Farmacodinâmica e Diuréticos - RESUMO

Prévia do material em texto

Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
1
Farmacodinâmic� � Diurétic�
Conceitos: agonistas e antagonistas. Tipos de: A- agonismo e B- antagonismo
(diurético).
Farmacodinâmica - o que o fármaco faz no organismo do indivíduo. O mecanismo
de ação do fármaco. Modula uma resposta já existente. A modulação
acontece quando o ligante, que pode ser o fármaco, vai se associar ao
receptor (diante de uma afinidade) gerando uma resposta (positiva ou
negativa) que varia de acordo com o tipo do receptor. Receptor com domínio
intra e extracelular. Fosforila -> transdução de sinal -> resposta positiva.
Um composto que se liga ao receptor e estimula uma
atividade -> agonista. Ligante se associando
exclusivamente ao receptor ativo -> resposta máxima ->
agonismo total.
Outro tipo de agonista se liga a um outro tipo de receptor
-> resposta que ele dá é uma resposta contrária quando o
ligante se ligava no receptor do tipo 1 -> gerando uma
atividade só que a atividade não vai ser positiva -> agonismo
inverso (quando o ligante se associa a um receptor que
dá uma resposta contrária ao receptor constitutivo).
Agonista (composto que se liga a um receptor e gera uma atividade, sendo ela
positiva ou negativa).
Se liga a um receptor que tem uma resposta positiva e outro receptor com
resposta negativa, mas se liga com mais afinidade em um deles, afinidades
diferentes -> agonismo parcial.
Antagonista -> não gera atividade, mas gera uma resposta (negativa).
Resposta sempre contrária ao agonista, seja ele total ou inverso. Ele bloqueia
o agonista.
No mesmo sítio dos agonistas que geram atividade -> competir pelo mesmo
sítio -> antagonista competitivo que pode ser deslocado, dissociado se tiver
um aumento na quantidade de agonista. O antagonista competitivo reversível
-> consegue quebrar a "deslocação".
Antagonista que se mantém no sítio de ligação -> antagonista competitivo
irreversível (tóxicos), não se dissocia do receptor, independentemente da
quantidade do agonista.
M. esquelética -> receptor nicotínico. No neurônio têm um neurotransmissor -> ACH
que ao ser liberada, se liga no receptor nicotínico -> cels ativa os filamentos de
actina e miosina -> processo de contração. Para regular os níveis de ACH para
evitar contrações exacerbadas -> temos uma enzima chamada de
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
2
acetilcolinesterase que terá como ação, a degradação da ACH -> acetil + colina ->
que retornar pró neurônio -> fusão…..
Agentes antagonistas -> podem bloquear de forma reversível (fisostigmina) ou
irreversível (paration). Quando inibe a enzima -> não degradação da ACH ->
aumentando o estado de contração -> fisostigmina. EX: miastenia grave ->
destruição do receptor.
Antagonista irreversível -> contínua independentemente da concentração de
ACH -> paration -> degeneração walleriana.
Antagonista que muda a conformação do receptor -> bloqueia a ação do
agonista por mudar o receptor -> antagonismo não competitivo, sem receptor
ou alostérico.
Membrana do neurônio dopaminérgico -> quando induzia parkinson -> TNF alta no
receptor TNFR1 -> com transdução do sinal -> aumento da sobrevida -> proliferação
celular. Na região citoplasmática -> domínio de morte com receptor TNFR 2 -> morte
celular, apoptose. Porém o TNFR 1 tem uma afinidade maior -> TNF-alta em baixa
quantidade.
Diuréticos -> através da urina.
Compostos que aumentam o fluxo de
urina -> aumenta a excreção de água e
sódio. Tratar situações de edemas,
hipertensão, insuficiência renal, ICC, cirrose
hepática… Edema: pressão hidrostática
(aumento), pressão coloidosmótica
(diminuição), obstrução dos vasos
linfáticos.
Unidade formadora da urina é o néfron.
Cápsula de bowman, túbulo contorcido
proximal, região de ramo descendente
espesso do néfron, ramo delgado da alça de henle que produz um ramo ascendente,
ramo espesso da alça de henle, túbulo contorcido distal, ducto coletor.
Néfron divido em 4 subunidades, proximal, alça de henle, distal e ducto
coletor. Fármacos com mecanismos de ação diferentes de cada ponto
específico.
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
3
Mácula densa.
Passagem dos solutos entre às membranas. Células dos túbulos renais -> luz do
sangue, vasos peritubulares. 3 bombas, tipos de transportadores -> um que
permite a retirada do composto A e capturar um composto do sangue para a
luz B, são dependentes do ATP, aumento do metabolismo -> transportador
ativo primário (antiporte) -> doa energia do ATP para outro transportador ->
transportador ativo secundário (simporte) que caminham na mesma direção o
A e B
No túbulo contorcido proximal -> inibidores dá adrenase carbônica. Luz
(apical) e Sangue (basolateral). Na luz temos o sódio e o bicarbonato. Temos
um canal antiporte só de prótons que vai entrar para a célula e o H+ sai das
células que se associando ao bicarbonato -> ácido carbônico. Ainda na porção
apical, temos uma enzima que é chamada de anidrase carbônica (catalisador).
-> CO2 + H2O. O CO2 vai entrar na célula por difusão simples puxando água
por osmose. Já na célula, eles se associam (CO2 + H2O) -> ácido carbônico.
Este por sua vez, vai sofrer novamente a ação dá anidrase carbônica -> tanto
na porção citoplasmática como apical dá célula, porém são isoformas
diferentes.
Sódio sai na porção basolateral e potássio entra (bomba de sódio-potássio
ATPase). Reabsorção de sódio e água no túbulo contorcido proximal.
