9 Metabolismo do etanol e Radicais livres

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metabolismo do etanol e
Radicais Livres
AULA 9
BIOQUÍMICA 
MALU CARNEIRO 
MED30-UNIVASF
metabolismo do etanol
molécula pequena 
solúvel em água e óleo 
rapidamente absorvido pelo intestino por difusão passiva
metabolizado no fígado
difunde -se através de membranas, distribuindo- se por todas as células 
Etanol
Oxidação
Enzima: álcool desidrogenase (citosólica)
No fígado
Reação reversível
Reação 1:
Origina acetil- CoA 
Requer a ativação de acetil-CoA pela acetil-Coa-sintetase.
A ingestão de etanol a longo prazo determina a indução de uma via
secundária de oxidação de etanol
Enzimas do citocromo P450
No retículo endoplasmático das células hepáticas 
Destino do acetato 
Metabolismo do acetato 
Sistema Microssomal Oxidante de Etanol
Oxidação de etanol acetaldeído no fígado
Oxidação
Enzima: acetaldeído desidrogenase (mitocondrial)
No fígado 
Reação 2:
Genótipo 
Sexo 
Histórico de bebiba 
Quantidade de etanol consumida 
Variações no padrão de metabolismo do etanol
Os fatores que determinam a velocidade e a rota de metabolização do etanol
incluem:
 
Perda de reflexo e memória 
Sonolência e coma 
Acelera a atividade do sangue no coração 
Aumenta a frequência dos batimentos cardíacos 
Esofagite, gastrite e diarreia 
Compromete o processo de filtragem de substâncias
Inflamação crônica, hepatite alcoólica e cirrose 
EFEITOS DO ÁLCOOL
Consequências fisiológicas 
Cérebro: afeta o SNC e pode causar:
Coração: libera adrenalina 
Estômago: irrita a mucosa do estômago e esôfago e causa
Rins: o efeito diurético do álcool sobrecarrega os rins
Fígado: altera a produção de enzimas, mudando o ritmo do metabolismo do
álcool consumido, causando:
As alterações de comportamento podem incluir: exposição moral,
comportamento sexual de risco, agressividade, labilidade do humor, diminuição
do julgamento crítico, alterações no afeto, na fala, na diminuição do
desempenho motor, no pensamento e também baixa coordenação motora. Esses
efeitos podem afetar qualquer indivíduo, em todas as idades
Consequências metabólicas 
.
O metabolismo do etanol forma alta proporção NADH/NAD+ 
 A alta proporção de NADH/NAD+ inibe a oxidação de ácidos graxos e o ciclo
TCA , resultando em acúmulo de ácidos graxos . 
Ácidos graxos são reesterificados a glicerol 3-P por aciltransferases no retículo
endoplasmático . Os níveis de glicerol 3-P são aumentados porque uma alta
proporção de NADH/NAD+ favorece sua formação a partir de fosfato de
diidroxiacetona (um intermediário da glicólise) . A indução de enzimas do
retículo endoplasmático pelo etanol também favorece a formação de
triacilgliceróis . 
A geração de NADH pela oxidação de etanol pode satisfazer as necessidades da
célula de formação de ATP pela fosforilação oxidativa . Então , a oxidação de
acetil-CoA no ciclo TCA é inibida .
A alta proporção de NADH/NAD+ desloca oxaloacetato (OAA) para malato , e
acetil-CoA é direcionada para dentro da síntese de corpos cetônicos .
 O equilíbrio da reação de lactato-desidrogenase é deslocada para a formação
de lactato , resultando em acidoses lácticas .
A elevação de lactato no sangue e o aumento da degradação de purinas podem
diminuir a excreção de ácido úrico pelos rins .
 Desloca o equilíbrio de lactato-desidrogenase para a formação do lactato –
então , o piruvato formado a partir da alanina é convertido em lactato e não
pode entrar na gliconeogênese – e impede outros importantes precursores
gliconeogênicos , como oxalato e glicerol , de entrarem na rota gliconeogênica .
Consequências metabólicas 
Efeitos agudos do etanol causados pelo aumento da proporção de
NADH/NAD+
1 .
2 .
3 .
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5 .
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7 .
8 .
A formação de aducto de acetaldeído diminui a síntese de proteínas e
prejudica a secreção de proteína . 
Dano por radicais livres resulta em parte da formação de aducto de acetaldeído
com glutatião . 
A indução de MEOS aumenta à formação de radicais livres , que leva à
peroxidação lipídica e ao dano celular . 
O dano mitocondrial inibe a cadeia transportadora de elétrons , que diminui a
oxidação de acetaldeído . 
O dano do microtúbulo aumenta VLDL e acumulação de proteínas .
O dano celular leva à liberação das enzimas hepáticas alanina-aminotransferase
(ALT) e aspartato-aminotransferase (AST) .
Acetaldeído e danos por radicais livres 
1 .
2 .
3 .
4 .
5 .
6 .
Uma molécula que tem dois elétrons desemparelhados em orbitais
diferentes. 
Vários processos enzimáticos e não-enzimáticos ocorrem rotineiramente nas
células e o O2 recebe um elétron para formar espécies reativas de
oxigênio(ROS). 
Geram, progressivamente, superóxido, peróxido de hidrogênio e radical
hidroxil mais água. 
 O peróxido de hidrogênio, a forma semi-reduzida do O2, aceitou dois
elétrons e, portanto, não é um radical de oxigênio.
Radicais são compostos que possuem apenas um elétron no orbital mais
externo. 
Espécies reativas de oxigênio (ROS)
O oxigênio é um birradical
As ROS são radicais de oxigênio altamente reativos ou compostos que são
prontamente convertidos nesses radicais reativos nas células. 
 
