seu pelo e eles se lambem. Os agentes químicos fazem mal a depender do período de exposição (se é por dias, meses ou anos, depende do agente agressor e dos metabólitos) e podem ser reversíveis a partir da cessação da exposição ao agente. Agentes biológicos – São provocados por microrganismos como bactérias, fungos, parasitas e principalmente por vírus oncogênicos. Há 22 famílias de vírus oncogênicos formados principalmente de DNA como o poxvírus, herpesvírus, adenovírus, papovavírus e o vírus da hepatite B e vírus de RNA como oncornavírus. Papilomavírus – tem uma resistência ambiental alta e consegue através do contato direto contaminar o outro animal, se o animal estiver imunossuprimido devido a algum fator ele desenvolve a forma grave da doença. A principio ocorre apenas algumas lesões orais, cutâneas (mais comum onde aparecem verrugas) e oculares. As verrugas crescem porque o vírus afeta as células basais do trato germinativo e há a estimulação da mitose dessas células. Em grandes animais ocorre o mesmo aspecto verrucoso, mas ele pode afetar a glândula mamária, pele e mucosas e em grandes infestações ocorre a parte generalizada da doença. O vírus do papiloma é espécie específico. É interessante que ao fazer a cirurgia para retirada dos nódulos, seja feita uma vacina por meio de alguns desses nódulos para que seja feita a Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA imunização do animal. os nódulos mais recentes que tem uma carga viral maior são colhidos cirurgicamente e são levados para o laboratório onde são triturados e formados um estrato de partículas virais e se acrescenta uma substancia para neutralizar o vírus e assim é formado a vacina que é injetada no animal e as lesões tendem a involuir pela produção de anticorpos em função da vacina. A prevalência dos tumores cutâneos de equinos tem em primeiro lugar o sarcoide, que é muito parecido com o papiloma. Assim é preciso ter cuidado para não confundir os tumores e a diferenciação é feita apenas por meio de exames. O sarcoide tem causas idiopáticas, mas alguns autores afirmam que pode ser causada pelo papiloma vírus. O sarcoide é uma neoplasia muito parecida com o papiloma com a formação de massas verrucosas e o principal é derivado de tecido fibroso podendo ser fibroblastico, verrucoso ou misto. Apesar de ser uma neoplasia comum, é benigno e localmente invasivo. Pode ser único ou vários. O tratamento é cirúrgico. Microscopicamente ocorre a projeção da epiderme, proliferação das células epiteliais e fibroblastos (células do tecido conjuntivo) e no papiloma os aspectos microscópicos envolvem a multiplicação das células epiteliais formando projeções digitiformes (semelhante a dedos). Vírus da leucemia felina (Felv) – Causam neoplasias em gatos. Apesar do nome, provoca linfoma e leucemia. O linfoma é uma neoplasia de tecido linfoide, principalmente linfonodos, mas pode aparecer em qualquer tecido linfoide. É um retrovírus com 4 subtipos (A, B, C, T) sendo o B, C e T mutações do A e ele pega através do contato direto e intimo com animais (saliva, secreções naturais). É comum em animais que tem acesso à rua e tem contato com outros animais não vacinados. Geralmente acometem animais mais jovens. A leucemia é uma neoplasia de células de medula óssea (células progenitoras de medula óssea chamadas de células tronco da medula óssea que é a “fábrica” de produção das células do sangue) e sua nomenclatura é exceção. As leucemias são menos comuns. O linfoma do cão tem origem no tecido linfoide principalmente em linfonodos, baço e fígado. É a neoplasia hematopoiética mais comum entre os cães e se classificam de acordo com o aparecimento do local anatômico: multicêntrico (aumento de todos os linfonodos, sendo necessário o diagnóstico diferencial de causas infecciosas como leishmaniose que causa linfadenopatia bilateral, mas pode acometer apenas um), alimentar (afeta mais o TGI e linfonodos mesentéricos), mediastínico (afeta o linfonodo mediastínico e é menos comum). Além disso pode ser extranodal (fora dos linfonodos e pode ser em quaisquer órgãos, inclusive no cérebro) e epiteliotrópica (afeta a pele e também é chamada de linfoma cutâneo). As neoplasias induzidas por parasitas levam a uma irritação crônica do tecido, é importante lembrar que essa também é a principal causa de hiperplasias, com o passar do tempo a hiperplasia pode virar uma neoplasia. No caso dos vermes isso ocorre também. Exemplos: Cysticercus fasciolaris (gatos) e Spirocera lupi (cães e tem o sítio de parasitose o esôfago que forma um nódulo que irrita a mucosa de forma crônica e futuramente desenvolve um sarcoma). Patologia Veterinária I MEDICINA VETERINÁRIA Sarcoma de aplicação (antigamente chamado de sarcoma vacinal) - Outra causa de inflamação crônica são as reações vacinais (principalmente em gatos) que levam a uma irritação crônica, formando também um nódulo que é o resultado de uma inflamação que dure mais que 3 meses e que com o passar do tempo vira uma neoplasia. Porém ainda há antibióticos e várias medicações injetáveis que levam ao aparecimento de sarcomas. As principais vacinas são as de FeLV e raiva porque na composição dessas vacinas há o alumínio que causa o processo inflamatório. Foi afirmado que o local de aplicação da vacina e outras substancias seria melhor nos membros e as áreas de maior pelo, pele e gordura deveriam ser evitados porque haveria uma predisposição ao desenvolvimento de sarcoma. Porém, um tempo depois foi afirmado que o melhor local seria a ponta da cauda onde aplicações mais volumosas podem ser divididas e aplicadas em locais diferenciados da cauda. As neoplasias mamárias são as neoplasias mais importantes das fêmeas onde a mama fica grande e com aspectos nodulares. A principal causa é o estrógeno e progesterona, ou seja, os anticoncepcionais. O principal anticoncepcional é o ciprionato de estradiol. O problema é que há uma variedade de carcinomas e sarcomas que podem ocorrer nas mamas. A formação de nódulos nas mamas podem ser múltiplos ou únicos e podem ocorrer em várias mamas ou em apenas em uma. A grande maioria dos tumores em gatos são malignos, cerca de 95%, já nas cadelas a porcentagem é de 50- 60%. As neoplasias mamárias podem inflamatórias, sendo o seu pior tipo. Se a neoplasia for benigna tem um tempo de sobrevida alto, se for maligno como um carcinoma simples o tempo de sobrevida diminui.
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