1. Inibidores da anidrase carbônica -> SULFA e Acetazolamida (diminui
produção de humor aquoso, diminuindo a pressão intraocular, tratamento do
glaucoma)
bloqueio da anidrase carbônica intracelular -> aumento do ácido carbônico ->
pH cai -> bomba ATPase vai ser inibida. Aumentando o número de Na+ e HCO3
na parte apical (aumenta excreção da água e do sais -> alcalose urinária) e
diminuição na parte basolateral (acidose - hipertensão compensatória). A
água que iria para o sangue por osmose, não vai mais porque a concentração
sanguínea diminui.
Sódio em excesso na luz do túbulo -> passando na mácula densa -> aciona o
sistema renina angiotensina aldosterona -> hipertensão compensatória.
Humor aquoso -> precisa ser drenado.
Definição ➔ São fármacos que aumentam a velocidade do fluxo de urina. No entanto,
diuréticos clinicamente úteis aumentam a taxa de excreção do Na+ (natriurese) e de
um ânion associado, em geral o Cl-.
Tradicionalmente ➔ a classificação dos diuréticos se baseavam em um mosaico de
conceitos, como: Local de ação (Diurético de alça), eficácia (diurético de alto limiar),
Estrutura química (diuréticos tiazídicos), Semelhança de ação com outros diuréticos
(diuréticos semelhantes a tiazídicos), efeitos sobre a excreção de potássio (diuréticos
poupadores de potássio).
2. Diuréticos Osmóticos - Manitol e Isossorbida
atua em todas as partes da alça de henle, mas a parte mais significativa é o ramo
descendente espesso e delgado onde temos uma permeabilidade de água. Mecanismo
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
4
de ação: são pouco reabsorvidos, ficam na luz do túbulo renal -> aumenta a
concentração interior do tubo, da alça -> consegue puxar a quantidade de água,
evitando que ela sai do túbulo para o sangue, aumenta a osmolaridade -> aumento do
volume da urina (poliúria e polidipsia), reduz a volemia. Utilizados para tratar edema.
Considerados farmacologicamente inertes. Sintomas que podem dar: dor de cabeça,
tontura, vertigem, hipotensão, desidratação.
3. Diuréticos de Alça de alto Limiar - furosemida (vasodilatação), torsemida e
ac.etacrínico.
Toda alça, mais preferencialmente no ramo ascendente (reabsorção de 25% Na+)
delgado e espesso. Faz a pessoa secar
Na parte apical temos o simporte Na-K-Cl na luz do túbulo que permite que eles entrem.
Precisa de ATP da bomba Na-K ATPase -> Sódio vai sair e Potássio entra. Em seguida,
o potássio sai quase que imediatamente devido a presença de outro simporte que
pega energia emprestada da mesma bomba. Sai também o 2Cl -. Cátions bivalentes
são absorvidos. Cálcio deixa o lado do sangue como polo negativo devido ao excesso
de carga negativa. Jáo lado dá apical deixa o polo positivo devido a presença de Ca2+
e Mg2+ -> atração eletrostática o que vai com que essas duas últimas substâncias saiam
para o sangue.
Aumenta a natriurese -> reduzir todos os sais do sangue. Furosemida aumenta em
25% a excreção de sódio.
Temos hiponatremia, redução de K+ (hipercalemia).
Insuficiência cardíaca congestiva -> coração insuficiente no sentido da contração que
ocorre pela abertura do canal de Na+ que faz com que o Na+ do meio extracelular
entre na fibra cardíaca -> interior da célula fica positivo que estimula o retículo
sarcoplasmático -> Ca vai para o interior da célula cardíaca. Canal lento de cálcio ->
entra muito mais cálcio . O Na+ que tava na célula sai e o K+ presente no sangue,
entra gerando uma energia devido a bomba de sódio-potássio ATPase que empresta
energia. Ao sair o cálcio que entrou, o coração relaxa.
Glicosídeo digitálico com digoxina (fase terapêutica curta) bloqueia bomba de
sódio-potássio ATPase -> não sai Na, não entra K e não sai Ca -> aumenta a
quantidade de Ca na fibra cardíaca -> aumenta a força de contratilidade. Podendo
gerar toxicidade grande. Todas as arritmias essa pessoa vai ter podendo morrer
infartada. Quanto menos K+ -> mais efeito tóxico essa digoxina vai ter.
Os diuréticos com digoxina -> intoxicação digitálica. Jamais associá-los. Se precisar
usar, podemos repor potássio ou mudar os diuréticos para os diuréticos poupadores
de potássio.
Receptor de insulina imobiliza o transportador de glicose o GLUT4 se liga na
membrana e consegue pegar a glicose do meio e vai simplesmente jogar para dentro
da célula. O cofator vai ser na base do magnésio. Se reduzimos o magnésio sérico,
temos uma redução na inserção do GLUT4 na membrana da célula -> aumento de
glicemia (hiperglicemia) causada pela resistência à insulina.
A furosemida pode levar a um processo de acidose metabólica devido ao enxofre que
pode inibir a anidrase carbônica.
