Antipsicóticos

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ANTIPSICÓTICOS 
ESQUIZOFRENIA 
• A esquizofrenia está associada a um defeito na 
atenção seletiva; 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
SINTOMAS POSITIVOS 
• Delírios, alucinações, alteração do pensamento e 
comportamentos anormais – pode apresentar ca-
tatonia (indivíduo imóvel ou com movimento sem 
sentido); 
• Diz-se positivo pois é de estimulação, liberação ex-
cessiva de dopamina; 
• Esses sintomas predominam em jovens; 
SINTOMAS NEGATIVOS 
• Retraimento dos contatos sociais, nivelamento das 
respostas emocionais, anedonia (incapacidade de 
sentir prazer), depressão, déficit de função cogni-
tiva e sintomas de ansiedade; 
• Ausência da ação de glutamato e excesso de dopa-
mina; 
EVOLUÇÃO 
• Pode ser recidivante e remitente (que diminui in-
tensidade) ou pode ser crônica e progressiva; 
ETIOLOGIA 
• Combinação de fatores genéticos e ambientais; 
• Se o indivíduo tem parente de primeiro grau com 
esquizofrenia, a chance de ele ter é de 10%; 
• Associada a um distúrbio do neuro desenvolvi-
mento que acomete o córtex cerebral, o qual 
acontece nos primeiros meses do desenvolvi-
mento pré-natal. 
BASES NEUROANATÔMICAS 
• Envolve a via mesolímbica (sintomas positivos) e a 
via mesocortical (sintomas negativos e cognitivos); 
• Além dessas bases neuroanatômicas, também tem 
as teorias neuroquímicas, que envolvem os dois 
neurotransmissores: dopamina e glutamato; 
o Excesso da ação de dopamina: 
▪ Administração de anfetamina 
promove liberação de dopa-
mina, gerando sintomas com-
portamentais semelhantes ao 
episódio agudo de esquizofrenia 
(sintomas positivos); 
▪ Antagonistas da dopamina e fár-
macos que bloqueiam o armaze-
namento de dopamina em vesí-
culas (como a reserpina) conse-
guem aliviar os sintomas positi-
vos da doença; 
▪ Antipsicóticos atuam como an-
tagonistas da dopamina, alivi-
ando os sintomas positivos; 
o Deficiência na ação do glutamato: 
▪ Ao utilizar antagonistas dos re-
ceptores NMDA (principal re-
ceptor ionotrópico para o gluta-
mato), a ação do glutamato é 
impedida; 
▪ Ex.: Fenciclidina, Cetamina, Di-
zocilpina; 
▪ Na esquizofrenia, tem queda na 
ação do glutamato, associada ao 
hipofuncionamento do receptor 
NMDA, levando à diminuição na 
atividade dos neurônios dopa-
minérgicos mesocorticais, o que 
acarretou nos sintomas negati-
vos (no neurônio dopaminér-
gico, tem menos ação do recep-
tor NMDA – glutamato não se 
liga o que leva diminuição da en-
trada de cálcio e diminuição da 
liberação de dopamina); 
▪ Além disso, o hipofunciona-
mento do receptor NMDA tam-
bém diminui atividade de neurô-
nios gabaérgicos, o que faz com 
que, na via mesolímbica tenha 
aumento da atividade dopami-
nérgica (sendo responsáveis pe-
los sintomas positivos) – na via 
mesocortical, a regulação é di-
reto no neurônio dopaminér-
gico, e, como o glutamato não 
vai atuar no receptor, diminui li-
beração da dopamina; já na via 
mesolímbica, há o receptor 
NMDA em neurônio gabaérgico, 
onde tem menos glutamato atu-
ando, diminuindo a liberação de 
GABA (se fosse liberada atuaria 
em canal de cloro no neurônio 
dopaminérgico, para diminuir a 
liberação de dopamina). 
