Estudo de intervenção (Ensaios clínicos controlados randomizados e não randomizados)

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BRENDA RODRIGUES EPIDEMIOLOGIA 3° SEMESTRE 
ECCR e ECNR 
• É um tipo de estudo em que o pesquisador 
manipula o fator de exposição, provocando uma 
modificação no estado de saúde dos indivíduos, 
através da introdução de um esquema profilático 
ou terapêutico 
o Os participantes do estudo são distribuídos 
aleatoriamente para aplicação de uma intervenção 
[ex: tratamento farmacológico] comparada a outra 
intervenção [ex: tratamento placebo] 
 
• Os grupos são acompanhados por um período de 
tempo e analisados por desfechos específicos, 
definidos no início do estudo, e são divididos em 
grupos intervenção [experimental] e grupos 
controle 
 
• Controle: placebo ou tratamento padrão 
 
VANTAGENS 
• Busca constante pela melhoria da qualidade de 
vida e consequente aumento da expectativa de 
vida 
 
• Ideal para avaliação de intervenções terapêuticas 
 
• Menos vulnerável a viés de seleção 
 
• Melhor controle da exposição 
 
• Evita erros sistemáticos, devido ao controle da 
intervenção e aplicação aleatória 
 
• Interpretação simples, sem fatores de 
confundimento 
 
• Permite investigação de muitos desfechos 
simultaneamente 
 
DESVANTAGENS 
• Pode ser um estudo longo e de custos elevados e, 
por vezes, impossíveis de se realizar por questões 
éticas, casos raros ou de período prolongado de 
acompanhamento 
 
• Sujeito a viés por perda de seguimento 
 
• A baixa aderência pode distorcer os resultados 
 
• Exigência de população estável e cooperativa 
 
• Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, 
duração, etc.) às características individuais 
 
• Geralmente avaliam cenários específicos de 
doença 
 
• A ausência de cegamento, principalmente 
quando não pode ser aplicado, pode influenciar 
diretamente o resultado do estudo 
 
• Alguns participantes deixam de receber um 
tratamento potencialmente benéfico, ou são 
expostos a um procedimento maléfico 
 
FASES DO ESTUDO CLÍNICO CONTROLADO RANDOMIZADO 
 
FASE 1 
• Um estudo de fase I testa o medicamento pela 
primeira vez em humanos, buscando entender se 
este é bem tolerado – procura determinar até que 
dose uma droga pode ser administrada sem 
provocar toxicidade 
 
• O objetivo principal é avaliar a segurança do 
produto investigado 
 
• Nesta fase a medicação é testada em pequenos 
grupos [10 – 30 pessoas] – os participantes são 
indivíduos saudáveis ou pessoas com a doença 
especifica que a droga se destina a tratar 
o Ocasionalmente pode não ser feito em pessoas 
saudáveis porque a droga tem inaceitáveis efeitos 
adversos, tais como agentes quimioterápicos 
 
• Se tudo ocorrer como esperado, avança para a 
fase II 
 
FASE II 
• Aumenta-se o número de pacientes nesta fase 
[70 – 100 pessoas] 
 
• O objetivo primário é avaliar a eficácia da 
intervenção, isto é, se ela funciona para tratar 
determinada doença 
 
BRENDA RODRIGUES EPIDEMIOLOGIA 3° SEMESTRE 
• O objetivo secundário é obter informações mais 
detalhadas sobre a segurança [toxicidade] 
 
• Somente se os resultados forem bons é que a 
intervenção será estudada sob forma de um 
estudo clínico fase III 
 
FASE III 
• Nesta fase, o novo tratamento é comparado com 
o tratamento padrão existente ou placebo 
 
• O número de pacientes aumenta [100 – 1000] 
 
• São randomizados, isto é, os pacientes são 
divididos em dois grupos, e são delineados para 
avaliar a eficácia e a segurança da intervenção 
 
a. Grupo controle – recebe o tratamento padrão 
▪ Pode ser comparado com um ou mais grupos 
controles, sendo em paralelo quando há o 
acompanhamento em paralelo dos grupos ou 
cruzado quando os indivíduos são randomizados 
para grupos intervenção e controle e, após aferir o 
desfecho clínico, inverte-se a sequência. 
 
b. Grupo investigacional – recebe a nova 
intervenção 
 
o Os resultados são os desfechos clínicos, tais 
como morte ou sobrevida livre de tumor 
 
FASE IV 
• Estes estudos são realizados para se confirmar 
que os resultados obtidos na fase anterior são 
aplicáveis em uma grande parte da população 
doente 
 
• Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para 
ser comercializado 
 
• A vantagem dos estudos fase IV é que eles 
permitem acompanhar os efeitos dos 
medicamentos a longo prazo 
 
