ANEMIAS MICROCÍTICAS E HIPOCRÔMICAS

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UNIVERSIDADE FEDERAL DA FRONTEIRA SUL 
ALAN R F PAZ JÚNIOR
PASSO FUNDO 2021
ANEMIAS MICROCÍTICAS E HIPOCRÔMICAS
Anemia: Diminuição da taxa de Hb abaixo dos níveis mínimos arbitrados pela OMS: Homens: 13 g/dl, Mulheres: 12 g/dl, Gestantes: 11 g/dl, Crianças: variável - faixa etária
HEMOGLOBINA: Formada por 4 cadeias de globinas, que se juntam e formam a Hb, visualiza-se a HbA1 (mais presente, 95 a 98%), HbA2 e HbF (fetal, com o passar dos anos vai sumindo). Sua principal função é a absorção, transporte e liberação de oxigênio aos tecidos. Localizam-se exclusivamente nos eritrócitos e a porção que contém o ferro é denominada Heme, enquanto a porção proteica chama-se de globina.
Transporte de O2 dos pulmões tecidos e do CO2 dos capilares teciduais -> pulmões. Cada molécula de O2 se fixa a um átomo de ferro do heme (cada molécula de Hb tem 4 grupos de heme e cada molécula transporta 4 moléculas de O2. Curva de dissociação de O2 – varia em razão da concentração de oxigênio (desvio para a direita corresponde a uma maior quantidade de O2 liberado aos tecidos).
· HbA1: Hemoglobina adulta, 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta – 95% do total
· HbA2: 2 cadeias alfa e 2 cadeias delta, 2% do total
· HbF: Principal hemoglobina no feto e recém-nascido, correspondendo a 60% da Hb total até o 8º mês de gestação e sendo posteriormente substituída pela HbA1. No adulto, corresponde a menos de 5% da hemoglobina total, tendo baixa afinidade pelo O2 e ligando-se fracamente ao 2,3-DPG 
As Anemias são classificadas conforme seu VCM, podendo estar normal, baixo ou aumentado. A principal causa de VCM baixo (microcítica) é a anemia ferropriva, podendo estar relacionada a sangramentos (causa mais comum em adultos) ou alimentação (causa mais comum em crianças). Em mulheres adultas, pensa-se em menstruação e, em idosos, atentar para o trato gastrointestinal. No caso das causas não ferroprivas, temos as doenças crônicas, talassemias e anemias sideroblásticas.
VCM 80 – 100 (NORMOCÍTICAS): Pacientes em politrauma com sangramento maciço terão uma anemia aguda, com queda da Hb mas ainda com VCM normal (não deu tempo de compensar), classificando-se como normocítica. Perdas súbitas de sangue, anemias hemolíticas sem reticulocitose, anemias de doença crônica, anemias em neoplasias e deficiências de produção.
VCM > 100 (MACROCÍTICAS): Quanto às macrocíticas, as principais causas serão associadas a etilismo (deficiência vitamínica, B12 e ácido fólico). Outras causas possíveis são, então, as mielodisplásicas, doenças hepáticas, anemias hemolíticas e uso de antimetabólicos.
VCM < 80 (MICROCÍTICAS): No caso das ferroprivas, as principais causas são a carência alimentar, absorção inadequada, aumento de demanda, hemorragias e envenenamento por chumbo. Nas não ferroprivas, destacam-se as doenças crônicas, talassemias e anemias sideroblásticas.
O QUADRO CLÍNICO cursa com descoramento sanguíneo, palidez, hipoxemia (redistribuição circulatória, palidez, anorexia, náuseas, diarreia), hipóxia do SNC (irritabilidade, cefaleia, tonturas, lipotimias, escotomas, insônia), hipóxia muscular (fadigabilidade, dores em MMII), hipóxia miocárdica (dispneia de esforço, taquicardia, palpitações, dor anginosa, insuficiência cardíaca) e baixa viscosidade sanguínea (hipercinesia circulatória, sopro anorgânico e sintomas anteriores). O quadro vai depender de quanto está a Hb e o quanto o paciente está acostumado com aquele valor.