Formação: redução do oxigênio por quatro etapas de um-elétron . 
radicais livres
Superóxido 
 Peróxido de hidrogênio
O peróxido de hidrogênio é um agente oxidante fraco classificado como
uma ROS porque pode gerar o radical hidroxil. Como o peróxido de
hidrogênio é lipossolúvel, ele pode se difundir através das membranas e
gerar OH• em locais que contenham Fe2+ ou Cu+.
A transferência de elétrons isolados gera o radical hidroxil. 
Além de Fe2+, o Cu+ e muitos outros metais também podem servir como
doadores de elétrons isolados na reação de Fenton.
O superóxido e o radical hidroxil iniciam a lipoperoxidação nas membranas
celular, mitocondrial, nuclear e do retículo endoplasmático. 
O aumento da permeabilidade celular provoca o influxo de Ca2+, o qual
causa dano mitocondrial adicional. 
Os grupamentos sulfidril de cisteína e outros resíduos de aminoácidos nas
proteínas são oxidados e degradados. 
O DNA nuclear e o mitocondrial podem ser oxidados, resultando em quebras
de fita e outros tipos de danos. 
Geração do radical hidroxil pelas reações não-enzimáticas de Haber-Weiss e
Fenton. 
Danos provocados nas células 
Os radicais de oxigênio produzem disfunção celular por reagirem com lipídeos,
proteínas, carboidratos e DNA para extrair elétrons
Possui um elétron isolado e, portanto, liga-se a outros compostos que
contêm elétrons isolados, como o Fe3+. Como um gás, difunde-se através do
citosol e das membranas lipídicas e para dentro das células. 
Em baixas concentrações, age fisiologicamente como um neurotransmissor
e um hormônio que causa vasodilatação. 
Em altas concentrações, combina-se com o O2 ou com o superóxido para
formar espécies tóxicas e reativas adicionais que contêm nitrogênio e
oxigênio (RNOS) que estão envolvidas em doenças neurodegenerativas.
Espécies reativas de nitrogênio e oxigênio (RNOS)
Óxido Nítrico 
Superóxido-dismutase
Catalase 
Glutationa-peroxidase 
Defesa de estresse oxidativo 
Estresse oxidativo: Quantidade de radicais livres maior que a capacidade protetora
do organismo .
Sistemas de defesa
Sistema enzimático 
Vitamina E
Vitamina C
Beta-caroteno (precursor da vitamina A)
Um flavonídeo 
Ácido úrico 
Melatonina 
Sistemas não-enzimáticos 
Outros antioxidantes da dieta e endógenos
Esses ácidos graxos são reesterificados em triacilgliceróis por combinarem-se
com glicerol 3-P .
Os triacilgliceróis são incorporados dentro de VLDL (lipoproteínas de muito baixa
densidade) , que acumula-se no fígado e passa para o sangue , resultando em
hiperlipidemia induzida por etanol .
Uso crônico causa fígado gorduroso (esteatose hepática) .
Quais os efeitos agudos do etanol causados pelo 
O aumento da proporção de NADH/NAD+ inibe a oxidação de ácidos graxos, os
quais se acumulam no fígado. 
Correlações ClínicasOs níveis de dopamina são diminuídos pela
monoamina-oxidase, o que gera H2O2. 
 O superóxido também pode ser produzido
pelas mitocôndrias, e a SOD irá convertê-lo
em H2O2. Os níveis de ferro aumentam, o
que permite a realização da reação de
Fenton, gerando radicais hidroxil. 
O NO, produzido pela óxido-nítricosintase
induzível, reage com o superóxido para
gerar RNOS. 
As RNOS e o radical hidroxil levam a
reações radicalares em cadeia que resultam
em lipoperoxidação, oxidação de proteína,
formação de lipofuscina e degeneração
neuronal. O resultado final é a produção e a
liberação reduzidas de dopamina, o que
produz os sintomas clínicos observados.
Qual a relação entre ROS e a doenças de
Parkinson? 
Provoca a degradação neuronal
1 .
2 .
3 .
4 .
Como o líquido pulmonar protege os pulmões do ozônio?
O líquido de revestimento pulmonar, uma fina camada fluida que se estende da
cavidade nasal até aos alvéolos pulmonares mais distais, protege as células
epiteliais que revestem as vias aéreas do ozônio e de outros poluentes. Embora
o ozônio não seja uma espécie radicalar, muitos dos seus efeitos tóxicos são
mediados pela geração de ROS clássicas, bem como de aldeídos e ozonídios. Os
ácidos graxos poliinsaturados representam o alvo primário do ozônio, que
também oxida proteínas, e a peroxidação de lipídeos de membrana é o
mecanismo mais importante do dano induzido por ozônio. 
O líquido de revestimento pulmonar tem duas fases: uma fase de gel, que
bloqueia microrganismos e partículas grandes, e uma fase solúvel, a qual
contém uma variedade de mecanismos de defesa contra ROS que previnem que
poluentes alcancem as células epiteliais pulmonares subjacentes