Ciclo da uréia -> metabolismo de proteínas -> aumento de um tipo de ácido que vem
desse ciclo -> ácido úrico que precisa ser secretado e ir para a luz passando pelo
mesmo canal simporte Na-K-Cl -> só que como estamos bloqueando essa canal ->
acumula ácido úrico podendo levar à inflamação -> gota
Uso clínico da furosemida: ICC, edema acompanhado de hipertensão arterial.
hipocalemia (altera o inotropismo cardíaco), hipocalcemia, hipomagnesemia (interfere
na exocitose da glut4, causando aumento da glicemia), Acidose leve (por conta que
ele também causa inibição da Anidrase carbônica), aumento de ácido úrico levando a
gota (o simporte NAK2CL também é antiporte de ácido úrico)
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
5
4. Diuréticos tiazídicos - hidroclorotiazida (aumenta diurese -> não recomendar
tomar à noite), clortalidona (tomar menos fármaco -> adesão maior) e
indapamida
1a linha de tratamento de hipertensão. Atua no túbulo contorcido distal nas ⅔ das
partes do túbulo logo após a mácula densa -> consequentemente são utilizados para
tratamento da hipertensão arterial.
Mecanismo de ação: no túbulo contorcido distal, temos na apical o Na+ e o Cl-, um
simporte só de Cl- -> Na+ e Cl- entram. O Na+ vai em direção ao sangue, pois na
porção basolateral temos a bomba de Na-K-ATPase -> K+ que ta no sangue entra na
célula. Há um outro simporte na baso -> K+-Cl- -> que essas substâncias saiam para o
sangue. Temos com isso uma concentração maior de cloreto de sódio -> elevando a
pressão arterial e a volemia. Diurético tiazídico bloqueia o canal do apical -> não sai
Na (hiponatremia) nem Cl nem K -> Cl se concentra na luz do túbulo -> negatividade
-> atrair potássio que sai do sangue e vai para a luz do túbulo -> gradiente
eletroquímico -> atração eletrostática -> aumento da excreção de K+ que é eliminado.
Causando hipocalemia causa interferência no coração e não pode ser associado à
digoxina. Efeito colateral: hipocalemia e a hidroclorotiazida quando nos tomamos, a
metaboliazamos no fígado -> fenômeno de glicogenólise -> aumentando da glicemia.
A exceção dos diuréticos tiazídicos que não aumentam a glicemia é a indapamida ->
metabolismo neutro.
5. Diuréticos poupadores de potássio - atua no ⅓ final do túbulo contorcido distal
e no ducto coletor. Na apical temos canal simples de Na+ que vai captar Na. Na
basolateral temos a bomba de Na-K-ATPase que joga Na para fora e K para dentro.
Os diuréticos interferem bloqueando o canal de sódio -> não entra sódio -> não vai ter
substrato para agir a bomba de Na-K-ATPase -> não vamos ter saída de Na e
consequentemente, o K+ se mantém na célula. E temos elevados Na+ na luz. Esses
são os Clássicos.
a) clássicos: amilorida e triantereno
b) antagonista de aldosterona: espironolactona e eplerenona (meia vida maior).
Atua no terço final do túbulo e no ducto coletor. A aldo é muito lipossolúvel -> ela age
entrando na célula e se liga em um receptor chamado de V2 (isoforma do ADH) -> esse
complexo vai até o núcleo ativando genes que codificam proteínas -> de sódio, e da
bomba de Na-K-ATPase permitindo a captação de sódio e reabsorção de água
(aquaporinas).
Aldosterona no sangue aumenta a bomba Na-K-ATPase e reduz a quantidade de
potássio no sangue -> hipocalemia -> podendo estimular a liberação de aldosterona
para manter a quantidade de potássio no sangue.
Tumor que acomete a suprarrenal é o feocromocitoma -> que leva uma liberação muito
grande de aldosterona -> hiperaldosteronismo primário causado por conta do tumor.
Aumenta PA.
A espironolactona é metabolizada no fígado e forma hormônios que são
antiandrogênicos -> efeitos colaterais com o aumento de estrogênio -> ginecomastia
(homem), sensibilidade nos seios (mulheres), ajuda no tratamento da acne.
vão bloquear a ligação aldosterona-V2, evitando portanto a transcrição e síntese dos
canais de sódio, bomba Na/K, expressão de aquaporinas nas membranas e isso
diminui a reabsorção de sais e água e aumenta a excreção de Na, Cl, K nos polos
apical e basal fora da célula.
EXTRA
PRINCIPAIS DIURÉTICOS PRESENTES NO MERCADO
Diuréticos de alça:
Furosemida (Lasix®).
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
6
Bumetanida (Burinax®).
Torasemida.
Diuréticos tiazídicos:
Hidroclorotiazida (Drenol®).
Clortalidona (Higroton®, Hygroton®).
Indapamida (Natrilix®, Indapen®, Fludex®, Vasodipin®).
Metolazona (Diulo®).
Diuréticos poupadores de potássio:
Espironolactona (Aldactone®, Spiroctan®, Diacqua®).
Amilorida.
Triantereno.
DIURÉTICOS DE ALÇA – FUROSEMIDA (LASIX®)
A furosemida é o diurético mais potente no mercado. Para se ter uma ideia, em pessoas
normais apenas 0,4% do sódio filtrado nos rins sai na urina, os 99,6% restantes
retornam para o sangue. Com o início da furosemida, a quantidade de sódio excretada
salta para 20%, um aumento de mais de 50 vezes.
O Lasix está indicado em doenças que apresentam retenção de sódio e líquidos, como
insuficiência cardíaca, cirrose, síndrome nefrótica e insuficiência renal.
Os efeitos colaterais mais comuns da furosemida: baixa de potássio, baixa de
magnésio, desidratação, câimbras, hipotensão, aumento do ácido úrico. Edema de
rebote pode ocorrer após suspensão súbita do medicamento.
Apesar do seu alto poder de excretar sódio, a furosemida não é um bom diurético para o
tratamento da hipertensão arterial.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os diuréticos tiazídicos promovem uma diurese menor que a furosemida, porém, por terem
um efeito que dura até 24 horas, a perda de sódio e água acaba sendo constante ao
longo do dia.