· Hb > 9 g/dl: Irritabilidade, fatigabilidade, dispneia aos esforços físicos continuados, angina se insuficiência coronária latente e palidez notada com especial atenção ao exame físico
· Hb entre 6 e 9 g/dl: Palidez evidente, pode haver sopro anêmico, taquicardia, dispneia e fadiga aos menores esforços.
· Hb < 6 g/dl: Sintomas presentes no desempenho das atividades secundárias.
· Hb < 3,5 g/dl: Insuficiência cardíaca iminente, toda atividade é impossível.
Anemia microcítica e hipocrômica – anemia ferropriva:
HCM < 26 e VCM < 80. A principal causa a se pensar em um primeiro momento é a ferropriva, seguido de doenças crônicas, talassemias e anemias sideroblásticas. A hemácia não está formando direita, hemoglobinização deficiente, acarretando no aparecimento de hemácias pequenas.
· ANEMIA FERROPRIVA: Causa mais comum de anemia, se apresentando na forma de eritrócitos pequenos (microcíticos) e pálidos (hipocrômicos). Acomete 50% das gestantes, 25% das mulheres que menstruam e 3% dos adolescentes homens, totalizando mais de bilhões de pessoas ao redor do mundo (3° risco global para saúde).
Metabolismo e ciclo do ferro: A quantidade corporal total de ferro em um indivíduo normal está em torno de 50 mg/kg no homem e 35 mg/kg na mulher, de modo que, cerca de 70 a 75% dessa quantia é encontrada nas hemácias(ligada ao heme da hemoglobina), 25% nas proteínas ferritina e hemossiderina (compartimentos armazenadores, células da mucosa intestinal, macrófagos no baço e medula óssea) e 2% circulando no plasma ligado à transferrina. Tanto a ferritina, quanto a hemossiderina e a transferrina são proteínas capazes de ligar o ferro, podendo ser encontradas tanto no plasma quanto no meio intracelular.
· Ferritina: Principal responsável pelo armazenamento do ferro no organismo, capaz de armazenar grandes quantias e, ainda assim, manter um reserva para mais estoque. Da mesma maneira, é também capaz de mobilizar rapidamente grandes quantidades do ferro quando necessárias. A concentração sérica de ferritina é diretamente proporcional às reservas de ferro no organismo.
· Hemossiderina: Derivado da ferritina após proteólise por enzimas lisossomais, funciona como proteína armazenadora de ferro, mas de liberação mais lenta.
· Transferrina (Siderofilina): Proteína sintetizada pelo fígado responsável pelo transporte do ferro no plasma, agindo como um link entre os principais depósitos reciduais do metal e o setor eritroide da medula óssea.
Ciclo do Ferro: O duodeno e o jejuno proximal são as regiões intestinais responsáveis pela absorção de todo o ferro alimentar (em pessoas normais o percentual de ferro absorvido pela mucosa intestinal não ultrapassa 50% do ferro ingerido). Essa absorção varia conforme o alimento ingerido, a presença de outros alimentos que inibam ou estimulem a absorção desse ferro e a necessidade do organismo. Existem duas formas de ferro provenientes da dieta, a forma heme (alimentos de origem animal) e a forma não heme (alimentos de origem vegetal), a primeira melhor absorvida (pH ácido e vitamina C facilitam e aumentam a absorção do ferro não heme, de origem vegetal).
O ferro dietético, absorvido pelas células da mucosa intestinal, poderá ser incorporado pela ferritina presente nas próprias células da mucosa ou poderá ser transportado através da célula intestinal para um transportador na membrana basolateral – a ferroportina – ligando-se, depois, à transferrina plasmática (apenas se as necessidades corpóreas de ferro assim determinarem). Caso permaneça no interior das células intestinais, sem de fato ser absorvido, o processo normal de descamação ocorrerá e a renovação celular se encarregará de eliminá-lo (uma das principais vias de eliminação corpórea do ferro é a via fecal).