TERMO DE CONSENTIMENTO 
• O termo de consentimento deve conter: 
o Propósito do estudo 
 
o Procedimentos incluídos no estudo 
 
o Possíveis riscos e benefícios 
 
o Esclarecimento da possibilidade do paciente em 
receber um placebo 
 
o Garantir que a não participação não implicará 
em sanções para o paciente 
 
ESTRATÉGIAS PARA REALIZAR O ECCR 
 
• Mascaramento: qualquer tentativa de evitar que 
os pacientes saibam o tratamento administrado 
 
o Placebo: substâncias com características 
semelhantes ao fornecido pelo estudo; mesma 
posologia e mesmo formato [comprimidos] 
 
▪ Efeito placebo: alívio dos sintomas em cerca de 
1/3 dos pacientes após receber o placebo 
 
▪ O mascaramento não pode ser aplicado em 
técnicas cirúrgicas, já que é impossível impedir 
que o cirurgião saiba qual técnica ele estará 
usando; logo, é impossível o mascaramento do 
médico – mas pode ser aplicado aos 
avaliadores 
 
o Cegamento: pacientes podem mudar o 
comportamento ou a maneira de relatar os 
desfechos quando estes são subjetivos, tal 
como dor de cabeça ou dor lombar; pode ser 
aplicado aos participantes, aos pesquisadores e 
aos avaliadores dos resultados do estudo 
 
▪ Pesquisadores podem beneficiar um grupo de 
pacientes 
a. Não cego: o paciente sabe o que está sendo 
administrado 
 
b. Cego: o paciente não sabe o que está sendo 
administrado, mas o profissional de saúde 
sabe 
 
c. Duplo cego [mais adequado]: nem o paciente 
e nem o profissional em contato com o 
paciente sabe o que está sendo administrado, 
somente uma ‘’terceira pessoa’’ que estará 
fazendo a distribuição do medicamento 
 
d. Triplo cego: há a contratação de uma pessoa 
‘’de fora’’ 
 
o Randomização ou alocação aleatória: processo 
de decisão que permite que os grupos de 
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tratamento e controle sejam alocados de forma 
aleatória – melhor forma de controle de vieses 
 
▪ O objetivo é eliminar a possibilidade do investigador 
saber qual a alocação terá o próximo paciente – 
evita o viés de seleção; faz com que os grupos sejam 
comparáveis, exceto em relação ao tratamento 
estudado [placebo X tratamento], de modo que 
cada paciente tenha a mesma probabilidade de 
pertencer a um dos grupos [exposto ou não 
exposto] desde que todos preencham os critérios de 
elegibilidade 
 
▪ Todos os fatores relacionados ao prognóstico e ao 
desfecho tendem a ser igualmente distribuídos nos 
grupos de comparação; desse modo, eventuais 
diferenças na ocorrência do desfecho entre os 
grupos experimental e controle podem ser atribuídas 
à intervenção 
 
a. Pacientes mais graves – tratamento 
[subestima o efeito] 
 
b. Pacientes menos graves – tratamento 
[superestima o efeito] 
 
▪ Ensaios comunitários não randomizados: ocorre 
quando há impossibilidade de realizar a 
randomização 
▪ Exemplo: onde uma nova intervenção é 
comparada com uma intervenção passada 
 
ERRO SISTEMÁTICO X ERRO ALEATÓRIO 
• Erro sistemático: também chamado de viés, 
ocorre quando os resultados diferem de uma 
maneira sistemática dos verdadeiros valores 
 
o Esse erro pode ser reduzido através de uma 
definição bastante clara a respeito dos critérios 
de inclusão no estudo 
▪ Ex: viés de seleção 
 
• Erro aleatório: também chamado de erro 
randômico, ocorre quando o valor medido na 
amostra do estudo diverge, devido ao acaso, do 
verdadeiro valor da população 
 
o Decorre de medida imprecisa da associação 
 
o Pode ser reduzido aumentando o tamanho da 
amostra e melhorando a confiabilidade das 
medidas 
▪ Ex: erro de amostragem 
 
DELINEAMENTO 
 
• O tamanho da amostra tem de ser 
suficientemente grande para evitar a distribuição 
randômica inadequada de qualquer variável 
 
Grupo Desfecho Não 
desfecho 
Total 
Expostos[grupo 
experimen
tal] 
A B A + B 
Não 
expostos 
[grupo 
controle] 
C D C + D 
Total A + C B + D A + B + C 
+ D 
 
 
 
• Cálculo do risco relativo: 𝑹𝑹 =
𝒄𝒂𝒔𝒐𝒔 𝒐𝒖 𝒄𝒖𝒓𝒂 𝒆𝒏𝒕𝒓𝒆 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒕𝒐𝒔 [𝒂]
𝒕𝒐𝒕𝒂𝒍 𝒅𝒆 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒕𝒐𝒔 [𝒂+𝒃]
(𝒊𝒏𝒄𝒊𝒅ê𝒏𝒄𝒊𝒂 𝒆𝒏𝒕𝒓𝒆 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒕𝒐𝒔)
𝒄𝒂𝒔𝒐𝒔 𝒐𝒖 𝒄𝒖𝒓𝒂 𝒆𝒏𝒕𝒓𝒆 𝒏ã𝒐 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒕𝒐𝒔 [𝒄]
𝒕𝒐𝒕𝒂𝒍 𝒅𝒆 𝒏ã𝒐 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒕𝒐𝒔 [𝒄+𝒅]
 (𝒊𝒏𝒄𝒊𝒅ê𝒏𝒄𝒊𝒂 𝒆𝒏𝒕𝒓𝒆 𝒏ã𝒐 𝒆𝒙𝒑.)
 