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS 
• De primeira geração, típicos ou convencionais: clor-
promazina, haloperidol, flufenazina, flupentixol, 
clopentixol; 
o Controle melhor dos sintomas positivos; 
• Atípicos (geram menos efeito colateral motor, por 
atuarem menos na via nigro-estriatal): clozapina, 
risperidona, sertindol, quetiapina, amissulprida, 
aripiprazol, zotepina, ziprazidona. 
o Controle dos sintomas positivos e negati-
vos; 
• Os medicamentos, além de atuarem nos alvos (re-
ceptores), acabam bloqueando a ação de outros 
neurotransmissores (histamina, ACh, 5-HT e nora-
drenalina) – embora bloqueiem esses receptores, é 
o antagonismo do receptor de dopamina que é res-
ponsável pelo efeito antipsicótico, porém, ao blo-
quear esses outros receptores, gera efeito positivo 
para o controle da doença e também efeito colate-
ral. Ao bloquear receptor muscarínico da ACh ou 
atuar como antagonista de 5-HT-2A, previnem 
efeito colateral motor; 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Receptores de dopamina; 
• A classe I envolve os subtipos D1 e D5 e a classe II 
envolve os subtipos D2, D3 e D4; 
• Os antipsicóticos pra serem eficazes precisam blo-
quear em torno de 80% os receptores D2; 
• A primeira geração (típicos) bloqueia receptor D2 e 
D1, mostrando certa preferência por D2; os atípicos 
têm alta afinidade por D2. 
o Dentro dos atípicos, tem algumas exce-
ções, como a clozapina, que continua 
sendo não seletiva entre D1 e D2 e tam-
bém bloqueia receptor D4 (auxiliando a 
reduzir efeito colateral motor); 
• Antagonistas de receptor D2 que se dissociam rapi-
damente (se ligam ao receptor e logo se desligam) 
e agonistas parciais de D2 geram menos efeitos co-
laterais motor, porque se eles se dissociam rapida-
mente ou são agonistas parciais, eles possibilitam 
um pouco de ação de dopamina; 
o Aripiprazol: único agonista parcial; 
o Clozapina, olanzapina e sertindol: antago-
nistas que se dissociam rápido; 
▪ Diminuem hiperatividade na via 
mesolímbica (controlar sintomas 
positivos) e controlam estimula-
ção suficiente na via mesocorti-
cal (controlar sintomas negativos 
e cognitivos) e na via nigrostriatal 
(reduzir efeito colateral motor). 
 
• Os sintomas negativos na região mesocortical estão 
associados a uma diminuição de dopamina – não é 
tão grave por ter mais receptores D1 do que D2; 
• Fármacos que atuam como antagonistas de recep-
tor 5HT2A são vantajosos, por aliviar deficiências 
negativas, cognitivas e efeito colateral motor. 
RECEPTORES DE SEROTONINA 
• 5HT2A: receptor acoplado às proteínas Gi e Go – 
inibição neuronal; 
o Na via nigrostriatal, 5HT2A controlam a li-
beração de dopamina – antipsicóticos que 
atuam como antagonistas desse receptor 
na via nigroestriatal, causam diminuição 
na liberação de serotonina e aumento na 
liberação de dopamina – diminuindo 
efeito colateral motor; 
▪ Ex.: Olanzapina e Risperidona; 
o Na via mesolímbica, o antagonismo de 
5HT2A diminui a liberação de serotonina e 
aumenta dopamina, o que é ruim nessa 
via – porém, como os antipsicóticos tam-
bém atuam de forma potente antagoni-
zando receptor D2 na via mesolímbica, 
isso é suficiente para impedir ação da do-
pamina, diminuindo os efeitos positivos (o 
efeito combinado em D2 e 5HT2A neutra-
liza o aumento da função da dopamina). 
o No circuito mesocortical, o antagonismo 
de 5HT2A (diminuição da liberação de se-
rotonina) estimula liberação de dopamina 
e de glutamato, aliviando os sintomas ne-
gativos da doença – se for antagonista dos 
dois (D2 e 5HT2A), é mais potente. 