A HEPCIDINA, um hormônio sintetizado no fígado, desempenha um papel central na regulação do metabolismo do ferro: ela tem a capacidade de se ligar à FERROPORTINA, inibindo o transporte de ferro pela membrana basolateral do enterócitos em direção ao plasma. Quem controla a ferroportina é a hepcidina e uma molécula é inversalmente proporcional à outra, logo, um aumento de uma causa a diminuição de outra. Um aumento do IL-6 (citocina inflamatória), por exemplo, causa um aumento da hepcidina e uma diminuição da ferroportina, impedindo a saída do ferro do enterócitos para o plasma e causando o surgimento de um quadro de anemia. Doenças crônicas diversas comumente cursam com aumento do IL-6 e, consequentemente, com essa prisão do ferro, ocasionando a chamada Anemia de doença crônica. No caso da anemia ferropriva, por outro lado, há um aumento da ferroportina com o objetivo depermitir uma maior entrada de ferro para a circulação, causando uma diminuição da hepcidina. Hipóxia + Hepcidina.
Da mucosa intestinal, o ferro ganha a corrente sanguínea e se distribui para diversos tecidos do corpo, em especial a medula óssea e o fígado. O ferro livre, na sua forma ferrosa ou elementar, é uma molécula tóxica ao organismo e, portanto, circula na corrente sanguínea aderido à transferrina (siderofilina), molécula sintetizada no fígado e que apresenta capacidade de capturar e transportar duas moléculas de ferro.
· Na MEDULA ÓSSEA, a transferrina plasmática atinge receptores nas membranas dos eritroblastos e libera o ferro transportado, podendo esse ferro ser armazenado pela ferritina dentro das próprias células da medula ou podendo ser captado pelas mitocôndrias dessas células e introduzido numa protoporfirina, para formar o heme e tomar parte na composição de uma molécula de Hb.
· No BAÇO, quando as hemácias se tornam senis, são fagocitadas por macrófagos que rompem a membrana celular e dissociam a hemoglobina em moléculas de globina e heme. O ferro reciclado dentro dos macrófagos esplênicos pode ser estocado pela ferritina e hemossiderina dos próprios macrófagos ou pode ser liberado no plasma, se ligando à transferrina e sendo novamente captado pelos eritroblastos na medula óssea.
Como não existe nenhuma via de eliminação ativa do ferro, um quadro de ferropenia é atingido quase sempre através de perda sanguínea. Em geral, pacientes que desenvolvem carência de ferro são aqueles que menstruam ou que apresentam perda sanguínea repetida, crônica, suficiente para esgotar completamente os estoques de ferro nos macrófagos (geralmente após 3 meses de perda de ferro). O sangramento crônico é a principal causa de anemia ferropriva e sangramentos agudos nem sempre irão causar anemia ferropriva (ferro armazenado nos compartimentos).
OBS: O FERRO atua na síntese da Hb (localizando-se no centro da molécula heme), fazendo o transporte de e- para a respiração, síntese de DNA e reações enzimáticas. O ideal é que o ferro absorvido na alimentação seja proporcionalmente perdido e que o indivíduo tenda ao equilíbrio. Valores ideais de ferritina estão em torno de 0,3 a 1,5g e 2mL de menstruação causam perda de cerca de 1mg de ferro (desequilíbrio no sistema). Homem 70kg (3,5g – 50mg/kg), Mulher 60kg (2,1g – 35mg/kg). O Ferro vem ingerido da dieta, seja da forma ferrosa ou elementar (4 mg de Fe/dia). Não existe um mecanismo de excreção ou perda de ferro, as mulheres ainda perdem na menstruação, mas os homens não (por isso aceita-se um valor de Hb um pouco maior como o normal nos homens). Poucas concentrações são perdidas no suor e fezes, mas irrelevante.
Etiologia:
Para desenvolver um estado ferropênico é necessário que haja um balanço negativo do ferro corporal, até que seja consumido todo o estoque armazenado desse metal. Os pacientes mais frequentes são mulheres que menstruam, mas qualquer indivíduo que apresente perda sanguínea crônica ou carência alimentar pode desenvolver.