Esse longo tempo de ação, associado ao fato de também terem algum efeito
vasodilatador, faz com que os diuréticos tiazídicos sejam os mais eficazes no tratamento
da hipertensão.
Nos pacientes com insuficiência renal avançada, porém, os tiazídicos não funcionam
bem. Neste caso específico, o melhor diurético para baixar a pressão arterial é a
furosemida.
Os efeitos colaterais mais comuns dos tiazídicos são parecidos com os da furosemida,
mas eles também podem provocar aumento da glicose e do colesterol em algumas
pessoas. Os tiazídicos causam hiponatremia (sódio baixo no sangue) commais
frequência que a furosemida, principalmente nos idosos.
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
O diurético poupador de potássio mais prescrito é a espironolactona. Essa classe possui
esse nome porque é a única que não aumenta a excreção de potássio na urina. Os
poupadores de potássio agem excretando sódio e diminuindo a excreção de potássio.
Isso é ótimo para quem tem potássio baixo e perigoso para quem o tem alto.
Os diuréticos poupadores de potássio são o grupo de diuréticos mais fraco e estão
contraindicados na insuficiência renal avançada.
A espironolactona também inibe um hormônio chamado aldosterona, que quando está
elevado piora a insuficiência cardíaca e a cirrose. Por isso, ela é muito usada nessas
duas doenças junto com a furosemida.
Os efeitos colaterais mais comuns da espironolactona são o aumento do potássio,
ginecomastia, aumento de pelos e alterações menstruais.
Fisiologia Aplicada: Diuréticos
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
7
Diuréticos usados em -> síndrome nefrótica, hepatopatia, icc, hipertensão arterial.
Todas elas são hipervolêmicas -> edema/hipertensão -> aumento da perda de urina.
Diminuição da reabsorção de sódio, algum mecanismo de absorção vai ser desfeito, mais
sódio no fluido tubular -> mais água no fluido tubular, aumento da natriurese e
aumento da diurese. Influência na absorção de outros eletrólitos.
O aumento do débito urinário -> perda de líquido -> percepção de hipovolemia ->
SRAA -> efeito compensatório de retenção de NaCl. Porém o mecanismo de perda se
sobrepõe.
No túbulo contorcido proximal -> diuréticos osmóticos, inibidores da anidrase
carbônica
Na alça de henle -> diuréticos de alça (ascendente)
No túbulo contorcido distal -> tiazídicos
No ducto coletor -> antagonista da aldosterona e bloqueadores dos canais de sódio.
DIURÉTICOS OSMÓTICOS
- substâncias que não são absorvidas pelos túbulos renais: uréia, manitol e
sacarose/glicose
- mecanismo de ação: deixam o fluído muito osmolar, puxam a água toda,
principalmente no TCP -> o observador
- diabetes mellitus: muita glicose, além do que TCP absorve, poliúria ->
polidipsia
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
- principal representante -> acetazolamida.
- mecanismo de ação: sem anidrase carbônica, sem BIC e sem hidrogênio, não
têm absorção na apical, com o antipoter Na-H, não têm absorção na
basolateral, com o simporter Na-3HCO3
- ficaremos sem absorver base e sem excretar hidrogênio -> acidose metabólica
- uso em paciente hipovolêmicos com alcalose metabólica associada
ALÇA DE HENLE
principal representante -> furosemida. Mecanismo de ação: bloqueio da bomba Na-K-2Cl
no segmento ascendente espesso. Consequências: atuação como agentes osmóticos,
diminuindo a absorção de água, fim do mecanismo de contracorrente da alça de
henle. Não entregamos uma urina diluída com uma medula concentrada para o néfron
distal > adh não puxa tanta água -> perda de muita água livre. Pode aumentar a
diurese em até 20x. Atuação do mecanismo adaptativo -> SRAA e tensão de sódio ->
diminuição do volume corporal. Efeitos colaterais: distúrbios do sódio por
hipernatremia - menos água livre, sódio mais concentrado. Perda do mecanismo de
contracorrente -> perda de muita água livre, déficit de água > déficit de sódio.
Hipocalemia - mecanismo compensatório -> ativa SRAA -> aldosterona ->
hipocalemia. O cálcio dá uma segurada no mecanismo caliurético. Alcalose
metabólica -> aldosterona atua nas células intercaladas, secretando mais H+.
Hipocalcemia - ao bloquear a bomba, bloqueamos o gradiente elétrico que favorecia a
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
8
capacidade absortiva do cálcio -> aumento da excreção de cálcio na urina e
hipercalciúria (cálculos renais recorrentes). Muito cati positivo no túbulos -> segura
excreção de potássio. Hiperuricemia. Aumenta creatinina? Pode indicar contração do
volume extravascular, não é nefrotóxica, não leva a NTA, pode inclusive ajudar na
LRA. Quando usar -> hipervolemia, é um sintomático. Em edema pulmonar,
periférico, ascite nefrótico
TÚBULO CONTORCIDO DISTAL
TIAZÍDICOS: principais representantes -> hidroclorotiazida (mais usada/mais
disponível) e clortalidona (mais potente). Mecanismo de ação: bloqueio do
cotransportador Na-Cl, menos natriurético do que a Furo, não bloqueia o mecanismo
contracorrente. Não usaremos tanto em casos edematosos, efeito vasodilatador
secundário (redutor de mortalidade na HAS). Efeitos colaterais -> 3 hiper: hiperglicemia
(cuidado com diabetes), hipertrigliceridemia (dislipidemias), hiperuricemia (absorção
de urato). 4 hipos: hipocalemia (mecanismo semelhante ao dos diuréticos -
impulsionando pelo fato de que não têm cálcio no fluido tubular -> puxa mais íons
positivos), hiponatremia (bloqueia depois que a urina já está diluída pelo mecanismo
de contracorrente -> ADH consegue agir. Perda Na > perda de H2O), hipomagnesemia,
queda do hidrogênio -> alcalose metabólica. Efeitos colaterais - TCD é um dos
centros reguladores de cálcio. Aumentam a absorção de cálcio, estímulo absortivo no
TCP pela hipovolemia. Não acontece no diurético de alça devido ao bloqueio do
gradiente elétrico. Opção no tratamento para pessoa que têm cálculos renais
frequentes por aumento da excreção de Ca.