• Receptor 5HT1A (auto receptor): fármaco deve 
atuar como agonista ou agonista parcial desse re-
ceptor, diminuindo liberação de serotonina e favo-
rece liberação de dopamina; 
o Ex.: Quetiapina (agonista parcial) – atu-
ando na via nigrostriatal inibe efeito cola-
teral motor. 
BLOQUEADORES DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
• Exemplos: periciazina (alguns fármacos antipsicóti-
cos fenotiazínicos) e olanzapina (antipsicóticos ati-
vos) – ambos são antagonistas muscarínicos e dimi-
nuem efeito colateral motor, porque o antago-
nismo de receptor D2 na via nigroestriatal estimula 
liberação de acetilcolina – que vai atuar em recep-
tor muscarínico, gerando efeito colateral motor; 
o Por atuar como antagonista de D2 e ser 
antagonista muscarínico impede que a 
acetilcolina atue no receptor muscarínico, 
diminuindo efeito colateral motor; 
EFEITOS COMPORTAMENTAIS DOS ANTIPSICÓTICOS 
• Estado de apatia, redução da iniciativa, poucas 
emoções, demora em responder a estímulos exter-
nos, sono, tendência agressiva é inibida; 
• Efeitos diferem dos ansiolíticos e hipnóticos porque 
os ansiolíticos e hipnóticos geram sonolência e con-
fusão com euforia e o antipsicótico gera sonolência 
e confusão, mas com apatia; 
• Tem efeito antiemético que previne náuseas e vô-
mitos, decorrente do bloqueio de receptor de sero-
tonina, de dopamina,acetilcolina e histamina no 
tronco cerebral – na zona quimioceptora; 
EFEITOS ADVERSOS – DISTÚRBIOS MOTORES: 
• Envolvem distonias agudas e as discinesias tardias 
e ambos são efeitos colaterais extrapiramidais as-
sociados ao bloqueio de receptor D2 na via nigros-
triatal – são mais intensos para os fármacos de pri-
meira geração ou típicos (desvantagem); 
o A distonia aguda consiste em movimentos 
involuntários, agitação, espasmos muscu-
lares, protrusão da língua, ficar com o 
olhar fixo pra cima e também torcicolo, 
além disso, aparecem sintomas da doença 
de Parkinson; 
o As distonias agudas geralmente aparecem 
nas primeiras semanas de quem faz uso 
desses antipsicóticos. 
• Se o indivíduo suspender o uso, é reversível. Se con-
tinuar com o uso, esses movimentos tendem a ser 
reduzidos, ocorrendo certa tolerância. Em função 
dos antipsicóticos gerarem esse efeito, é vantajoso 
bloquearem os receptores muscarínicos e serotoni-
nérgicos para conseguir reduzir essas distonias agu-
das (causa bloqueio de receptores muscarínicos e 
de 5HT2A e 5HT1S: diminui efeitos motores dos an-
tagonistas de dopamina); 
• A discinesia tardia não aparece no início do uso do 
fármaco, vai aparecer meses ou anos após a utiliza-
ção. Ela acomete principalmente os indivíduos que 
fazem uso dos de primeira geração. 
• De um modo geral 20-40% dos indivíduos que fa-
zem uso dos de 1ª geração, vão desenvolver depois 
de anos a discinesia tardia (movimento involuntá-
rio). A diferença é que a distonia aguda é reversível 
e a discinesia tardia é irreversível (depois que o in-
divíduo apresenta essa doença, mesmo que pare 
com o medicamento ele não consegue reverter o 
processo); 
o Discinesia é caracterizada por movimen-
tos involuntários (de face, língua, troncos 
e extremidades); 
• A distonia ocorre no início do uso e a discinesia só 
depois de anos, geralmente também aparece em 
indivíduos que também tiveram esquizofrenia com 
mais de 50 anos; 
• Quanto aos efeitos endócrinos a dopamina, atu-
ando em D2 na adeno-hipófise, inibe a liberação da 
prolactina e estimula a liberação de GH. O antipsi-
cótico por bloquear D2 aumenta liberação de pro-
lactina e causa diminuição na secreção de GH. 