As principais causas de anemia ferropriva DEPENDEM DA FAIXA ETÁRIA, na criança é alimentar, na mulher por sangramento (menstruação) e no homem alimentar também. Crianças, gestantes e mulheres amamentando apresentam uma necessidade um pouco maior de ingesta de ferro. Pacientes que moram no interior, com alimentação um pouco precária e alimentos pouco limpos, podemos estar acometidos por um quadro de verminose intestinal, responsável pelo “roubo” do ferro ingerido. Atentar apara perdas sanguíneas (clínicas ou ocultas), relacionadas a menstruação e sangramento gastrointestinal (hemorroidas, doença péptica ulcerosa e câncer de cólon).
Outras causas estão associadas a hemodiálise, verminose (frequente em crianças), gastrectomia com by-pass do duodeno/hipocloridria (não absorve), doença celíaca (enteropatia, má absorção no duodeno), úlcera péptica ou doença esofágica. Em pacientes com mais de 50 anos, devemos excluir câncer de cólon ou outros, mesmo se ainda estiver em ciclo menstrual!! Gestantes tem uma perda média elevada de ferro, proveniente de um aumento da massa de hemácias, perda para o feto e perda sanguínea no parto, logo, a reposição de sulfato ferroso tem sido rotina durante a gestação (profilaxia).
Quadro clínico:
Sintomas gerais de anemia: Fraqueza, cansaço, sonolência, dispneia, cefaleia e irritabilidade. Esplenomegalia pode ser notada em 10% dos casos, não sendo comum mas também não excluindo o diagnóstico de anemia ferropriva. Síndrome das pernas inquietas pode estar presenta como resultado da hipoxemia em MMII. 
Sintomas específicos de anemia ferropriva: Criança que começam a comer areia ou terra de uma hora para a outra, PICA (perversão do apetite por terra, barro, papel), PAGOFAGIA (perversão do apetite por gelo), BEETURIA (urina avermelhada após ingesta de beterraba), GLOSSITE (língua despapilada), QUEILITE ANGULAR (lesões nos ângulos da boca por ressecamento), COILONÍQUEA (unhas em colher). Síndrome de PLummer-Vinson: Disfagia pela presença de membrana fibrosa esofágica.
Diagnóstico:
· Ferritina: Proteína armazenadora do ferro e proteína de fase aguda (prova inflamatória).
· Hemossiderina: Proteína insolúvel em água formada a partir da proteólise da ferritina por enzimas lisossomais, é a molécula visível à microscopia. Transferrina (Siderofilina): Proteína transportadora do ferro, produzida pelo fígado (capaz de se ligar a duas moléculas de ferro). Sideremia: Ferro sérico.
PERFIL DO FERRO: Ferro + Ferritina (reserva de ferro) + Índice de Saturação da Transferrina (representa o percentual de todos os sítios de “massa total transferrina” que estão ocupados por ferro)
TIBC (Total Iron Binding Capaciry): Corresponde aos sítios de transferrina ligados ao ferro mais os sítios de transferrinas não ligados ao ferro, somatório dos sítios de ligação mais os não ligados. Corresponde à massa total de transferrina, havendo um aumento na produção hepática de transferrina nos casos de ferropenia.
A Ferritina é o primeiro exame a alterar e, quando estiver muito baixa, ativa a cascata que culmina na alteração dos demais.
Aumento da Transferrina Aumento da capacidade de ligação do Ferro à Transferrina Menores taxas de Ferro ligado à Transferrina Ferro sérico reduzido Saturação de Transferrina baixa Ferritina sérica baixa (depósito de Ferro reduzido) CTLF (TIBC, capacidade de ligação do ferro) elevada Receptor solúvel de TF alto.