DUCTO COLETOR
ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA: polpa potássio. Principal representante ->
espironolactona. Células principais - bloqueio da absorção de sódio e dá excreção de
potássio ex: hipercalemia. Células intercaladas -> bloqueio da secreção de hidrogênio
ex: acidose metabólica. Principais indicações: hipertensão resistente, manejo de
ascite em cirróticos, insuficiência cardíaca com FER.
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE SÓDIO
principal representante -> amilorida. Impede a absorção de sódio, sem o gradiente do
sódio, não temos a secreção de potássio, sem impacto na acidose, já que não têm
interferência nas células intercaladas.
LIVRO GOODMAN
A farmacodinâmica ocupa-se do estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e
seus mecanismos de ação. Os conhecimentos de farmacodinâmica podem proporcionar às
bases para o uso terapêutico racional dos fármacos e o desenvolvimento de outros agentes
terapêuticos mais novos e eficazes. Refere-se aos efeitos de um fármaco no organismo.
Conceitos -> os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os
componentes macromoleculares do organismo. Essas interações alteram a função do
componente envolvido e iniciam às alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a
resposta ao fármaco. O termo receptor ou alvo farmacológico refere-se à macromolécula
com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular. Em geral, os fármacos
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
9
alteram a velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca, em vez de produzir
reações que antes não ocorriam. Os receptores dos fármacos geralmente se localizam nas
superfícies das células, mas também podem estar localizados nos compartimentos
intracelulares específicos. Muitos fármacos também interagem com aceptores (ex: albumina
sérica) existentes no organismo. Os aceptores são componentes que não causam
diretamente qualquer alteração na resposta bioquímica ou fisiológica.
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
10
Receptores fisiológicos
Muitos receptores de fármacos são proteínas, que normalmente atuam como receptores de
ligantes reguladores endógenos. Esses alvos farmacológicos são conhecidos como receptores
fisiológicos. Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos
reguladores dos compostos sinalizadores endógenos são conhecidos como agonistas.
Quando o fármaco se liga à mesma região de reconhecimento que o agonista endógeno,
diz-se que ele é um agonista primário. Os agonistas alostéricos (ou alotópicos) ligam-se a
uma região diferente do receptor, que também é conhecida como região alostérica ou
alotópica. Os fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista são conhecidos
como antagonistas. Na maioria dos casos, oantagonismo resulta da competição com um
agonista pelo mesmo local de ligação (ou por um sítio sobreposto) do receptor (interação
sintópica), mas também pode ocorrer por interação com outros locais do receptor
(antagonismo alostérico), por combinação com o agonista (antagonismo químico) ou por
antagonismo funcional com inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista.
Especificidade das respostas aos fármacos
A força da interação reversível entre um fármaco e seu receptor, que pode ser medida por
sua constante de dissociação, é definida como afinidade de um pelo outro. (Por tradição,
apenas raramente o inverso da constante de dissociação - ou constante de associação - é
usado, mesmo que ambas transmitam a mesma informação.) A afinidade de um fármaco por
seu receptor e sua atividade intrínseca são determinadas pela estrutura química da substância.
A estrutura química do fármaco também contribui para sua especificidade farmacológica. Um
fármaco que interage com apenas um tipo de receptor expresso em apenas algumas células
diferenciadas é altamente específico. Por outro lado, um fármaco que atue em um receptor
expresso ubiquamente por todo o corpo produz efeitos generalizados.
Alguns fármacos clinicamente importantes mostram especificidade ampla (baixa), porque
interagem com vários receptores em diferentes tecidos. Essa especificidade ampla poderia
não apenas ampliar a utilidade clínica de um fármaco, como também contribuir para um
espectro de efeitos colaterais adversos associados às interações fora do seu local de ação. Um
exemplo de fármaco que interage com vários receptores é a amiodarona, usada para tratar
arritmias cardíacas.
A administração prolongada de um fármaco pode causar hiperregulação dos receptores ou
dessensibilização da resposta e isso pode exigir ajustes das doses para manter a eficácia do
tratamento.
Aspectos quantitativos das interações dos fármacos com seus receptores
A teoria de ocupação dos receptores propõe que a resposta a um fármaco seja originada de
um receptor ocupado por ele - um conceito que tem suas bases na lei de ação das massas. A
curva de dose-resposta representa o efeito observado de um fármaco em função de sua
concentração no compartimento receptor.
Interações medicamentosas e tratamento combinado
Fármacos são combinados frequentemente com outros fármacos, algumas vezes para obter
um efeito aditivo ou sinérgico, mas mais comumente porque dois ou mais fármacos são
necessários para tratar vários distúrbios. Quando os fármacos são combinados, não se pode
supor que seus efeitos sejam iguais aos obtidos quando cada um é administrado
separadamente. Alterações acentuadas dos efeitos de alguns fármacos podem resultar da
administração simultânea de outros compostos, inclusive fármacos vendidos com e sem
prescrição, suplementos e nutracêuticos. Essas interações podem causar efeitos tóxicos ou
inibir o efeito do fármaco e anular seu benefício terapêutico. As interações medicamentosas
sempre devem ser consideradas quando ocorrem respostas inesperadas aos fármacos. O
entendimento dos mecanismos das interações medicamentosas constitui a base para sua
prevenção.