 
População
Randomização
Intervenção 
[tratamento]
Doença
Sem 
doença
Controle 
[placebo]
Doença 
Sem 
doença
Exclusões
Pacientes com 
outras 
patologias que 
podem gerar 
falha de 
mensuração do 
seu resultado
Pacientes que não 
vivam 
suficientemente
Pacientes 
que se 
neguem 
participar 
Pacientes 
que não 
seguem as 
instruções 
dadas
População de 
estudo
Alocação 
randomizada
Intervenção 
em estudo
Desfecho 
positivo
Desfecho 
negativo
Placebo ou 
tratamento 
padrão 
[controle]
Desfecho 
positivo
Desfecho 
negativo
Sigilo ou 
ocultamento
BRENDA RODRIGUES EPIDEMIOLOGIA 3° SEMESTRE 
• Cálculo da sensibilidade [probabilidade de o teste 
dar positivo] 
𝑎 [𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
 𝑎 + 𝑐 [𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠 𝑒 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
 
 
• Cálculo da especificidade [probabilidade de o teste 
dar negativo] 
𝑑 [𝑛ã𝑜 𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
𝑏 + 𝑑 [𝑛ã𝑜 𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠 𝑒 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
 
 
• Cálculo do valor preditivo positivo [probabilidade 
de o indivíduo estar doente, dado que o teste deu 
positivo] 
𝑎 [𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
𝑎 + 𝑏 [𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑒 𝑛ã𝑜 𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
 
 
• Cálculo do valor preditivo negativo [probabilidade 
de o indivíduo não estar doente, dado que o teste deu 
negativo] 
𝑑 [𝑛ã𝑜 𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
𝑐 + 𝑑 [𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑒 𝑛ã𝑜 𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
 
 
• Cálculo da acurácia [probabilidade de 
o teste fornecer resultados corretos, ou seja, ser 
positivo nos doentes e negativo nos não doentes] 
𝑎 + 𝑑 [𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑝𝑜𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠 𝑒 𝑛ã𝑜 𝑑𝑜𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑛𝑒𝑔𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠]
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑜𝑠
 
 
EXEMPLO 
• O teste diagnostico é o conhecimento ou juízo ao 
momento, feito pelo profissional da saúde, acerca 
das características de uma doença ou de um 
quadro clinico, se tratando de qualquer 
informação que possa contribuir no processo 
diagnostico. Um grupo de pesquisadores 
decidiram que o teste padrão ouro utilizado no 
diagnóstico de câncer de pulmão (biópsia), por 
ser muito invasivo, poderia ser alterado para um 
menos invasivo. Esse teste seria a dosagem 
elevada de três proteínas séricas. Foram 
analisados o total de 20.000 amostras de pessoas 
acima de 40 anos. Destas amostras, 400 foram 
positivas para o câncer de próstata utilizando o 
teste considerado padrão-ouro. Destas 400 
amostras, 270 foram positivas no novo teste 
menos invasivo. Das amostras negativas no teste 
padrão-ouro, 22 se mostram positivas no novo 
teste. Baseado nestas, calcule: 
 
 PADRÃO OURO 
 Grupo Doente Não 
doente 
Total 
Positivo 270 22 292 
NOVO 
TESTE 
Negativ
o 
130 19578 19708 
 Total 400 19600 20000 
 
a. A sensibilidade do teste 
270
400
= 0,675 = 67,50% 
 
b. A especificidade do teste 
19578
19600
= 0,998 = 99,89% 
 
c. O valor preditivo positivo do teste 
270
292
= 0,924 = 92,47% 
 
d. O valor preditivo negativo do teste 
19578
19708
= 0,9934 = 99,34% 
 
e. A acurácia do teste 
19848
20000
= 0,9924 = 99,24% 
 
ENSAIO CLÍNICO NÃO RANDOMIZADO 
• Neste tipo de estudo há um grupo intervenção e 
um grupo controle, mas a designação dos 
participantes para cada grupo não se dá de 
forma aleatória, mas por conveniência do 
pesquisador 
 
• Os controles podem ser 
o Contemporâneos: pacientes são tratados ao 
mesmo tempo 
 
o Históricos: obtidos de registros médicos 
 
• É utilizado quando um ECR seria ideal, mas não 
factível [por custos elevados ou inaceitáveis por 
pacientes ou gestores], e quando se está 
tentando demonstrar a eficácia de um novo 
tratamento [estudos de fase IV] 
 
• Não é possível controlar outros fatores que podem 
ter ocorrido concomitantes à intervenção 
implantada, e que podem ter contribuído na 
mudança do desfecho