No HEMOGRAMA, identifica-se uma anemia microcítica (VCM < 80), hipocrômica, com reticulócitos (hemácia mais jovem) normais ou reduzidos, anisocitose (RDW > 16%, variação no tamanho e forma da hemácia, o organismo tentará compensar a deficiência de ferro e passará a produzir hemácias novas e deformadas, com tamanhos variados), poiquilioicitose e plaquetose (aumento de plaquetas). O padrão ouro é a biópsia de medula óssea com coloração azul da Prússia, mas não é feito na prática.
Investigar sempre sangramento visível ou oculto, em pacientes acima de 50 anos sempre realizar EDA e colonoscopia. Em mulheres, investigar a parte ginecológica (US transvaginal, miomas ou alterações endometriais), se exames normais prosseguir investigação de intestino delgado (angiectasias, neoplasia, DII), normalmente por cápsula endoscópica.
Tratamento: 
Ferro oral: Via preferida para reposição, feita pelo Sulfato Ferroso 300 mg 3x/dia e Ferro elementar 60 mg por 3 a 6 meses após normalização do hemograma. Ferro parenteral: Se efeitos colaterais intratáveis do TGI, má absorção, deficiências graves por perdas sanguíneas incontroláveis. Complicações: reações anafiláticas, doença do soro tardia, exacerbação dos sintomas de AR, escurecimento da pele, necrose muscular, flebite. A duração do tratamento é até que a ferritina sérica esteja normalizada (> 50) por 4 a 6 meses, as vezes até 12 meses
Transfusão de hemácias: Somente para pacientes intratáveis ou com sinais de hipóxia grave (isquemia miocárdica ou cerebral), instabilidade hemodinâmica ou Hb abaixo de 5 ou abaixo de 6 com instabilidade.
Anemia carencialDiminuição da ferritina Aumento da Transferrina (TIBC) Fim do estoque de Ferro nos tecidos Diminuição do VCM Diminuição da Hb Elevação do RDW (Anisocitose)
Outras causas de anemia microcítica e hipocrômica:
· Deficiência de ferro: diminuição do ferro sérico, ferro medular ausente, eletroforese de hb normal, ferritina baixa.
· Anemia sideroblástica: aumento do ferro sérico, aumento do ferro medular, ferritina aumentada, eletroforese normal
· Talassemia: ferro sérico normal, ferro medular normal ou aumentado, ferritina normal ou aumentada, eletroforese BH alterada.
· Anemia de doença crônica: ferro sérico normal ou diminuído, ferro medular normal aumentado, ferritina normal ou aumentada, eletroforese hb normal.
1. Talassemias: 
Grupo de doenças genéticas, com produção diminuída ou ausente das cadeias globínicas normais da hemoglobina. A talassemia faz parte da anemia hipocrômicas e microcíticas, mas também pode causar hemólise. Característica hereditária. Redução da produção das cadeias Alfa e redução da hemoglobina nessas cadeias alfa. Excesso de cadeias gama no feto e beta no adulto. Hemoglobina instável, busca oxigênio mas nem sempre vai conseguir. Fáscies típicas de talassemia severa. Alfa-Talassemia minor, Beta-Talassemia (aumento de HbA2), Beta-Talassemia Minor, intermediária ou Major (de Cooley).
2. Anemia sideroblástica:
Utilização inapropriada de ferro para a síntese de Hb, mesmo havendo quantidades suficientes de ferro no organismo. O Fe acumula-se nas mitocôndrias dos eritroblastos, dando origem a sideroblastos em anel. Eritropoese ineficaz com acúmulo de ferro medular e anemia hipocrômicas concomitante. Pode estar relacionada a fatores hereditários, adquiridos ou devido a mielodisplasias. Transmitida hereditariamente, ligada ao cromossomo X, levando a um defeito no metabolismo mitocondrial ainda não muito claro. Investigação de história familiar detalhada procurando anemia, especialmente em parentes do sexo masculino, é importante. Quadro clínico com sintomas usuais de anemia, fadiga, diminuição da tolerância à atividade física e tonturas, o esfregaço de sangue revela hipocromia, microcitose e basofilia. Permanece no DD de pacientes com deficiência de ferro e anemia refratária à reposição de ferro. A medula óssea revela a presença dos sideroblastos em anel.