O anticoagulante oral varfarina têm margem exígua entre a inibição terapêutica da formação
de trombos e às complicações hemorrágicas e está sujeito a várias interações
farmacocinéticas e farmacodinâmicas e está sujeito a várias interações farmacocinéticas e
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
11
farmacodinâmicas importantes. Alterações da ingestão dietética de vitamina K podem afetar
significativamente a farmacodinâmica da varfarina e impor a necessidade de alterar suas
doses; os antibióticos que alteram a flora intestinal diminuem a síntese bacteriana de vitamina
K e, assim, acentuam o efeito da varfarina; a administração simultâneas de AINe e varfarina
aumenta o risco de sangramento GI em quase 4 vezes, quando comparado com o risco
associado apenas ao uso deste último fármaco. Com a inibição da agregação plaquetária, o
ácido acetilsalicílico aumenta a incidência de sangramento nos pacientes tratados com
varfarina.
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
12
RESUMINDO….
Farmacodinâmica
Farmacodinâmica é o mecanismo de ação dos fármacos no organismo.
MANTRA: Nenhum fármaco cria efeito, ele modula uma resposta que já existe. Ou se ativa
algo ou se inibe algo. Para que um fármaco possa modular uma resposta ele precisa se ligar a
receptores: Por contato: por proteínas de superfície celulares; Parácrina: produção de
alguma proteína que vai até outra célula e se liga ao receptor. Estão no mesmo espaço;
Autócrina: produção de uma substância que se liga a um receptor na própria célula;
Endócrina: produção de um composto, geralmente hormônios, que vão para regiões muito
longe no corpo; Nervosa: sinalização muito rápida, via sináptica.
Nem sempre o receptor estará na superfície celular, podem estar no citoplasma, no núcleo ou
no próprio DNA.
MANTRA: Em farmacologia, para além do ligante, o que dita a resposta é o receptor.
MANTRA: O composto pode ter afinidade por um receptor e menos afinidade por outro.
Exemplo: TNF-alfa pode matar a célula por um processo de apoptose ou fazer com que ela
sobreviva, se dividindo.
Exemplo: Glutamato geralmente tem resposta excitatória e GABA geralmente inibitória,
ditado pelo tipo de receptor ao qual essas substâncias se ligam.
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
13
Proteína Gs = estimula; Proteína Gi = inibe.
Exemplo: Por que a acetilcolina pode dar bradicardia e convulsão? Porque dependendo do
tecido, ele se liga a receptores diferentes.
Agonismo
O receptor possui duas porções. Uma visível, extracelular, e outra intracelular, ligada a uma
proteína G. A proteína G é trimérica, com subunidades alfa, beta e gama. Quando o composto
se liga nesse receptor, ocorre um aumento do metabolismo celular, com quebra de ATP em
ADP + P, e esse fosfato se liga na subunidade alfa, e com isso muda a configuração dessa
subunidade, que se separa do complexo beta e gama. A subunidade alfa, por possuir esse
fosfato, pode doá-lo a outras proteínas.
Exemplo: Fosfolipase A2 pode ser ativada e sua ação será de clivar lipídios.
Exemplo: Fosfoquinase C pode ser ativada, levando ao aumento de Ca, levando a uma série de
respostas celulares.
O agonista é todo composto que gera atividade, do receptor (mudança na conformação etc.),
obtendo uma resposta na célula, podendo ser uma resposta total ou até mesmo contrária.
TIPOS
• Pode ser total, com resposta ativadora, com ligação a um receptor.
• Pode ser parcial, quando o próprio ligante se liga a um receptor que vai dar uma resposta e
outro receptor que vai inibir. Por afinidade, vai se ligar mais ao que estimula e não ao que inibe.
TNF-alfa pode se ligar ao TNFR1 ou TNFR2. O do tipo 2 tem uma menor afinidade ao TNF-
alfa em relação ao tipo 1. Se ligando ao tipo 1, a proliferação celular aumenta. Quando
aumenta demais, o 2 age levando a apoptose.
Exemplo: Temos um neurotransmissor liberado pela via simpática, a noradrenalina. No
coração, ela se liga a um receptor no nó sinoatrial, chamado beta1, aumentando a frequência
cardíaca e a contratilidade, levando a um consequente aumento do débito. Essa mesma
noradrenalina, no pulmão, se liga ao receptor beta2, levando uma broncodilatação. O
atenolol, em determinada dose, só bloqueia beta1, fazendo com que a noradrenalina não se
ligue a b1. Aumentando a dose do atenolol, perde a seletividade e bloqueia o b2, causando
broncoconstrição. Não é b2 quem causa broncoconstrição, é que sua inibição exacerba a
ação oposta, que nesse caso é de broncoconstrição. A noradrenalina, então, age como um
antagonista, gerando uma resposta, sem gerar atividade no receptor.
A noradrenalina se liga igualmente em todos os receptores e apesar de uma resposta sistêmica,
ela depende da perfusão do tecido e da quantidadede receptores no local-alvo.
• Pode ser agonismo inverso, quando há ligação total a um receptor inibitório, com resposta
inibitória. Não quer dizer que é antagonista, porque aqui há atividade do receptor.