Quanto à liberação de prolactina isso gera cresci-
mento de mamas, pode gerar dor, lactação e 
edema. 
• Outros efeitos adversos vão estar relacionados aos 
mecanismos dos demais receptores: 
o Bloqueio de receptor muscarínico: efeito 
colateral periférico (constipação, reten-
ção urinária, diminuição de secreções, 
boca seca, visão embaçada, pode em 
longo prazo causar aumento de pressão 
intraocular – aumentando a chance de 
glaucoma, também pode favorecer taqui-
cardia por impedir ação da acetilcolina no 
músculo cardíaco), mas tem grande vanta-
gem por inibir efeito colateral motor. 
Também como efeito colateral gera blo-
queio de receptor α1 adrenérgico, por isso 
favorece vasodilatação, podendo gerar hi-
potensão ortostática (quando o indivíduo 
está deitado ou sentado e se levanta e 
pode quase desmaiar, por impedir o pro-
cesso de vasoconstrição, que iria aumen-
tar o débito cardíaco que iria oxigenar o 
cérebro em um processo normal, mas por 
gerar vasodilatação pode causar essa hi-
potensão ortostática – ou postural); 
o Bloqueio de receptor de serotonina:dimi-
nui efeito colateral motor, porém está as-
sociado ao ganho de peso – aumenta ape-
tite por impedir ação da serotonina em re-
ceptores que controlam o estado de saci-
edade; 
o Bloqueio de receptor de histamina (H1): 
sedação e também gera o efeito antiemé-
tico. Pode causar icterícia leve (clorproma-
zina) que é vista através de exame 
hepático – ela causa aumento da atividade 
da fosfatase alcalina, que também é uma 
enzima hepática. Outro efeito colateral 
que pode acontecer é leucopenia e agra-
nulocitose (é raro), mas geralmente acon-
tece no início do tratamento (clozapina – 
um fármaco bastante eficaz que não gera 
leucopenia e agranulocitose é a olanza-
pina – atípico). Também podem causar le-
sões urticarianas na pele e de forma mais 
grave pode causar rigidez muscular, au-
mento da temperatura e confusão mental 
(relacionado a dose). – reversível, mas se 
não for revertido, pode levar a insuficiên-
cia renal ou cardíaca e até a morte. 
EFEITOS FARMACOCINÉTICOS 
• A relação entre a concentração plasmática e o 
efeito clínico é variado, de forma que não existe 
uma dose certa para todos os indivíduos – existe 
sempre ajuste de dosagem para quem faz uso de 
antipsicóticos; 
o A escolha acontece com base na “tenta-
tiva e erro” - inicia-se com uma dose pe-
quena e vai observando os efeitos tera-
pêuticos e colaterais gerados; 
• Meia-vida: em torno de 15-30hrs. 
• Sofrem metabolismo hepático. 
• Vias de administração principais: via oral e também 
pode ser utilizado por via intramuscular (liberação 
lenta); 
USO CLÍNICO 
• Amplamente usados no tratamento da esquizofre-
nia, mas existem várias outras condições que tam-
bém se faz uso de antipsicóticos hoje em dia: emer-
gências comportamentais agudas, depressão psicó-
tica, depressão bipolar, depressão unipolar associ-
ado a um antidepressivo clássico, mania, compor-
tamento antissocial desviante, tiques motores, so-
luço intratável e autistas. 
SULPIRIDA 
• Além da ação antipsicótica, também tem ação anti-
depressiva específica (em doses mais baixas do que 
para o efeito antipsicótico) – esse efeito antide-
pressivo está associado aos altos níveis na ação da 
dopamina – (estimula liberação de dopamina); 
FENOTIAZINAS E FÁRMACOS RELACIONADOS 
• Antieméticos (usado para esse efeito só se for ex-
tremamente necessário, pois tem mais efeito cola-
teral); 
• Exemplo: domperidona; 
INCONVENIENTES 
• São eficazes em 70% dos esquizofrênicos; 
• Para os que são resistentes, usa-se clozapina, que é 
atípico;