Exemplo: A noradrenalina se liga a um receptor alfa1 em um neurônio pós-sináptico, com
uma resposta de atividade. Porém, o neurônio pré- sináptico também possui um receptor, o
alfa2 (que é um auto receptor). Clonidina se liga no alfa2 e funciona como agonista. Só que
essa resposta não é mais de liberação e sim de inibição da noradrenalina. Ou seja, tem
ligação, tem atividade do receptor e tem resposta!
Antagonismo
Composto que tem uma resposta, mas não gera uma atividade do receptor. Ele se liga ao
receptor. Ele bloqueia a ação do agonista.
Exemplo: Muscarínico do tipo 3 é um receptor. A via parassimpática libera a acetilcolina, que
se liga a esse receptor, gerando uma resposta que é o aumento da peristalse intestinal. Se a
pessoa tiver muita acetil colina, a contratilidade será maior. Muitas contrações geram cólica.
Como fazer para cessar isso? Bloqueando esse receptor. Quem faz isso? Escopolamina, ou
Buscopam. É um antagonista, porque evita que a acetilcolina se ligue. Logo, a redução da
peristalse, ainda que seja uma resposta contrária, é uma resposta.
Exemplo: Antropina é antagonista colinérgico.
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
14
TIPOS
• Competitivo reversível: aumentando o agonista, é possível deslocar o antagonista.
• Antagonismo irreversível: mesmo com aumento de agonista, ele não consegue deslocar o
antagonista. Gás sarin.
• Antagonista alostérico: bloqueio da resposta de uma maneira não competitiva. A ligação
do antagonista muda a conformação do receptor e não permite a ligação do agonista. O
antagonista se liga em um outro sítio, diferente do qual o agonista está ligando e mesmo
assim consegue inibir. Ou seja, eles não competem pelo mesmo sítio. Antirretroviral.
• Agonista alostérico: mudança da conformação do receptor, com ligação do agonista em um
sítio diferente da do antagonista, sem competição, potencializando a resposta da substância
que se liga a esse receptor.
EXEMPLO: O neurônio pré-sináptico libera o glutamato, que se liga ao receptor
pós-sináptico, gerando o impulso nervoso, com entrada de cálcio, sódio, gerando todo o
potencial de ação. Quando estimulados por essa via glutamatérgica, precisam de regulação.
Como? Liberando um composto inibitório, ácido-gama-amino-butílico, GABA, por meio do
neurônio modulador, que se liga a receptores gabaérgicos no neurônio pós- sináptico. Quando
a ligação, ocorre uma resposta, com atividade do receptor, abrindo o canal de cloro, que entra.
Como ele é negativo, dentro do neurônio ocorre uma hiperpolarização. Benzodiazepínicos vão
até receptor de GABA e se ligam a um sítio específico, mudando a configuração desse receptor,
para aumentar a ligação de GABA, potencializando sua ação. Não há produção maior de GABA
nesse caso. Diazepam.
Diuréticos
O mecanismo de ação relaciona-se com a classe do fármaco. Os diuréticos aumentam a
excreção de líquidos e sais. Eliminam edema, terapêutica de ICC, condição essa que pode
levar a edema pulmonar, terapêutica de insuficiência renal, insuficiências hepáticas,
hipertensão e glaucoma.
Diuréticos inibidores de anidrase carbônica
O néfron regula o equilíbrio ácido-base no TCP. Na luz do túbulo, sua constituição é de sódio
e bicarbonato. A porção em contato com o lúmen do túbulo é chamada de apical e possui uma
bomba antiporte, com prótons H+ saindo e Na+ entrando. Tem uma enzima chamada anidrase
carbônica, que acelera a dissociação do ácido carbônico, para formar CO2 e água. Esse CO2,
por difusão entra direto na célula do túbulo. Como o Na+ já havia entrado na célula, a água vai
junto. CO2 + água, agora na célula, formam ácido carbônico. No citoplasma dessa célula
temos a anidrase carbônica também, formando agora bicarbonato e prótons H+. É esse H+
que entra no lúmen para trocar pelo Na+. A porção em contato com o sangue é chamada de
basolateral, que possui uma bomba de Na+ e K+. Essa energia é a que é dada para o
funcionamento da bomba antiporte de próton e sódio. Na membrana basolateral temos
também uma bomba simporte de potássio e bicarbonato, em que o potássio que foi jogado para
dentro com a bomba de sódio e potássio, sai agora.
ACETAZOLAMIDA atua no TCP. Possui enxofre na sua conformação e ela inibe a anidrase
carbônica, gerando acúmulo de ácido carbônico, diminuindo o pH da célula. A bomba de
sódio e potássio para de funcionar por isso, parando as outras bombas, parando a reabsorção
de bicarbonato e aumentando a concentração de sódio no lúmen tubular. Isso gera acidose
metabólica. A mácula densa percebe esse aumento de concentração de sódio e ativa o SRAA.
É muito utilizada em situações de edema e glaucoma.
Temos a retina e no finalzinho dela temos uma porção muito irrigada, chamada de fóvea. À
frente, temos a região que forma a córnea do olho e outra estrutura formando o cristalino. Tem
uma musculatura que sustenta esse cristalino, e que gera acomodação visual. Se o objeto está
mais distante, o músculo contrai e se está mais perto, relaxa, “encaixando“ o objeto na visão.
Nesse músculos tem uma região chamada trabécula que possui muita anidrase carbônico e
aqui libera bicarbonato e sódio. Entre a córnea e o cristalino, na câmara anterior do olho, é
formado líquido, chamado humor aquoso. Quando a luz bate e encontra esse líquido, difrata. A
produção precisa ser igual à drenagem, mas caso esse processo não ocorra corretamente, esse
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
15
líquido empurra o cristalino que gera isquemia nos vasos sanguíneos pressionados, fazendo a
pessoa perder a visão periférica central. O remédio, inibindo a anidrase carbônica, inibe a
produção do humor aquoso. Acidose e hipertensão compensatória são efeitos colaterais desse
remédio.
Diurético de alça osmótico
O MANITOL aumenta a concentração do meio na alça de Henle, puxa a água e a elimina. É
usado para o tratamento de edema encefálico.
Diurético de alça de alto limiar
São diuréticos muito potentes e faz a pessoa “secar”.
Na alça de Henle temos muitos sais, como sódio, potássio, cloro, cálcio e magnésio. Existe
sempre um simporte que fica na membrana apical. É um simporte de sódio, potássio e cloro,
de maneira que todos esses três entram na célula, vindos do lúmen da alça. E energia
proveniente dessa bomba vem da de sódio e potássio, que está na membrana basolateral. Vai
haver um aumento de potássio dentro da célula, então. Esse canal simporte é 1:1:2, 1 sódio, 1
potássio e 2 cloros. Na membrana basolateral temos também uma bomba simporte que tira
potássio e cloro. Vai haver então um excesso de cloro no sangue, dando carga negativa no
plasma. Por atração eletrostática, cálcio e magnésio atravessam diretamente para o sangue,
pois são positivos. Como todos os sais saíram, a água sai junto.
Se o paciente tiver insuficiência renal, ICC ou edema damos FUROSEMIDA, que inibe o canal
simporte de sódio, potássio e cloro. Os sais todos serão eliminados na urina, juntamente com
a água.
A ICC é um problema de contratilidade do coração. inibem a bomba de sódio e potássio do
coração, levando ao acúmulo de cálcio no coração, com efeito ionotrópico. É altamente tóxico.
Índice terapêutico baixo, pois causa arritmias. O efeito tóxico é diminuído pelo potássio, pois
compete diretamente com o remédio.
O uso combinado de furosemida com digoxina JAMAIS deve ser feita, pois a furosemida
potencializa a ação da digoxina, uma vez que diminui a concentração de potássio, diminuindo
a competição do mesmo com o glicosídeo digitálico. Intoxicação digitálica. Repondo potássio,
é possível contrabalancear.
A furosemida também reduz o magnésio no sangue,impossibilitando a ligação de GLUT-4 na
membrana, aumentando a glicemia, já que o açúcar não consegue entrar na célula.
Diuréticos Tiazídicos
Agem no TCD (dois terços iniciais) e são a primeira linha para o tratamento de hipertensão.
Hidroclorotiazida é um fármaco clássico, de efeitos colaterais que favorecem ao surgimento
de tumores não melanômicos.
No mesmo esquema dos outros diuréticos, têm-se o sangue, a célula e o lúmen. No TCD
têm-se, no lúmen, uma concentração considerável de cloro e sódio. Na membrana apical tem
uma bomba simporte para esses dois íons.
O sódio que entrou vai para fora pela Na+K+- ATPase, presente na membrana basolateral. O
K+ entra. Há uma outra bomba na membrana basolateral, simporte, para cloro e potássio
(este que sai após entrar pela bomba de sódio e potássio).
O hidroclorotiazida bloqueia a bomba simporte de sódio e cloro e a de cloro e potássio. Na
membrana apical, há um canal de potássio, entretanto, que faz com que o potássio que está
entrando na célula pela bomba de sódio e potássio, passe para o lúmen e seja eliminado na
urina. Não poupa potássio. Quando tudo isso acontece, a água é mantida no lúmen e
eliminada com os íons.
Clortalidona tem uma meia vida um pouco maior que a hidroclorotiazida. Ambas são
metabolizadas no fígado, gerando um metabólito que quebra o glicogênio (glicogenólise),
aumentando a glicemia no sangue.
Indapamida tem metabolismo neutro, fazendo o mesmo que a hipoclorotiazida e clortalidona
fazem, porém, sem aumentar a glicemia.
Diuréticos Poupadores de K+
Amilorida e Triantereno atuam no terço final do TCD.
Carolina Pithon Rocha | Medicina | 3o semestre
16
O canal que existe na porção apical, aqui, é somente de sódio. Quando ele passa na luz, é
capturado para dentro da célula. Na membrana basolateral, têm-se a bomba de sódio e
potássio e o sódio que entrou na célula vai para o sangue. O potássio entra na célula. Os
poupadores de potássio bloqueiam o canal de sódio na membrana apical. Como não vai sair
mais sódio, o potássio não entra mais na célula, prendendo-o no sangue. Mesmo que ele
entre de forma espontânea, não passa para o lúmen porque não tem um canal para isso.
Ajudam na redução da pressão, na condição de ICC, caso a pessoa possa fazer uso de
digitálico, pois não dará intoxicação digitálica.
Antagonista de Aldosterona
Espirinolactona atua no ducto coletor também, além do terço final do TCD. Primeiro da
segunda linha de anti-hipertensivos.
A aldosterona está no sangue e por ser lipossolúvel, atravessa a membrana. Se associa a um
receptor citoplasmático dentro da célula. Esse complexo vai até o núcleo da célula e ativa
promotores gênicos. A transcrição do DNA é ativada, aumentando alguns canais. Tanto no
terço final, como no ducto coletor, teremos a produção do canal de sódio e da bomba de
sódio e potássio, nas membranas apical e basolateral, respectivamente. Ocorre o aumento da
reabsorção de sódio para o sangue. O que a espirinolactona bloqueia o receptor de
aldosterona, diminuindo a pressão. Poupa o potássio também. Ao ser metabolizada, leva a um
aumento de estrogênio, causando, no homem, ginecomastia.